27 березня, 2015
Сучасний стан проблеми діагностики та особливості терапевтичної тактики при хламідійних респіраторних ураженнях у дітей
Серед збудників інфекційних хвороб людини значна роль належить внутрішньоклітинним патогенам. Найчастіше ними є віруси і бактеріальні агенти. Такі респіраторні інфекції та їх бактеріальних збудників часто називають атиповими. Поняття про атиповість склалося історично, хоча і відображає наявність особливостей патогенезу, а в більшій мірі – лікування і діагностики цих інфекцій. Насправді часто неможливо клінічно диференціювати атипову бактеріальну інфекцію від типової. Одночасна етіологічна роль як типової, так і атипової флори є поширеним явищем. Самі внутрішньоклітинні збудники можуть вважатися типовими при ураженні іншої локалізації. Вірусна атипова пневмонія, за даними останніх досліджень, ототожнюється із коронавірусною інфекцією.
У дитячому віці бактеріальні атипові респіраторні позалікарняні інфекції спричиняють Мycoplasma pneumoniae і представники ряду Chlamydiales (хламідії та симканії). Simkania negevensis нещодавно описана як збудник бронхіоліту у немовлят. Медико-біологічних відомостей про відповідну інфекцію на сьогодні занадто мало.
Хламідійній інфекції належить значне місце в структурі інфекційної патології людини. Щорічно у світі реєструється більше 90 млн нових випадків хламідійної інфекції. Нині існує потреба в подальшому удосконаленні діагностики та підвищенні ефективності терапії цієї патології.
Метою нашої роботи стало висвітлення особливостей діагностики та терапевтичної тактики при хламідійному ураженні дихальних шляхів у дітей різного віку.
Хламідії – дрібні грамнегативні нерухомі облігатні внутрішньоклітинні патогени, що мають складний цикл розвитку. Елементарні тільця (ЕТ) хламідій мають інфекційні, антигенні властивості, здатні проникати в клітину. Ретикулярні тільця є вегетативними частками, вони не мають інфекційних властивостей. Розмножуються хламідії в цитоплазмі клітин людини, ссавців і птахів. Розмноження відбувається під час унікального циклу розвитку, що полягає в перетворенні дрібних форм ЕТ у більші ретикулярні. У процесі пристосування до внутрішньоклітинного паразитизму хламідії виробили унікальні структури і біосинтетичні механізми, що не мають аналогів в інших бактерій.
Хламидії – патогени людини
Chlamydia trachomatis на сьогодні є основним збудником інфекцій, що передаються статевим шляхом, і робить вагомий внесок у структуру інфекційної патології взагалі. Інфікування дитини відбувається переважно від матері під час проходження через родові шляхи (з вірогідністю 50-75%). Випадки інфікування дітей, які народилися за допомогою кесаревого розтину, можуть бути пов’язані лише із раннім порушенням цілісності амніотичної мембрани при патологічному перебігу вагітності. У постнатальний період передачі інфекції від матері до дитини не реєструвалося.
Часто у новонародженого, який був інфікований, розвиваються неонатальні кон’юнктивіт, назофарингіт. Хламідійна пневмонія виникає найчастіше між 4-м та 12-м тижнем життя. Відомі випадки генералізованої антенатальної інфекції, спричиненої C. trachomatis.
Значно частішає інфікування C. trachomatis у підлітковому віці. Підвищення сексуальної активності підлітків при одночасній відсутності в суспільстві культури застосування засобів захисту від хвороб, що передаються статевим шляхом, нарко- і токсикоманія призводять до зростання темпів поширення цього явища. Постнатальна хламідійна інфекція має такий же перебіг, як і в дорослих. У дівчат розвиваються кольпіт, уретрит, бартолініт, ендометрит, сальпінгіт, перигепатит, у хлопців – уретрит, епідидиміт, проктит, простатит, синдром Рейтера.
Chlamydophila psittaci є збудником пситакозу (орнітозу). Збудник передається людині з частками посліду, виділень із дзьоба, пухом більш ніж 150 видів птахів. Епідемічне значення мають свійські (качки, індики), кімнатні птахи (хвилясті папуги, канарки) і, особливо, міські голуби, інфікування яких сягає 30-80%. Хворі на пситакоз епідемічно безпечні. Захворювання перебігає у вигляді гострих типових (пневмонія) й атипових форм (менінгіт, орнітоз без ураження легень – з тифоподібним і грипоподібним перебігом у латентній формі). Тривалий перебіг нелікованого орнітозу вважають хронічною формою. Якщо для дорослих характерні групові спалахи орнітозу в осіб окремих професій, то захворюваність у дітей є спорадичною, особливо серед мешканців міста.
