27 березня, 2015
Роль и место статинов в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний
Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – основная причина смертности во всем мире. В настоящее время речь идет о пандемии ССЗ. Несмотря на то что основные факторы риска развития кардиоваскулярных событий – стресс, курение, депрессии, малоподвижный образ жизни – идентифицированы, процент смертности от ишемической болезни сердца (ИБС) остается на прежнем уровне, всемирный показатель которой составляет в среднем 30%. В Украине смертность от ССЗ составляет около 60%. На сегодняшний день благодаря пристальному вниманию к проблеме лечения ССЗ в мире появилась позитивная тенденция снижения смертности от ИБС в среднем на 1,5% ежегодно. Этот показатель складывается из двух составляющих: частоты развития новых случаев и процента смертельных исходов ИБС. Снижение показателя смертности происходит за счет снижения частоты развития фатальных исходов ИБС. Однако процент впервые диагностированной ИБС остается практически на прежнем уровне. Ежегодно в Украине по поводу ИБС к врачам обращается более 6 млн пациентов, 500 тыс. случаев регистрируется первично. Традиционно внимание врачей сфокусировано на пациентах с клинически манифестировавшим заболеванием: больных со стабильной стенокардией, перенесших инфаркт, инсульт или иные сердечно-сосудистые события. Однако известно, что 80% сердечно-сосудистых смертей составляет смертность от первого инфаркта миокарда у пациентов моложе 65 лет без предшествующего диагноза ИБС. Становится очевидным, что сохраняющийся высокий уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности свидетельствует о недостаточной первичной профилактике и пропаганде здорового образа жизни [4, 7].
Выделяют три вида профилактики сердечно-сосудистых событий. Вторичная профилактика – это профилактика развития повторного инфаркта или сердечно-сосудистой смерти на фоне перенесенного инфаркта миокарда. Пациенты, перенесшие инфаркт или острый коронарный синдром, относятся к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий. Первичная профилактика подразумевает лечение пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых событий. Так, лечение гипертензии подразумевает профилактику развития инфаркта/инсульта. Фундаментальная профилактика или пропаганда здорового образа жизни направлена на снижение частоты болезней, ведущих к развитию ИБС. Например, модификация образа жизни через отказ от курения, снижение массы тела, ограничение потребления соли приводит к нормализации артериального давления. Взаимосвязь между первичной и вторичной профилактикой и пропагандированием здорового образа жизни убедительно продемонстрирована в исследовании Ли Гольдмана и Френсиса Кука, которые проанализировали смертность от ИБС в США между 1968 и 1978 годами. Они пришли к выводу, что нормализация уровня холестерина и отказ от курения привели к снижению смертности от ИБС на 54%. Снижение уровня холестерина у среднего американца внесло существенный вклад в снижение смертности от ССЗ на 50%. Иными словами, снижение среднего уровня холестерина крови у жителя страны на 1% приводило к снижению смертности от кардиальных причин на 3% и более. Эти сведения представлены во втором отчете Национальной службы США по здоровью и питанию взрослого населения. Эксперты подсчитали также, что для удовлетворительного уровня смертности от основных ССЗ к 2000-му году необходимо добиться снижения уровня холестерина крови до 200 мг/дл. Для этого 7% взрослого населения США (12,7 млн человек) стали кандидатами для лечения липидкорригирующими лекарствами, а 29% (52 млн) – для применения антиатеросклеротической диеты [6].
Взаимосвязь между факторами риска и коронарными событиями представлена на рис. 1.
Доказано, что основная причина атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов и их серьезных осложнений (внезапная смерть, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт и т.д.) – гиперхолестеринемия, а точнее – специфические изменения липидного спектра крови, характеризующиеся высоким уровнем в крови проатерогенных липидов (ХС ЛПНП, триглицеридов, ремнантов хиломикронов) и их транспортных белков (апопротеина В, липопротеина (a)) и низким уровнем антиатерогенного холестерина ЛПВП и его транспортного белка апо-AI [1].
Существуют медикаментозные (статины, фибраты, препараты никотиновой кислоты, секвестранты желчных кислот), немедикаментозные (антиатеросклеротическая диета, физическая нагрузка, устранение факторов риска) и хирургические (операция шунтирования части тонкого кишечника, плазмафорез ЛПНП) методы дифференцированной коррекции всех имеющихся видов нарушений липидного спектра крови. Все перечисленные методы и средства прошли испытания по стандартам доказательной медицины и признаны эффективными в снижении сердечно-сосудистой и общей смертности. Специальными исследованиями с применением повторных коронарографий установлена их способность тормозить прогрессирование коронарного атеросклероза и даже вызывать частичный регресс этого процесса [2].
