27 березня, 2015
Мышечная дисфункция при ХОБЛ: переоценка проблемы, новые возможности терапии
По данным «Европейской белой книги легких» (2003) Украина находится в числе стран с наиболее высоким уровнем смертности по причине осложнений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Среди системных осложнений этой коварной патологии находится дисфункция скелетных мышц, которая прогрессирует параллельно со снижением функционального резерва легких и нарастанием одышки, приводя к еще большей детренированности больных и снижению толерантности к физическим нагрузкам. Долгое время значение мышечной дисфункции при ХОБЛ недооценивалось врачами из-за недостаточной изученности этого вопроса. Однако сегодня имеются конкретные данные, позволяющие переосмыслить значение мышечной дисфункции в клинике ХОБЛ.
Снижение физической выносливости больных ХОБЛ объясняется, прежде всего, усиленной работой и повышенной утомляемостью дыхательной мускулатуры из-за ограничения воздушного потока. Однако около половины пациентов вынуждены прекращать нагрузку из-за снижения силы и усталости скелетных мышц, в частности мускулатуры нижних конечностей (W. MacNee et al., 2005).
ХОБЛ – это системное заболевание. В формировании миопатии при этой патологии принимают участие сразу несколько факторов: системное воспаление, нарушение газового состава крови, оксидативный стресс и др. Гипоксия способствует снижению синтеза мышечного протеина и уменьшению мышечной массы, в то время как ацидоз в условиях гиперкапнии ведет к мышечному протеолизу. Изменение психосоциального статуса больного и малоподвижный образ жизни ведут к детренированности, которая сама по себе способствует снижению силы и выносливости скелетных мышц. Кроме того, развитию системной миопатии способствуют длительный прием больными системных глюкокортикостероидов и белковое голодание.
По определению, миопатия – это патология мышечной ткани, не связанная с нарушением иннервации и нервно-мышечного проведения, которая характеризуется метаболическими, морфологическими и структурными нарушениями, приводящими к дисфункции мышц. Детренированность мышц имеет свою морфологическую картину. На гистологических препаратах отмечается уменьшение соотношения мышечных волокон I и II типа, их атрофия, а также снижение мышечной капилляризации. В патофизиологическом контексте детренированность мышц означает уменьшение их выносливости и снижение мышечной силы. У здоровых малоподвижных лиц эти изменения полностью обратимы при возобновлении тренировок. Миопатия у больных ХОБЛ лишь частично обратима под воздействием адекватной медикаментозной терапии и реабилитационных усилий.
По данным разных авторов, дефицит массы тела за счет снижения массы скелетных мышц встречается у 20-50% больных ХОБЛ, половина из них нуждаются в пульмонологической реабилитации. Низкий индекс массы тела (ИМТ) является достоверным предиктором смертности при ХОБЛ, что дало основания включить его в индекс BODE (Body mass index, degree of Obstruction, perception of Dyspnea and Exercise capacity). Наиболее значимым последствием мышечной дисфункции при ХОБЛ является снижение толерантности к физическим нагрузкам, которая также коррелирует с выживаемостью пациентов.
Модель развития усталости скелетной мускулатуры по Jagoe и соавт. (2003) соотносится со стадийностью течения ХОБЛ. На ранней стадии ХОБЛ изменения белкового обмена проявляются в виде усиления синтеза протеина и его деградации. Предрасполагающим фактором является вторичное по отношению к одышке постепенное снижение физической активности. Во время обострения заболевания основная роль в патогенезе мышечной дисфункции принадлежит гипоксемии, ацидозу и острому воспалению, на фоне которых нарушается энергетический баланс мышечных волокон. На поздних стадиях ХОБЛ наблюдается снижение синтеза белка при нарастании мышечного протеолиза, что обусловлено значительным снижением мышечной активности, хроническим воспалением, нарастающей гипоксемией, снижением выработки анаболических гормонов, нарушениями процесса апоптоза.