Chlamydophila pneumoniae може викликати у людини захворювання респіраторного тракту, переважно гострі або хронічні бронхіти і пневмонії. Шлях передачі від хворої людини – повітряно-крапельний. Доречною для відповідної інфекції є назва «хламідофільна». Збудника або серологічні докази його наявності також знаходять при ураженні верхніх дихальних шляхів: аденоїдитах, синуситах, фарингітах, ларинготрахеїтах, при середньому отиті.
Виявлена роль C. pneumoniae у підтриманні запального процесу в бронхах при бронхіальній астмі, тригерна роль у розвитку астматичного нападу, доведено й етіологічний зв’язок із розвитком атеросклерозу та, відповідно, його ускладнень. C. pneumoniae розглядається як можливий інфекційний агент при розвитку ряду неврологічних захворювань, передусім хвороби Альцгеймера, іноді гострих менінгітів. За даними серологічних досліджень, на респіраторну хламідофільну інфекцію хворіють діти переважно старші 5 років, причому частота захворювання з віком постійно зростає. Респіраторні хламідофільні ураження часто перебігають у вигляді мікст-інфекцій. C. pneumoniae швидко вражає миготливий епітелій бронхів, знерухомлюючи війки, що створює умови для колонізації дихальних шляхів аутофлорою з носоглотки, передусім Streptococcus
pneumoniae.
Питома вага C. pneumoniae в етіології респіраторних захворювань (бронхіт, пневмонія) у дітей згідно з даними світових досліджень становить 3-31%.
Діагностика
Діагностика хламідійних інфекцій у дітей базується на комплексі анамнестичних, клініко-лабораторних і параклінічних даних, результатах мікробіологічного обстеження. Проте особливості патогенезу, складний життєвий цикл хламідій, їх внутрішньоклітинне розташування спричиняють іноді значні труднощі в діагностиці та плануванні лікувально-діагностичних заходів, особливо при інфекції, що викликана C. pneumoniae.
Як відомо із літератури, не існує таких клінічних особливостей респіраторних інфекцій, які б дозволили достовірно вказати на їх хламідійну етіологію. Тобто перед лікарем постає необхідність специфічної мікробіологічної діагностики. Діагностика інфекцій, викликаних хламідіями, включає методи, спрямовані на визначення наявності збудника чи його компонентів та антитіл до збудника.
Виявлення антитіл (серологічна діагностика) потребує дослідження сироватки крові в динаміці захворювання. Серологічне обстеження базується на ряді особливостей гуморального протихламідійного імунітету. IgM з’являються на початку захворювання та можуть зникнути протягом 1 міс, IgA – трохи пізніше – не раніше 2-го тижня від інфікування, але зберігають довгий «слідовий» титр. ІgG починають визначатися лише на пізніх стадіях захворювання, але довго зберігають іноді досить високий «слідовий» титр. У випадку реінфекції спостерігається повторне збільшення титрів IgG та менше – IgA. У таблиці наведені критерії серологічного визначення стадії хламідофільної інфекції. Для діагностикумів різних виробників діагностичні титри можуть відрізнятися, тому бажано використовувати однакові діагностичні набори при дослідженні парних сироваток.
Дітей, які народилися від матерів, інфікованих C. trachomatis, необхідно обстежувати на 1-3-ю добу після пологів. Повторне обстеження рекомендується на 5-7-му та 10-14-ту добу.
Найбільшого поширення набули зручні в застосуванні тест-системи, в основі роботи яких лежить імуноферментний аналіз (ІФА). Найчастіше застосовується рекомбінантний ліпополісахаридний ІФА (rELISA) з використанням сорбованого родоспецифічного антигену, отриманого генно-інженерним шляхом.
