27 березня, 2015
Синдром Гудпасчера
Синдром Гудпасчера (СГ) — редкое заболевание, в основе которого лежит аутоиммунная реакция с выработкой организмом аутоантител главным образом к базальным мембранам клубочковых капилляров почек и альвеол легких. Клинически проявляется симптомами быстропрогрессирующего гломерулонефрита и геморрагического пульмонита в сочетании с легочным кровотечением (кровохарканьем).
Впервые синдром описан в 1919 г. Гарвардским патологом Э. Гудпасчером, который наблюдал у 18-летнего юноши, перенесшего инфлюэнцу, появление анемии на фоне рецидивирующего кровохарканья и двусторонних легочных инфильтратов. После смерти, наступившей через 6 недель от начала заболевания, при патологоанатомическом исследовании обнаружили альвеолярную геморрагию, диффузный некроз альвеол и пролиферативный нефрит.
В 1958 г. М. Stanton и J. Tange сообщили о девяти случаях сочетанного поражения легких и почек, характеризовавшегося рецидивирующими легочными кровотечениями, гемосидерозом легких и гломерулонефритом, с летальным исходом через несколько месяцев от начала заболевания. Они ввели термин «синдром Гудпасчера».
Распространенность заболевания составляет 0,5 на 1 млн населения (F. Mercel et al., 1998). К 1984 г. в мировой литературе описано 280, в отечественной — 21 случай этого недуга (у 8 женщин и 13 мужчин) (Ю.М. Мостовой и соавт., 1984).
Этиология СГ до настоящего времени не известна. Сам Гудпасчер связывал развитие заболевания с небактериальным воспалением. Большинство авторов считают, что возникновение его связано с вирусными и бактериальными инфекциями. СГ может развиваться на фоне различных заболеваний, под воздействием физических и химических факторов внешней среды (действие органических растворителей, паров бензина, лаков, введение D-пеницилламина).
В настоящее время основной теорией патогенеза СГ, как и диффузных болезней соединительной ткани, является аутоиммунная. Суть ее заключается в следующем. Под воздействием этиологических факторов базальные мембраны легочных альвеол и почечных клубочков либо подвергаются антигенной трансформации, либо в результате срыва толерантности иммунной системы стимулируют выработку антител к неизмененным структурным элементам (антигены) базальных мембран легочных альвеол и почек (Е.J. Lewis и соавт., 1971).
При вирусной, бактериальной инфекции возможно наличие общих антигенов как в базальных мембранах клубочковых и легочных капилляров, так и в клеточных структурах бактерий, что приводит к выработке в организме перекрестно реагирующих антител (Н.Е. Ярыгин и соавт., 1980). Продуцируемые иммунной системой аутоантитела к базальным мембранам преимущественно легочных альвеол и почечных клубочков прямо связываются с антигеном мембран в присутствии С3-комплемента с последующим развитием воспалительного процесса, что и обусловливает морфологическую и клиническую картину заболевания.
Теория аутоиммунного генеза СГ подкрепляется данными иммунофлюоресцентного и электронно-микроскопического исследования, с помощью которого выявляют патогномоничный для данного заболевания линейный характер отложений иммунных депозитов на базальных мембранах капилляров в легких и в почечных клубочках. Для СГ характерно также повышение в крови больных титра антител к гломерулярной базальной мембране.
При патологоанатомическом исследовании обнаруживают преимущественно поражение клубочков, соответствующее сегментарному очаговому, пролиферативно-мембранозному, пролиферативному (чаще экстракапиллярному) или некротизирующему гломерулонефриту с развитием склероза почечных клубочков и реактивным разрастанием на месте погибших нефронов соединительной ткани.
При электронно-микроскопическом и иммунофлюоресцентном исследовании в качестве характерных признаков СГ описывают утолщение и гомогенизацию базальных мембран, пролиферацию и отек эндотелиальных клеток, линейные отложения (депозиты), состоящие из иммуноглобулинов G и M, C3-, С4-фракций комплемента, которые при СГ располагаются внутри базальных мембран, а не субэпителиально или субэндотелиально, как при системной красной волчанке и постстрептококковом гломерулонефрите.
Наиболее типичной гистологической картиной для легочной патологии при СГ является капиллярит межальвеолярных перегородок, а затем некротизирующий альвеолит. В паренхиме легких, как правило, развивается гемосидероз, степень выраженности которого прямо зависит от сроков заболевания и распространенности геморрагии, возникающий при очередном рецидиве болезни. В патологический процесс вовлекаются бронхи и бронхиолы.
При быстром развитии СГ, когда патологический процесс в легких характеризуется массивностью поражения, обнаруживаются преимущественно свежие изменения в виде мелких и обширных кровоизлияний, изолированных или сливающихся пневмонических фокусов и полостей распада. Проявления гемосидероза и склероза легких у таких больных выражены слабо. Если же легочная патология прогрессирует медленно, на первое место выступает очаговый или диффузный гемосидероз и фиброз ткани органа.
Степень тяжести поражения легких и почек у больных на разных этапах заболевания различна. В одних случаях преобладает патология почек, в других — поражение легких, в третьих легочные и почечные изменения одинаково тяжелы. Превалирующая в начале болезни легочная патология может затем смениться более серьезными нарушениями со стороны почек, и наоборот.
Клиническая картина
СГ отмечается в основном у мужчин в возрасте 20-30 лет, хотя болезнь описана также у лиц пожилого возраста, у детей и подростков. В большинстве случаев заболевание развивается внезапно после острой респираторной вирусной инфекции и проявляется симптомами поражения легких: кровохарканием или легочным кровотечением, одышкой, кашлем, болью в грудной клетке. Эти признаки возникают на фоне общей слабости, повышенной температуры, похудения.