Не стоит забывать и об изменениях, происходящих при ХОБЛ в дыхательных мышцах. Дисфункция дыхательной мускулатуры – это состояние, при котором происходит снижение силы и скорости ее сокращений в результате значительного повышения объема выполняемой работы, недостаточного энергообеспечения, а также исходно нефизиологического состояния мышц (NHLBI Workshop Summary, 1990). При ХОБЛ дисфункция дыхательной мускулатуры обусловлена множеством факторов:
• изменением геометрии грудной стенки и положения диафрагмы вследствие легочной гиперинфляции;
• патологическим укорочением сарколеммы мышечных волокон диафрагмы;
• местной активацией протеаз и оксидативным стрессом респираторных мышц;
• естественным старением и системными факторами.
Существует множество методов исследования, позволяющих выявить и оценить степень выраженности мышечной дисфункции при ХОБЛ. Наиболее доступным является определение мышечной массы путем расчета ИМТ. Более точным показателем является индекс массы, свободной от жировой ткани, который пока используется только в научных исследованиях (определяется по результатам двухфотонной абсорбциометрии). Применяются также последовательное измерение диаметра конечностей и биопсия мышц с иммуногистохимическим исследованием. Силу и выносливость крупных скелетных мышц (четырехглавой мышцы бедра, двуглавой мышцы плеча) позволяют изучить динамометрия и велоэргометрия, а их сократительную функцию – электромиография. Для изучения силы и степени усталости дыхательной мускулатуры в научных исследованиях применяется метод пневмотонометрии (окклюзионной спирометрии), основанный на принципе измерения давления в ротовой полости в разные фазы дыхательного цикла при создании дополнительного сопротивления дыханию. Управляемый компьютером клапан перекрывает замкнутый дыхательный контур во время вдоха или выдоха. Функциональное состояние дыхательной мускулатуры оценивается по результатам измерения давления воздуха в замкнутой системе и характеризуется показателями максимального усилия вдоха (PImax) и максимального усилия выдоха (PЕmax) в ответ на затруднение дыхания. Для мониторинга состояния дыхательной мускулатуры преимущественно используется PImax. Проба с физической нагрузкой (тесты с ходьбой) у больных ХОБЛ проводится в случае несоответствия выраженности одышки степени снижения объема форсированного выдоха (ОФВ1), для отбора пациентов на реабилитационные программы, а также для контроля эффективности проводимой терапии.
На базе нашей клиники в течение нескольких лет проводилось изучение взаимосвязи состояния дыхательной мускулатуры и основных клинико-функциональных показателей у больных ХОБЛ. Всего было обследовано 149 пациентов с ХОБЛ І-ІІІ стадий (83 мужчины, 66 женщин). Средний возраст больных составил 56,4±12,1 года, а длительность заболевания до включения в исследование – 10,3±7,5 года. Пациенты были разделены на три группы в соответствии с тремя стадиями ХОБЛ, контрольную группу составили 36 практически здоровых лиц. Программа обследования пациентов включала оценку клинической симптоматики, тест с 6-минутной ходьбой (6MWD), исследование функции внешнего дыхания (ОФВ1) и пневмотонометрию. В результате во всех трех группах пациентов с ХОБЛ установлена прямая умеренной силы корреляционная связь (r=0,42; p<0,05) между степенью тяжести одышки и силой дыхательных мышц, которая оценивалась по показателю PImax. В то же время характер взаимосвязи силы дыхательных мышц и толерантности к физическим нагрузкам зависел от стадии ХОБЛ. Так, у больных со ІІ стадией заболевания выявлена обратная (r=–0,51), а у больных с ІІІ стадией ХОБЛ – прямая (r=0,88) корреляционная связь между силой дыхательной мускулатуры и результатами теста 6MWD. Это объясняется наличием у больных ХОБЛ ІІ стадии резерва для предотвращения усталости дыхательных мышц, который истощается при переходе заболевания в ІІІ стадию. Также выявлена сильная обратная корреляционная связь между
ОФВ1 и PImax, близкая к функциональной (r=–0,94; p<0,05). Таким образом, подтвержден факт значительного влияния дисфункции дыхательных мышц на основные клинико-функциональные показатели при ХОБЛ.