Реакція зв’язування комплементу (РЗК) визначає лише антитіла до ліпополісахаридного антигену, спільного в усіх хламідій, тобто не може бути використана для диференційної діагностики між різними хламідіозами. З метою діагностики орнітозу за допомогою РЗК досліджують парні сироватки (отримані на 1, 3, іноді – 4-му тижні хвороби). Результат РЗК визнається позитивним при 2-4-разовому наростанні титру. Практична діагностична цінність РЗК становить лише 10-25%.
Реакція мікроімунофлуоресценції є світовим стандартом серологічної діагностики, передусім для C. pneumoniae, але в Україні не набула практичного поширення у зв’язку з появою ІФА. Кореляція між результатами мікроімунофлуоресценції та ELISA становить r=0,78-0,79.
Однак успішності серологічної діагностики перешкоджають деякі фактори.
Для кожного з діагностикумів характерна наявність перехресних реакцій з антитілами до інших бактерій (в тому числі мікоплазм), вірусів, навіть ревматоїдного фактора. Це може спричинити хибнопозитивні результати обстеження.
Відомі випадки, коли інші внутрішньоклітинні мікроорганізми контамінували хламідійні еталонні культури, на основі яких виробляли діагностикуми. Це ставило під сумнів достовірність отриманих результатів.
У деяких регіонах світу більш ніж половина дорослого населення має діагностичний рівень титрів IgG, а третина – IgA до C. pneumoniae. Відповідно в серологічній діагностиці хламідофільної інфекції можна спиратися лише на парні сироватки. Отриманий результат часто виявляється ретроспективним і вже не впливає на терапевтичну тактику.
Ліпополісахаридний антиген усіх хламідій подібний, що не дозволяє диференціювати збудників за допомогою РЗК та прямої імунофлуоресценції. Білкові антигени, представлені на поверхні ЕТ, також виявляють значну структурну подібність у різних видів хламідій. Правильна діагностика збудника хламідійної інфекції можлива лише при використанні методів, заснованих на виявленні генома збудника.
Безпосередньо збудник (у тому числі його антигенні структури) визначають за допомогою морфологічних, імунологічних, молекулярно-біологічних та культуральних методів. При захворюваннях дихальних шляхів беруть фарингеальні зіскоби, мокротиння, за можливості – аспірат із бронхів, трахеї, патологічний вміст приносових пазух та середнього вуха. Сироватка або цільна кров хворого дослідженню не підлягає.
У новонароджених перших 10 діб життя можливе дослідження мазків із кон’юнктиви, носоглотки, прямої кишки та піхви з метою виявлення інфікування C. trachomatis. Проте на час маніфестації хламідійної пневмонії збудник із цих локусів часто може вже не виділятися. При нетяжких позалікарняних пневмоніях у дітей переважно досліджують лише фарингеальний зіскоб, оскільки пробу мокротиння у них отримати часто неможливо.
Одержання клітинної культури C. pneumoniae не має клінічного значення. Для діагностики орнітозу цей метод більш придатний, але можливий лише в спеціалізованих лабораторіях, оскільки епідемічно небезпечний. Методи визначення антибактеріальної чутливості в клітинній культурі для хламідофіл не стандартизовані і на сьогодні не мають принципового значення. Культуральна діагностика C. trachomatis із визначенням антибактеріальної чутливості бажана, але не завжди доступна в практичній медицині. В діагностиці застосовуються культури лінії HeLa. C. trachomatis також добре розмножується в культурі McCoy, а C. pneumoniae – в культурі Hep-2.
Морфологічні (цитологічні) методи є простими, але недостатньо специфічними, особливо для Chlamydophila spp. Збудник доречно виявляти за допомогою імунофлуоресцентного методу (пряма або непряма імунофлуоресценція). Чутливість та специфічність імунофлуоресцентних методів залежить як від якості діагностикумів, так і від кваліфікації лаборанта, що суб’єктивно оцінює результат реакції, і сягає 65-97%. Найчастіше діагностикуми визначають родиноспецифічні антигени хламідій. Результат вважається позитивним, якщо в препараті виявляють ЕТ хламідій, які розташовані поза клітиною і становлять яскраво-зелені утворення округлої форми з рівними краями розміром близько 300 мкм (приблизно 1/100 від навколишніх епітеліальних клітин). Також можливе просте фарбування за Романовським-Гімзою, Маккіавелло, а для C. trachomatis, яка містить глікоген, – і розчином Люголя.
