27 березня, 2015
Половая функция, удовлетворенность и связь эректильной дисфункции с сердечно-сосудистыми заболеваниями у пациентов высокого кардиоваскулярного риска: подисследование программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND
Заболевания, в основе которых лежит атеросклероз, широко распространены и являются немалой проблемой как в промышленно развитых, так и в развивающихся странах. Влияние этих заболеваний на качество и ожидаемую продолжительность жизни чрезвычайно велико. Атеросклероз поражает аорту и другие крупные сосуды, коронарные, почечные, мозговые и периферические артериальные сети и проявляется сосудистыми заболеваниями сердца, почек, головного мозга и периферического бассейна. Кроме того, в начальных стадиях прогрессирования атеросклероза могут возникать нарушения различных физиологических процессов и функций, такие, например, как эректильная дисфункция (ЭД) у мужчин.
Первое звено в развитии атеросклероза – эндотелиальная дисфункция. Так как эрекция полового члена критически зависит от функции эндотелия, то в результате эндотелиальной дисфункции может возникать ЭД – неспособность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для успешного полового акта. Соответственно, ЭД тесно связана с распространенными факторами сердечно-сосудистого риска, такими как гиперхолестеринемия, сахарный диабет, артериальная гипертензия и ожирение.
Ранее считалось, что основными причинами ЭД являются психологические факторы. Однако в последние два десятилетия установлено, что ведущими причинами при проблемах с эрекцией являются эндотелиальная дисфункция и сосудистые заболевания. В недавних исследованиях, таких как Massachusetts Male Aging Study и Cologne Male Survey, была продемонстрирована отчетливая связь факторов кардиоваскулярного риска и ЭД, распространенность которой составляет 30-75% среди пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Также существует тесная связь отдельных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (табакокурение, гиперхолестеринемия и сахарный диабет) как со степенью тяжести поражений коронарных артерий, так и с развитием и степенью тяжести ЭД. Кроме того, в исследовании TOMH была установлена зависимость между уровнем АГ и выраженностью эректильной дисфункции.
При эндотелиальной дисфункции важную роль в патофизиологии ЭД играют нарушения эндотелиально-опосредованной вазодилатации. Ведущий механизм развития эндотелиальной дисфункции — оксидативный стресс и воспаление, которые ухудшают функцию эндотелиоцитов. Ангиотензин II (АII) стимулирует выделение свободных радикалов в эндотелии, влияя на НАДФ-оксидазу. Cтимуляция ангиотензином II
AT1-рецепторов увеличивает влияние свободных радикалов на сосудистый эндотелий. Этому можно противодействовать назначением блокаторов
AT1-рецепторов (БРА). В исследованиях, в которых изучалось переключение гипотензивной терапии с β-блокаторов на БРА, были получены доказательства положительного влияния на половую функцию БРА валсартана. Хотя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) продемонстрировали положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы, данные относительно эффектов ингибирования АПФ на ЭД еще не получены.
Таким образом, справедливо предположить, что ингибирование ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может уменьшать свободнорадикальную нагрузку на сосуды и улучшать эндотелиальную функцию. Предполагаемое улучшение эректильной функции при помощи ингибирования РАС стало основанием для подисследования ЭД программы испытаний ONTARGET/ TRANSCEND®, конечными точками которой являются основные сердечно-сосудистые исходы (кардиоваскулярная смерть, инфаркт миокарда, инсульт и госпитализация по поводу сердечной недостаточности). (Обоснование и дизайн этой программы уже хорошо известны читателям: см. «Медична газета «Здоров’я України» № 181. – Прим. ред.). В данной статье описываются обоснования для проведения подисследования и исходные характеристики пациентов, принимающих участие в подисследовании ЭД. Также сообщается о воздействии факторов сердечно-сосудистого риска и лекарственных средств кардиоваскулярной направленности на половую активность, либидо и сексуальную удовлетворенность.