Но следует сказать, что наиболее эффективными в этих направлениях среди всех методов и средств оказались ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, то есть статины, ингибирующие синтез холестерина на уровне образования мевалоновой кислоты, являющейся предшественницей холестерина.
Главные характеристики действия статинов
Антиатерогенный эффект подтвержден в экспериментальных исследованиях с моделью холестеринового атеросклероза у грызунов и приматов и в клинических условиях с применением повторной количественной коронарной ангиографии; из всех статинов, существующих на фармацевтическом рынке, это условие прошли симвастатин, правастатин, ловастатин и флувастатин.
Достоверное снижение основных конечных точек (смерть, нефатальный инфаркт миокарда) подтверждено в крупных многоцентровых проспективных рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях с включением в них нескольких тысяч больных, наблюдаемых 5 лет и более. Такие исследования выполнены с правастатином, аторвастатином, симвастатином и ловастатином. Результаты именно этих исследований, убедительно доказавших врачебному сообществу не только принципиальную возможность, но и высокую эффективность статинов в снижении как кардиоваскулярной, так и общей смертности и их полную безопасность, явились крупнейшим достижением медицины XX века. Эти исследования дали надежду на возможность управлять атеросклеротическим процессом у человека и, таким образом, видоизменять течение атеросклеротических заболеваний жизненно важных органов.
Статины обладают множеством плейотропных (дополнительных) свойств, не связанных с воздействием на уровень липидов. Большая их часть улучшает протекание атеросклеротических заболеваний, ускоряет выход из нестабильного состояния, участвует в быстром (в течение месяцев) снижении смертности. Поэтому статины рекомендуются независимо от уровня липидемии всем больным с острым инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией, инсультом. В основном эти свойства связаны с восстановлением нарушенной при атеросклерозе функции эндотелия. Плейотропные эффекты в той или иной мере присущи всем статинам и в меньшей степени – другим липидкорригирующим средствам (табл.). Главная особенность факторов риска состоит в том, что они, как правило, усиливают действие друг друга, то есть при наличии двух факторов риска вероятность развития атеросклероза не суммируется, а потенцируется [11]. Как правило, у пациента есть несколько факторов риска. В одном ретроспективном исследовании было показано, что наиболее часто встречаются пациенты с двумя факторами риска. Самое распространенное сочетание – артериальная гипертензия (АГ) и дислипопротеидемия.
Доказано, что у пациентов с АГ повышенный уровень общего холестерина встречается в два-три раза чаще, чем у пациентов с нормальными цифрами артериального давления. Сочетание АГ и дислипопротеидемии повышает риск развития сердечно-сосудистых событий в три-четыре раза (рис. 2). Соответственно, любая стратегия профилактики предполагает комплексное влияние на все факторы риска, которые есть у больного, а интенсивность вмешательства и целевые уровни показателей (общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов) зависят от суммарного абсолютного риска развития ИБС и его осложнений на протяжении определенного периода. Следует иметь в виду, что польза от проведения профилактических мероприятий у определенных категорий пациентов тем выше, чем выше абсолютный риск развития ИБС [8-10].
В настоящее время приоритетным направлением превентивной кардиологии является влияние на модифицируемые факторы риска (коррекция образа жизни). Следующим ключевым направлением первичной профилактики можно считать выявление и лечение дислипопротеидемий у пациентов без диагностированной ИБС, но потенциально относящихся к группе высокого и среднего риска. Результаты больших проспективных рандомизированных исследований продемонстрировали эффективность длительной гиполипидемической терапии в снижении частоты развития коронарных катастроф у пациентов без манифестировавших форм ИБС в анамнезе [9].
Этот вывод был сделан на основании анализа результатов нескольких больших многоцентровых исследований. Количество пациентов, участвовавших в многоцентровых контролируемых исследованиях, в которых изучалось влияние статинов на прогноз, составило более 100 тыс. человек. Во всех исследованиях было продемонстрировано достоверное улучшение основных клинических показателей: снижение риска коронарной смерти на 20-42%, частоты развития инфаркта миокарда – на 25-37%, частоты развития инсульта – на 28-31%.
Исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) было первым крупным исследованием, показавшим, что статины в качестве средства вторичной профилактики позволяют улучшить прогноз и снизить смертность у больных ИБС. При лечении симвастатином содержание общего холестерина снизилось на 28%, ЛПНП – на 38%, ТГ – на 15%; содержание ЛПВП повысилось на 8%.