Еукаріотичні клітини пацієнта в препараті досліджують при максимальному збільшенні в оптичному мікроскопі. При достатній кількості збудника можна побачити внутрішньоклітинні включення – забарвлені елементарні та, в основному, ретикулярні тільця хламідій. Фарбування переважно має орієнтовне значення в діагностиці хламідійних інфекцій. Діагностична цінність цитологічного дослідження при неонатальних кон’юнктивітах сягає 30-60%. Значно утруднює застосування імунофлуоресцентного методу вміст у препараті гною, слизу, інших бактерій.
Твердофазний ІФА взагалі характеризується незадовільною достовірністю отриманих результатів, не маючи при цьому економічних переваг. У світовій практиці ІФА не вважається методом вибору при визначенні будь-яких антигенів.
Молекулярно-біологічна діагностика в більшості випадків базується на застосуванні полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Дослідженню може підлягати будь-який матеріал, що може містити хламідії або їх фрагменти. ПЛР виявляє наявність специфічних ланцюгів нуклеїнових кислот (частіше ДНК) хламідій незалежно від життєздатності збудника. Видо-, родо-, родиноспецифічність дослідження залежить від вибору діагностикуму (праймерів). Матеріал, у якому визначається ДНК збудника, достатньо стійкий до умов транспортування і при температурі +2-6°С у пробірках типу «Еппендорф» може зберігатися до 3 діб. Метод ПЛР є якісним, тобто результат вказує лише на наявність чи відсутність збудника в досліджуваному зразку. Позитивним результатом слід вважати кількість ідентифікованого на останньому етапі специфічного ДНК, більшу за критичну.
Необхідно враховувати той факт, що контроль ефективності лікування методом ПЛР можливий лише через декілька місяців. Адже навіть у разі відсутності життєздатних хламідій наявність їх ДНК у пробі зумовлює позитивний результат реакції. Тому проведення контролю можливе тільки після елімінації генетичного матеріалу збудника з організму.
Теоретично за допомогою ПЛР можливе отримання достовірно позитивного результату при наявності одного елемента ДНК у пробі, однак практично чутливість методу може не перевищувати 100 мікробних тіл в 1 мл рідкого матеріалу залежно від усього комплексу методики. Всі інші методи вимагають наявності більш ніж 100 хламідій у зразку. Оскільки в фарингеальному зіскобі хламідії наявні лише в невеликій кількості, у разі застосування наведених методик можливі хибнонегативні результати. При фарбуванні, особливо простими барвниками, часто виявляються артефакти, які можуть бути хибно розцінені як хламідійні тільця.
Критично необхідно підходити до видоспецифічності діагностикумів. Імунологічні діагностикуми можуть бути як родо-, так і родиноспецифічні (до всіх хламідій), хоча були отримані за допомогою чистої культури виду, який вказується в назві й інструкції. Тобто вони можуть однаково недиференційовано виявляти усі патогенні для людини хламідії та/або хламідофіли чи антитіла до них.
Враховуючі наведені особливості діагностики хламідійних респіраторних інфекцій у дітей, оптимальною на сьогодні схемою є дослідження парних сироваток хворого методом ІФА за вмістом IgG і IgM з одночасним обстеженням фарингеального мазка за методом ПЛР. Доречним є обстеження дітей віком до 6 міс діагностикумами до C. trachomatis. Респіраторна хламідійна інфекція у дітей віком від 6 міс до 4-5 років є сумнівною. При атиповому перебігу пневмонії доцільно дослідити фарингеальний мазок за методом ПЛР до Mycoplasma pneumoniae. Дітям шкільного віку у разі припущення наявності атипової позалікарняної респіраторної інфекції доречне виконання ПЛР-дослідження з метою виявлення C. pneumoniae і Mycoplasma pneumoniae та серологічне – антитіла проти Chlamydophila spp. Позитивні титри за негативного результату ПЛР або анамнестичні дані про контакт із птахами (навіть здоровими) є показанням до ПЛР-дослідження на Chlamydia spp.
Контроль ефективності специфічного лікування проводиться методом ПЛР до Chlamydia spp., хоча негативний результат не може виключити персистенцію хламідій в організмі. При підозрі на останню можливе повторне дослідження сироваток на титри специфічних IgG і IgA.