Материал и методы
Главная цель этого подисследования состояла в том, чтобы определить влияние БРА телмисартана, ИАПФ рамиприла и их комбинации, а также эффект телмисартана при непереносимости ингибиторов АПФ на эректильную функцию у пациентов группы высокого сердечно-сосудистого риска, участвующих в ONTARGET/ TRANSCEND®. В качестве вторичных конечных точек изучали частоту половой активности, либидо, удовлетворенность сексуальной жизнью и общее самочувствие, а также эффект сопутствующей лекарственной терапии сердечно-сосудистыми средствами на ЭД.
Специально для этого подисследования был адаптирован опросник, разработанный и валидированный для Cologne Male Survey. Опросник был изменен таким образом, чтобы включить данные относительно начала ЭД, сердечно-сосудистого заболевания и селективности β-блокатора, который применял пациент. Оценка KEED (Kolner [Cologne] Evaluation of Erectile Dysfunction) состояла из ответов на 6 вопросов по 5-балльной шкале Likert. Более высокий балл указывает на большую вероятность ЭД; оценка >17 баллов свидетельствует о четко установленном диагнозе ЭД. В качестве внутреннего контроля применялась широко распространенная краткая форма международного индекса эректильной функции IIEF (International Index of Erectile Function), состоящая из 5 пунктов. Суммарная оценка по этому индексу колеблется в диапазоне от 5 до 25 баллов; более низкая оценка указывает на ухудшение эректильной функции у больных; оценка в 22 балла является критической для диагноза ЭД. Симптомы со стороны нижних отделов мочевыделительной системы, например, у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы или после оперативных вмешательств на предстательной железе, как известно, могут быть причиной ЭД. С учетом этого для оценки такой симптоматики применялась модифицированная шкала International Prostate Symptom Score из Cologne Male Survey; наличие, по крайней мере, 2 из 7 показателей было достаточным для диагноза.
Анкетный опрос проводился перед началом подисследования (при предварительном визите), через 2 года и в конце подисследования. Пациентов, которые покидали или выбывали из подисследования, также просили заполнить опросник. Каждая анкета состояла из 2 частей; первая часть – вопросы истории болезни – заполнялась в клинике медсестрой или врачом. Второй раздел заполнял пациент самостоятельно в спокойной обстановке при посещении клиники или дома. Анкеты возвращали в клинику в запечатанных непрозрачных конвертах, которые затем пересылали в головной офис в Гамильтоне для обработки. Такой дизайн был применен, чтобы учесть деликатность и конфиденциальность проблем пациентов.
Критерии включения, предварительные и рандомизационные процедуры, последующее наблюдение были идентичны таковым основной программы испытаний (табл. 3). Протокол подисследования был одобрен локальными этическими комитетами участвующих учреждений. Все пациенты предоставили письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Результаты
Исходно в подисследование были включены 1537 пациентов из 13 стран, которые были рандомизированы в основную программу испытаний. Наибольшее число пациентов было зарегистрировано из Китая, Германии и Аргентины (табл. 1). 95,8% из них предоставили полную информацию относительно семейного положения и условий жизни. Большинство пациентов (85,4%) состояли в браке или имели постоянного партнера (табл. 2). Детальные исходные характеристики, принимаемые препараты и диагнозы при включении в подисследование указаны в табл. 3.
Исходно 95,4% пациентов предоставили информацию относительно их половой удовлетворенности и 90,0% – общей удовлетворенности. 55,6% пациентов указали, что они не получают сексуального удовлетворения, тогда как 39,5% были удовлетворены в сексуальном плане. Об общей неудовлетворенности сообщили 45,4% пациентов, в то же время 44,3% в целом были удовлетворены. Частота ответов на вопросы анкеты была достаточно высокой (рис. 1). Часть анкеты, касающаяся эректильной функции, была заполнена 97,9% пациентов. Оценка KEED показала, что у 50,7% пациентов была ЭД. В Европе, Австралии и Америке распространенность ЭД колебалась от 46 до 52%, тогда как у азиатских пациентов ЭД отмечалась значительно чаще (61,6%, р=0,0001).