Исследование HPS (Heart Protection Study) было посвящено вторичной профилактике, однако у 35% пациентов, принимавших в нем участие, ИБС не диагностирована. В этой группе симвастатин снижал риск развития сердечно-сосудистых событий на 22% по сравнению с плацебо; обращает на себя внимание то, что исходный уровень ХС ЛПНП был невысок (<100 мг/дл). У пациентов с сахарным диабетом и без предшествующей ИБС в группе симвастатина частота развития инсультов, фатальных инфарктов миокарда, внезапной коронарной смерти и потребность в реваскуляризации на 22% (p<0,0001), а развитие нефатальных инфарктов – на 33% (p=0,0003) была ниже по сравнению с группой плацебо. В целом исследование HPS убедительно продемонстрировало, что 5-летний прием 40 мг симвастатина в сутки предотвращает:
– 100 случаев сердечно-сосудистых осложнений на каждую тысячу лиц с постинфарктным кардиосклерозом;
– 80 случаев сердечно-сосудистых осложнений на каждую тысячу лиц с иными признаками ИБС;
– 80 случаев сердечно-сосудистых осложнений на каждую тысячу больных старше 40 лет с сахарным диабетом;
– 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений на каждую тысячу лиц с поражением периферических артерий;
– 70 случаев сердечно-сосудистых осложнений на каждую тысячу больных, ранее перенесших инсульт.
Особое внимание следует обратить на доказанную безопасность длительного приема симвастатина, которая оценивалась по активности ферментов плазмы. Лишь в 0,8% случаев прием симвастатина вызвал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% случаев в группе плацебо), и только в 0,09% случаев среди принимавших симвастатин отмечено существенное повышение активности креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо) [10].
В проведенном исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) принимали участие 2838 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и дополнительным фактором риска развития ИБС. Конечная точка – время до развития одного крупного сердечно-сосудистого события: сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта, потребности в реваскуляризации. В результате был сделан вывод, что прием 10 мг аторвастатина в сутки на 37% снижал частоту развития хотя бы одного из перечисленных событий (p=0,001) и частоту развития фатальных исходов на 27% (p=0,059) по сравнению с плацебо. Снижение рисков было одинаковым в группах пациентов с манифестировавшей ИБС и без сопутствующей ИБС. Благодаря полученным данным была разработана концепция лечения пациентов.
Результаты исследования ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) были гораздо скромнее [4]. В полную противоположность другим исследованиям правастатин в дозе 20-40 мг/день в дополнение к антигипертензивной терапии привел к небольшому снижению уровня холестерина по сравнению с группой плацебо. Частота коронарных событий и смертельных исходов в группе правастатина была ниже, но статистически не достоверна. Однако при конечном анализе был сделан вывод, что исследуемые группы были неоднородны (по количеству пожилых пациентов, женщин, лиц негроидной и испанской расы), что привело к недостоверным результатам. В целом, был сделан вывод, что терапия статинами эффективна у лиц любой этнической группы.
В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) аторвастатин в дозе 10 мг/сут снижал риск развития нефатального инфаркта и сердечно-сосудистой смерти на 36% по сравнению с плацебо (p=0,0005). Наблюдались пациенты с АГ, тремя дополнительными факторами риска ИБС и незначительно повышенным уровнем триглицеридов (≤250 мг/дл). Снижение риска в группе аторвастатина не зависело от исходного уровня холестерина [1].
Итак, статины стали препаратами, наиболее часто назначаемыми для первичной и вторичной профилактики, что обусловлено их эффективностью в снижении не только общего холестерина и его атерогенных фракций, но и для улучшения прогноза и течения ИБС, а также безопасностью применения [7, 8].