Лікування
Під час лікування хламідійних інфекцій не завжди вдається досягти швидкого терапевтичного успіху. Це пояснюється тим, що хламідії мають можливість персистувати й зумовлювати атипові інфекції з одночасною присутністю на усіх стадіях свого циклу розмноження. Оскільки ЕТ хламідій не проявляють метаболічної активності, відповідна терапія повинна бути спрямована на протидію їх проникненню у клітину людини та нейтралізацію за допомогою факторів специфічного й неспецифічного імунітету. Ретикулярні тільця, протягом 2-3 діб перебуваючи всередині клітини, дозрівають, трансформуючись в ЕТ. У цей час збудник стає чутливим до дії антибактеріальних препаратів тих груп, що порушують його білковий синтез і проникають в епітеліальні клітини і макрофаги.
Провідну роль у захисті від хламідійної інфекції займають Т-хелпери, T-кілери, тканинні макрофаги. На тканинному рівні в захисті від хламідій основне значення мають
γ-інтерферон, інтерлейкін-12, α-, β-інтерферони.
Дослідження ефективності протихламідофільного лікування гострих респіраторних інфекцій у дітей нечисленні. Відомо, що при застосуванні еритроміцину, кларитроміцину, азитроміцину протягом 10 днів спостерігалася однакова мікробіологічна ефективність у межах 79-86%.
У лікуванні інфекцій, спричинених хламідіями, використовують три основні групи антибактеріальних препаратів: тетрацикліни, фторхінолони та макроліди. Протихламідійну активність також проявляють рифампіцин, кліндаміцин, хлорамфенікол, проте препарати цих груп у практичній медицині при хламідійних інфекціях не застосовують. Сульфаніламідні препарати ефективні лише проти C. trachomatis. Кетоліди (телітроміцин) ще не набули широкого практичного застосування.
β-Лактамні антибіотики (пеніциліни, цефалоспорини) й аміноглікозіди протихламідійної активності не мають.
Тривалість курсу терапії повинна складати не менше 10-12 діб, бажана тривалість лікування – до 3 тиж. Більш тривалі курси, ніж при типовій пневмонії, необхідні для запобігання персистенції збудника. Оскільки схеми 3- або 5-денного прийому азитроміцину розраховані на збереження терапевтичної концентрації у вогнищі запалення на термін елімінації лише типових збудників, можливі повторні курси на 2-му, а при необхідності й на 3-му тижні лікування. Бажано застосовувати дози препаратів, більші за мінімальні терапевтичні, наприклад мідекаміцину – 45-50 мг/кг маси тіла на 1 добу, кларитроміцину – 15 мг/кг/добу за умови їх доброї переносимості. У разі терапевтичної необхідності (мікст-інфекції) доцільна комбінація макролідів з цефуроксимом або цефотаксимом, цефтріаксоном, протисиньогнійними
β-лактамами, аміноглікозидами, протитуберкульозними препаратами.
Згідно з особливостями фармакокінетики, фармакодинамики та нашими особистими спостереженнями препаратом вибору при лікуванні хламідійних інфекцій у дітей шкільного віку є оригінальний препарат спіраміцину – Роваміцин (Sanofi-Aventis, Франція).
Спіраміцин – природний антибіотик групи макролідів. Основу його структури складає лактонне кільце з 16 атомів вуглецю. Механізм антибактеріальної дії спіраміцину пов’язаний із порушенням синтезу білка мікробної клітини за рахунок зв’язування з 50S-субодиницею рибосоми. У результаті інгібується транспептидація і транслокація, що призводить до гальмування формування і нарощування поліпептидного ланцюга при синтезі бактеріальних білків. На відміну від 14-членних макролідів (еритроміцин, кларитроміцин), спіраміцин з’єднується з трьома доменами 50S-субодиниці. Це забезпечує стійке зв’язування з рибосомою та тривалий антимікробний ефект.
За результатами великої кількості клінічних досліджень відзначено ефективність спіраміцину навіть у разі невисокої чутливості збудників до нього in vitro. Це пояснюється особливостями фармакокінетики препарату. Так, після прийому Роваміцину виникають його високі концентрації в тканинах, що утримуються протягом тривалого часу. Спіраміцин у великій кількості накопичується всередині клітини, забезпечуючи надійну бактерицидну дію на внутрішньоклітинні збудники, зокрема хламідії. Препарат має також властивість накопичуватися в макрофагах у кількості, яка в 20-30 разів перевищує концентрацію в плазмі крові. В результаті він добре проникає у вогнище запалення, стимулює продукцію ряду цитокінів, активізує хемотаксис, окисні процеси в самих нейтрофілах та макрофагах, фагоцитоз.