Рассмотрим основные пути нормализации массы тела и коррекции мышечной дисфункции у больных ХОБЛ. Понятие пульмонологической реабилитации включает расширение физических нагрузок, рационализацию режима питания пациентов, образовательную и психологическую работу с ними. Необоснованное применение системных глюкокортикостероидов должно быть исключено. К устранению гипоксемии следует стремиться путем рационального назначения бронходилататоров и кислородотерапии.
Тема возможностей медикаментозной терапии в профилактике и коррекции мышечной дисфункции при ХОБЛ заслуживает отдельного обсуждения на основании данных доказательной медицины. Руководство Глобальной инициативы по хроническому обструктивному заболеванию легких (GOLD), обновленное в 2006 г., отводит значительную роль в схемах базисной терапии ХОБЛ бронхолитикам длительного действия. Согласно рекомендациям, разработанным ведущими мировыми экспертами, их следует назначать в качестве постоянной поддерживающей терапии, начиная со ІІ стадии заболевания, при значениях
ОФВ1 <80%, но >50% от должного. Ингаляционные кортикостероиды следует присоединять к терапии пролонгированными бронхолитиками только с ІІІ стадии ХОБЛ (30%<ОФВ1<50%). Среди бронхолитиков длительного действия уверенные позиции занимают антихолинергические препараты, в частности тиотропия бромид (Спирива), множественные положительные эффекты которого при длительном и регулярном применении приводят к улучшению прогноза у больных ХОБЛ. Классические конечные точки и клинические эффекты, ассоциированные с применением тиотропия бромида, включают повышение
ОФВ1 и толерантности к физическим нагрузкам, уменьшение выраженности одышки, частоты и тяжести обострений ХОБЛ. Все это, как подчеркнуто в руководстве GOLD-2006, повышает эффективность пульмонологической реабилитации. Через улучшение переносимости больными физических нагрузок реализуется влияние тиотропия на мышечную дисфункцию при ХОБЛ. Убедительное превосходство тиотропия над плацебо в плане увеличения продолжительности переносимости физической нагрузки продемонстрировано в исследовании Maltais и соавт. (2005), причем это преимущество сохранялось через 2 и 8 ч после приема дозы препарата. Продолжительное улучшение переносимости физической нагрузки на фоне лечения тиотропием и проведения реабилитационных мероприятий показано в исследовании Cassaburi и соавт. (2005). Так, уже после 4 нед терапии среднее время выполнения нагрузки в группе пациентов, принимавших тиотропий, на 16% превышало среднее время в группе плацебо. В дальнейшем преимущество тиотропия нарастало: через 3 мес оно составило 32%, а на 25-й неделе лечения – 42%.
В 2005 г. на базе нашей клиники было выполнено исследование по изучению эффективности и переносимости 8-недельного курса лечения препаратом Спирива, в ходе которого также оценивалась динамика состояния дыхательной мускулатуры больных ХОБЛ. Всего под наблюдением находились 12 больных ХОБЛ ІІ стадии и 6 ХОБЛ ІІІ стадии. Спирива назначался в суточной дозе 18 мкг, которая вводилась однократно с использованием капсульного порошкового ингалятора HandyHaler. В результате отмечено достоверное увеличение силы дыхательной мускулатуры, которая определялась по показателям PImax и PЕmax, через 4 и 8 нед от начала лечения по сравнению с исходным уровнем.
Таким образом, бронхолитик длительного действия Спирива продемонстрировал клиническую эффективность в лечении больных ХОБЛ ІІ и ІІІ стадий (в том числе влияя на усталость дыхательной мускулатуры) при 8-недельном курсе терапии.
В ряде одногодичных исследований показано, что тиотропия бромид достоверно уменьшает скорость снижения легочной функции по сравнению с плацебо. Проводимое в настоящее время многолетнее исследование UPLIFT, включающее 6 тыс. пациентов, предполагает установить, позволяет ли применение тиотропия бромида уменьшить темпы прогрессирования ХОБЛ в течение более длительного времени. Результаты этой масштабной исследовательской программы ожидаются в 2008 г.