При использовании международного индекса IIEF-5 в качестве внутреннего контроля была установлена выраженная корреляция с KEED у пациентов высокого кардиоваскулярного риска (r= –0,9718, р<0001). Индекс IIEF-5 как показатель тяжести расстройства эректильной функции показал, что частота легкой, умеренной, среднетяжелой тяжелой ЭД составляла 21,2; 26,2; 17 и 11,1%, соответственно. Отсутствие ЭД обнаружили у 22,6% пациентов. Результаты по KEED и IIEF-5 (после сложения частоты выраженной ЭД по IIEF-5) были сопоставимы (50,7 и 54,3% соответственно) (рис. 2). Таким образом, указанные методы показали сравнимую эффективность в диагностике выраженной ЭД. По этой причине дальнейший анализ проводили только при применении оценки KEED.
Чтобы установить, действительно ли ЭД развивается или ухудшается после возникновения сердечно-сосудистого заболевания, пациентов опрашивали об их половой активности до и после развития сердечно-сосудистого заболевания. Из рисунка 3 видно, что половая активность была в целом более высокой до первого проявления сердечно-сосудистого заболевания. Таким образом, манифестация сердечно-сосудистого заболевания связана со снижением половой активности.
При изучении зависимости исходной эректильной функции от возраста, факторов кардиоваскулярного риска и использования сердечно-сосудистых препаратов была установлена значительно более высокая распространенность ЭД (по KEED) среди пациентов старше 65 лет (р<0,00001). Наличие сахарного диабета (р<0,00001), артериальной гипертензии (р<0,0072), предшествующего инсульта (р<0,00002), симптомов со стороны нижних отделов мочевыделительной системы (р<0,0007) и оперативных вмешательств на органах таза также было связано со значительно большей распространенностью ЭД. Применение антагонистов кальция было связано со сниженной эректильной функцией (р=0,00023), статинов – с повышенной эректильной функцией (р=0,00753). Применение β-блокаторов (р=0,061) и регулярное умеренное употребление красного вина (р=0,061) сопровождались тенденцией к повышению эректильной функции. Связь между ЭД и табакокурением и приемом БРА была недостоверной. Использование ИАПФ сопровождалось тенденцией к улучшению, а диуретиков и антагонистов a-адренорецепторов – к ухудшению эректильной функции.
Относительный риск ЭД при наличии различных факторов сердечно-сосудистого риска и использовании лекарственных препаратов отображен в таблице 4 и на рисунке 4.
Обсуждение
В настоящем подисследовании получен ряд важных результатов. В данной группе мужчин средних лет с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней распространенность ЭД составила
≥50%, что является очень высоким показателем. Несмотря на то что в подисследовании не было контрольной группы, на основании обзора других опубликованных данных относительно ЭД можно предположить, что по сравнению с общей популяцией распространенность ЭД у пациентов высокого кардиоваскулярного риска была в 2 раза выше. Мы установили, что пожилой возраст, наличие в анамнезе сахарного диабета, инсульта, операции на органах таза, симптомов со стороны нижних отделов мочевыделительной системы независимо связаны с повышенным риском ЭД. Артериальная гипертензия была фактором риска ЭД при однофакторном, но не многофакторном анализе. Табакокурение и дислипидемия не были связаны с повышенным риском ЭД. В отличие от результатов других исследований связь между приемом β-блокаторов, антагонистов кальция и ряда других гипотензивных средств с ЭД была недостоверной, но при этом перекрестном анализе не сравнивались различные режимы терапии.
Во многих исследованиях установлено, что ЭД ассоциируется с факторами сердечно-сосудистого риска. В основе этой связи может быть эндотелиальная дисфункция, которая тесно связана со степенью тяжести ЭД. Данное подисследование демонстрирует, что оценка эректильной функции хорошо воспринимается пациентами высокого кардиоваскулярного риска. Только 2,1% пациентов не предоставили информации относительно их половой функции.
Более 50% пациентов были не удовлетворены качеством половой жизни и жизни в целом. Диагноз ЭД был подтвержден у 50% пациентов, участвующих в программе испытаний
ONTARGET/TRANSCEND®. Интересно, что оценка по IIEF-5 и KEED оказалась сопоставима.