К сожалению, активному использованию статинов мешает их высокая стоимость. Поэтому препараты этой группы до недавнего времени назначали не более одного процента украинских врачей, несмотря на то что нарушения липидного спектра выявляют у 27,5% лиц трудоспособного возраста. Появление на рынке доступных статинов отечественного производства поможет изменить ситуацию в лучшую сторону. Относительно недавно появившийся на фармацевтическом рынке препарат Симвакор-Дарница является первым украинским статином. Как свидетельствуют результаты 4-недельного клинического исследования, проведенного в ННЦ «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины под руководством профессора Е.П. Свищенко [12], Симвакор-Дарница – это эффективный гиполипидемический препарат, позволяющий достичь желаемого снижения уровня липидов в крови. Похожие данные были получены в клиническом исследовании, проведенном в Институте кардиологии им. Н.Д. Стражеско под руководством профессора Е.И. Митченко [13], причем стойкий гиполипидемический эффект отмечался уже на четвертой неделе приема препарата. Назначают препарат обычно в дозе 10-20 мг/сут, в зависимости от исходного уровня общего холестерина и/или ХС ЛПНП. Симвакор-Дарница принимают 1 раз в сутки вечером во время ужина. Препарат хорошо переносится. Высокая эффективность и безопасность Симвакора-Дарница дают основания считать его препаратом выбора в качестве первичной профилактики у пациентов с дислипопротеидемиями, АГ, сахарным диабетом 2 типа, то есть относящихся к группе среднего и высокого риска развития ИБС, а также с целью профилактики развития повторного инфаркта, инсульта и внезапной кардиальной смерти у пациентов с манифестировавшей ИБС.
Таким образом, применение Симвакора-Дарница способствует замедлению прогрессирования атеросклероза и снижению риска возникновения инфаркта миокарда у пациентов с высоким уровнем холестерина в крови. Препарат характеризуется низким уровнем развития побочных эффектов и хорошо переносится больными. Высокая эффективность и безопасность Симвакора-Дарница, подтвержденные результатами клинических исследований, позволяют включать препарат в комплексную схему лечения пациентов с атеросклерозом, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, ИБС, сердечной недостаточностью и нарушением мозгового кровообращения.
Литература
1. Аронов Д.М. Статины снижают смертность и улучшают течение атеросклеротических заболеваний; Consilium Medicum 2001, – T.3; №10.
2. Арутюнов Г.П. Статины и острые коронарные синдромы. Мы на пороге нового стандарта лечения//Клин. фармакол. и терапия.– 2001.– Т. 3, № 10.
3. Митченко Е.И. Дислипидемия как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. // Український кардіологічний журнал 2004. – Додаток № 1. – С. 28-39.
4. Keith C. Ferdinand. Primary Prevention Trials: Lessons Learned About Treating High-Risk Patients With Dyslipidemia Without Known Cardiovascular Disease Curr Med Res Opin. 2005; 21(7):1091-1097;
5. Mackay J. and Mensah G.A. The Atlas of Heart Disease and Stroke (Geneva: World Health Organization, 2004).
6. McGovern P.G. et al. Trends in Acute Coronary Heart Disease Mortality, Morbidity, and Medical Care from 1985 through 1997: The Minnesota Heart Survey, Circulation 104, № 1 (2001): 19 24; and Rosamond W.D. et al., Trends in the Incidence of Myocardial Infarction and in Mortality due to Coronary Heart Disease, 1987 to 1994, New England Journal of Medicine 339, № 13 (1998): 861 867.
7. Rosengren A. et al. Optimal Risk Factors in the Population: Prognosis, Prevalence, and Secular Trends; Data from the Goteborg Population Studies, European Heart Journal 22, no. 2 (2001): 136 144; and Stamler J. et al., Low Risk-Factor Profile and Long-Term Cardiovascular and Noncardiovascular Mortality and Life Expectancy: Findings for Five Large Cohorts of Young Adult and Middle-Aged Men and Women, Journal of the American Medical Association 282, № 21 (1999): 2012 2018.
8. Stampfer M.J. et al. Primary Prevention of Coronary Heart Disease in Women through Diet and Lifestyle, New England Journal of Medicine 343, № 1 (2000): 16 22.
9. Smith Jr. S.C. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update: Endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute, Circulation 113, № 19 (2006): 2363 2372.
10. Heart Protection Study Collaborative Group, MRC/BHF Heart Protection Study of Cholesterol Lowering with Simvastatin in 20, 536 High-Risk Individuals: A Randomised Placebo-Controlled Trial, Lancet 360, № 9326 (2002): 7 22; Cannon C.P. et al. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes, New England Journal of Medicine 350, № 15 (2004): 1495 1504; and Sever P.S. et al. Prevention of Coronary and Stroke Events with Atorvastatin in Hypertensive Patients Who Have Average or Lower-than-Average Cholesterol Concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): A Multicentre Randomised Controlled Trial, Lancet 361, № 9364 (2003): 1149-1158.
11. Thomas A. Pearson The Prevention Of Cardiovascular Disease: Have We Really Made Progress? Health Aff. 2007; 26(1):49-60;
12. Отчет о клинических испытаниях препарата Симвакор-Дарница, 2000, 35 с.
13. Мистецтво лікування, 2006 р., – № 6 (032), с. 45-46.