Спіраміцину властивий найбільш виражений порівняно з іншими макролідами постантибіотичний ефект, тобто збереження антибактеріальної дії навіть після зниження концентрації нижче за мінімальну пригнічувальну. Таблетки спіраміцину порівняно з еритроміцином значно стабільніші в кислому середовищі шлунка, що захищає їх від руйнування соляною кислотою. Абсорбція спіраміцину відбувається як у проксимальних, так і в дистальних відділах кишечнику. Пікова концентрація в крові утворюється через 3-4 год після прийому. Їжа не впливає на біодоступність спіраміцину. На другу добу лікування в крові виникає стабільна концентрація препарату в межах 0,5-3 мкг/мл.
Спіраміцин усього на 15-18% зв’язується з білками плазми крові. Цей зв’язок неміцний, що забезпечує добру проникність у тканини і є гарантією захисту від конкурентного витіснення іншими фармпрепаратами під час доставки до вогнища запалення. Спіраміцин високоліпофільний, що також сприяє проникненню в тканини та середовища макроорганізму. Високі концентрації спіраміцину (значно перевищують концентрації в крові) створюються у піднебінних та глоткових мигдаликах, слизових оболонках приносових синусів, а також в альвеолах, у тому числі при наявності ателектазів, бронхіальному секреті, мокротинні, альвеолярних макрофагах. Внутрішньоклітинний спіраміцин не метаболізується, зберігаючи протимікробну активність. Період напіввиведення з легенів у 7 разів довший, ніж із плазми крові, – 36 год (еритроміцину – 4,9 год). Для лікування інфекцій, спричинених C. trachomatis, важливим є також те, що спіраміцин утворює високі концентрації у внутрішніх статевих органах. Препарат екскретується переважно з жовчю в кишечник, звідки евакуюється з калом. Побічні реакції (алергічні та диспепсичні) при пероральному прийомі Роваміцину розвиваються рідко та переважно виражені слабко.
Для лікування дітей застосовують таблетки по 1,5 млн (0,5 г) і 3 млн (1 г) МО спіраміцину. При масі тіла понад 20 кг доза становить 1,5 млн МО на 10 кг маси тіла на добу в 2-3 прийоми. Висока активність спіраміцину дозволяє застосовувати його як антибактеріальний препарат при нетяжких позалікарняних хламідофільних інфекціях. У цілому ефективність застосування Роваміцину при позалікарняних пневмоніях, у тому числі й хламідійної етіології, у дорослих та дітей становить 82,1-95,0%.
Як показано в експериментах in vitro, повної ерадикації Chlamydophila pneumoniae з клітинної культури при застосуванні антибактеріальної терапії не відбувається. Цей факт також підтверджують клінічні спостереження. Тому в клінічній практиці разом з антибіотиками необхідне призначення імуномодуляторів. Такий підхід підвищує ефективність терапії та попереджує виникнення рецидивів інфекції.
В літературі є відомості, що кортикостероїди (дексаметазон, беклометазон), що зокрема застосовуються в базисній терапії бронхіальної астми, мають протихламідофільний ефект in vitro та покращують результати використання антибіотиків, у тому числі азитроміцину, на моделі хламідофільної інфекції.
Симптоматичне та патогенетичне лікування бронхітів та пневмоній, викликаних Chlamydophila pneumoniae, проводиться за звичайними схемами. Їх важливий компонент – відхаркувальні та муколітичні препарати. Пробіотики призначають із початком антибактеріальної терапії. При необхідності застосовується дезінтоксикаційна терапія. Доречна вітаміно-, фізіотерапія, масаж грудної клітки, лікувальна фізкультура.
У випадку неефективності лікування, виявленої мікробіологічно, рекомендована заміна антибактеріального препарату з обов’язковим призначенням імуномодулюючих препаратів.
Спостереження за дітьми, що перенесли респіраторну хламідофільну інфекцію, відбувається за загальними правилами згідно з топічним діагнозом (бронхіт, пневмонія тощо).
Список литературы находитса в редакции.