Возраст пациентов был связан с частотой ЭД. ЭД реже отмечалась у более молодых пациентов; с четвертого десятилетия жизни частота ЭД начинает повышаться. У больных старше 60 лет распространенность ЭД составляет приблизительно 35-40%. Повышению частоты ЭД способствуют и другие факторы сердечно-сосудистого риска. В исследовании TOMH была установлена тесная связь между систолической артериальной гипертензией и началом ЭД. В более раннем обследовании 227 амбулаторных больных в Нигерии ЭД была диагностирована у 8% нелеченных пациентов с артериальной гипертензией, а у леченных — в 61% случаев. Таким образом, терапия артериальной гипертензии, а не артериальная гипертензия сама по себе, может быть фактором риска ЭД. В данном подисследовании при многофакторном анализе была установлена лишь тенденция к зависимости между ЭД и артериальной гипертензией. Это может быть обусловлено тем, что другие сопутствующие факторы могут влиять на такую зависимость. Так, инсульт – типичное осложнение артериальной гипертензии – напрямую связан с ЭД в этой популяции пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, а наличие сахарного диабета почти вдвое повышало частоту ЭД. Сахарный диабет – установленный фактор риска как ЭД, так и сердечно-сосудистых заболеваний. В то же время, согласно данным литературы, распространенность ЭД, как и артериальной гипертензии, более высокая среди больных, получающих лечение гипергликемии, по сравнению с нелеченными пациентами. В данном исследовании такой зависимости установлено не было.
В одном из ранних исследований по результатам анализа историй болезни 3235 пациентов была установлена тесная связь ЭД со сниженными плазменными концентрациями липопротеидов высокой плотности и повышенными – общего холестерина. Однако в данном подисследовании при прямом изучении данной проблемы подобной связи обнаружено не было. Также не было установлено связи табакокурения с ЭД, о которой сообщалось в Massachusetts Male Aging Study. Вероятно, это можно объяснить низкой распространенностью табакокурения в нашей популяции (16,2%).
Так как ЭД часто рассматривается как ранний симптом генерализованного атеросклероза и эндотелиальной дисфункции, негативный эффект на ЭД отдельных сопутствующих заболеваний в данной популяции пациентов высокого сердечно-сосудистого риска может превосходить таковой факторов сердечно-сосудистого риска. Поскольку почти все пациенты нашей популяции уже имеют атеросклероз, влияние отдельных факторов сердечно-сосудистого риска на эректильную функцию мало выражено. В пользу этого предположения говорит то, что артериальная гипертензия значительно влияет на эректильную функцию при однофакторном анализе, но утрачивает значимость после коррекции. Таким образом, выраженный атеросклероз с эндотелиальной функцией в сосудах полового члена связан с ЭД и превышает значимость и влияние факторов сердечно-сосудистого риска у этих пациентов.
ЭД тесно связана с эндотелиальной дисфункцией и согласно исходным данным программы испытаний
ONTARGET/TRANSCEND® может предшествовать сердечно-сосудистому событию. Независимым сосудистым факторам необходимо уделять особое внимание при сборе анамнеза у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Как предполагается, независимые сосудистые факторы являются причиной более 19% случаев ЭД.
В предыдущих исследованиях было показано негативное влияние гипотензивных препаратов на эректильную функцию. Поэтому при анализе исходных данных программы испытаний ONTARGET/TRANSCEND® изучалось также влияние сопутствующей фармакотерапии на ЭД. Существующие данные свидетельствуют, что только при применении антагонистов кальция отмечалась тенденция к ухудшению эректильной функции, тогда как использование β-блокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ, БРА и β-адреноблокаторов не было связано со сниженной эректильной функцией. В недавнем исследовании было установлено, что антагонисты кальция по сравнению с диуретиками, ИАПФ и β-блокаторами значительно ухудшают эректильную функцию. В настоящее время еще недостаточно данных относительно более новых антагонистов кальция. В исследовании TOMH показано, что диуретики также ухудшают эректильную функцию. В частности, при применении хлорталидона в течение 12 месяцев наблюдалось повышение частоты ЭД. После 24 месяцев этот эффект более не обнаруживался. Кроме того, в публикациях есть данные о снижении эректильной функции при применении β-блокаторов в зависимости от их
β1/β2 селективности, но в клинических исследованиях связь между использованием этих препаратов и ЭД не подтвердилась. Напротив, в недавнем двойном слепом исследовании было установлено, что частота ЭД при применении β-блокаторов в значительной мере зависит от осведомленности пациентов о назначаемых препаратах и возможности развития ЭД как побочного эффекта лекарственного средства. В этом исследовании не было обнаружено влияния β-блокаторов на эректильную функцию.
У мужчин АII экспрессируется в эндотелиоцитах пещеристых тел. Локальные интракавернозные инъекции ангиотензина II у наркотизированных собак вызывают спонтанные эрекции. Установлено дозозависимое повышение интракавернозного давления при применении лосартана, приводящее к улучшению эрекции. Кроме того, БРА уменьшают оксидативный стресс в эндотелиальных и других сосудистых клетках. Также было проведено перекрестное исследование с участием мужчин средних лет с недавно диагностированной артериальной гипертензией. При применении лизиноприла значительно увеличилась частота половых актов в месяц по сравнению с группой мужчин, лечившихся карведилолом. Дополнительные исследования с БРА валсартаном и лосартаном показали значительное увеличение частоты половых актов и улучшение половой удовлетворенности по сравнению с плацебо и карведилолом. В нашем исследовании ЭД не была побочной реакцией при применении ингибиторов АПФ или антагонистов
AT1-рецепторов.
Физиологическая концепция важной роли ангиотензина II и стимуляции
AT1-рецепторов в возникновении эндотелиальной дисфункции и повреждении сосудов органов-мишеней служит основанием для применения ингибитора АПФ рамиприла, антагониста
AT1-рецепторов телмисартана или их комбинации для улучшения эректильной функции у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Подисследование ЭД программы испытаний
ONTARGET/TRANSCEND®, которая в настоящее время проводится на всех континентах, является крупнейшим проспективным исследованием фармакотерапии при эректильной функции у пациентов высокого сердечно-сосудистого риска. Его результаты обеспечат нас информацией о преимуществе какого-либо из этих средств или их комбинации во влиянии на РАС. Кроме того, большая база данных по оценке эффектов телмисартана и рамиприла на ЭД позволит исследователям установить важные взаимосвязи между фармакотерапией и отдельными факторами сердечно-сосудистого риска, а также с сопутствующими заболеваниями, такими как сосудистые поражения головного мозга и почек.
Выводы
Пациенты высокого сердечно-сосудистого риска, принимавшие участие в подисследовании ЭД программы испытаний
ONTARGET/TRANSCEND®, в котором изучались эффекты ИАПФ и БРА и их комбинации по сравнению с плацебо на эректильную функцию, отнеслись к анкетированию с большой ответственностью. Исходные данные показали, что у большинства пациентов сексуальная активность снижается после сердечно-сосудистого события. Пожилой и старческий возраст, сахарный диабет, предшествующий инсульт, оперативное вмешательство на органах таза и заболевания нижних отделов мочевыделительной системы – независимые факторы риска ЭД, установленного по двум валидированным шкалам. Табакокурение, артериальная гипертензия и дислипидемия не были связаны с повышением частоты ЭД. В отличие от других сообщений в литературе, нами не было установлено достоверной связи применения β-блокаторов, антагонистов кальция и ряда других гипотензивных препаратов с возникновением ЭД. Однако, учитывая такие разнящиеся результаты, необходимо подчеркнуть, что данные подисследования ЭД программы испытаний
ONTARGET/TRANSCEND® более достоверны благодаря лучшему дизайну по сравнению с предшествующими исследованиями.
Сильная сторона этого исследования — масштабность. В нем приняли участие более 1500 пациентов со всех континентов. Анонимность ответов обеспечила высокое качество данных и приверженность пациентов. Кроме того, данные были проанализированы в многофакторной модели, включая все известные переменные, а в качестве внутреннего контроля применялась вторая шкала оценки ЭД.
Статья печатается в сокращении.
Оригинальная статья опубликована в American Heart Journal 2007; 154(1):94-107.
Перевел с англ. Олег Мазуренко