Несколько позже отмечаются симптомы поражения почек, которые могут проявляться микрогематурией (но может отмечаться и макрогематурия), протеинурией, цилиндрурией. Быстро нарастают признаки почечной недостаточности на фоне олигурии и даже анурии. В более поздних стадиях может развиваться нефротический синдром, когда суточная протеинурия достигает 4-5 г.
Один из основных признаков СГ — возникновение уже в ранние сроки заболевания признаков железодефицитной анемии, которая развивается вследствие частого кровохаркания (легочного кровотечения) и геморрагии в легочные альвеолы.
При осмотре больного отмечают резкую бледность кожных покровов без признаков цианоза. При аускультации в легких выслушиваются сухие и влажные (особенно в период легочного кровотечения) хрипы на фоне жесткого дыхания, преимущественно в прикорневой зоне. При перкуссии легочный звук не изменен. Пульс частый, обычно малого наполнения, мягкий. Артериальное давление у большинства больных в пределах нормы. Печень и селезенка не пальпируются. В редких случаях могут отмечаться геморрагические изменения кожи и слизистых оболочек, гепатомегалия, признаки сердечной декомпенсации, перикардиты, как исключение — спленомегалия (Г. Маждраков, 1983).
Указанный порядок возникновения симптомов при СГ является классическим. Однако ряд авторов приводят менее типичные варианты болезни, когда выраженные признаки могут долгое время отсутствовать (у части пациентов не наблюдается кровохаркания, гематурии, а на первое место в начале заболевания выходят нехарактерные симптомы — артралгия, диспептические явления и др.). Естественно, что установить точный диагноз в таких случаях очень сложно.
Уже на ранних стадиях заболевания, кроме гипохромной анемии с ретикулоцитозом, может отмечаться умеренный лейкоцитоз. Скорость оседания эритроцитов обычно значительно повышена и достигает 50-70 мм/ч. При нормальной резистентности эритроцитов срок их жизни существенно сокращается (в тяжелых случаях до 5-12 дней). Реакция Кумбса как правило отрицательная. При биохимическом исследовании крови нередко отмечается снижение содержания сывороточного железа до 10 ммоль/л, даже на фоне лечения препаратами железа. Проба на С-реактивный белок положительная. Гемокоагуляционные пробы обычно в пределах нормы. LE-клеток не обнаруживают.
В моче уже в ранний период болезни выявляют белок — от следов до 10 г/л. В осадке, как правило, обнаруживают эритроциты, реже — лейкоциты, зернистые и эритроцитарные цилиндры. С наступлением почечной недостаточности наблюдаются характерные для этого состояния биохимические изменения крови (гиперазотемия и др.). В мокроте выявляют сидерофаги.
При рентгенографии легких чаще всего отмечаются диффузные двусторонние облаковидные затемнения, преимущественно в нижних долях или прикорневой и срединной локализации, которые имеют преходящий характер и могут исчезать спонтанно. В редких случаях они могут сливаться или развиваются с одной стороны. Диффузное «пылеобразное» затемнение в легких отмечается во время легочного кровотечения и связано с интраальвеолярной геморрагией.
Диагностика
Предположить наличие СГ можно при детальной оценке клинической картины заболевания: сочетание легочной геморрагии с быстропрогрессирующим гломерулонефритом при отсутствии признаков системного васкулита.
Диагноз более достоверный, если наряду с характерными клиническими признаками при иммунофлюоресцентном исследовании биоптата почечной ткани на базальных мембранах клубочков выявляют линейные депозиты, включающие иммуноглобулины G или М и С3-фракцию комплемента. Обязательным для подтверждения диагноза является обнаружение в крови антител к клубочковым базальным мембранам.
Дифференциальный диагноз
Во всех случаях легочных кровотечений, причину которых (бронхоэктазы, рак бронха и др.) установить не удается, следует предполагать наличие СГ, даже если еще нет симптомов поражения почек.
СГ необходимо дифференцировать с гломерулонефритом, особенно в тех случаях, когда последний в результате уремии может осложняться легочными кровотечениями, с идиопатическим гемосидерозом легких, системной красной волчанкой, болезнью Шенлейна-Геноха, узелковым периартериитом, гранулематозом Вегенера, синдромом Чарга-Стросса, криоглобулинемией, микроскопическим полиангиитом. Иногда СГ приходится дифференцировать с милиарным туберкулезом легких, вирусной пневмонией, лептоспирозом, первичными или метастатическими опухолями с поражением почек и легких и т.д.
Лечение
Протокол лечения СГ предложен еще в 1976 г. и является основой терапии, применяемой при этом заболевании во всем мире (Н.А. Мухин и соавт., 2002).
• Преднизолон — 1 мг/кг массы тела.
• Циклофосфамид — 3 мг/кг.
• Плазмаферез — ежедневно в течение 14 дней (обмен 4 л плазмы крови на 5% раствор альбумина или свежезамороженной одногруппной плазмы крови).
• При легочном кровотечении — трансфузия 300-400 мл свежезамороженной плазмы крови.
Современные схемы лечения предусматривают внутривенную капельную пульс-терапию метилпреднизолоном в высоких дозах (3 пульс-дозы по 500 мг) с последующим переходом на прием глюкокортикоида внутрь (1-1,5 мг/кг в сутки) с параллельным применением циклофосфамида (1-2 мг/кг в сутки) и 4-6 курсов плазмафереза. Поддерживающая терапия заключается в постепенном снижении дозы преднизолона до 10-20 мг в сутки, приеме циклофосфамида по 1 мг/кг в сутки в течение 3 мес или циклоспорина А в дозе 3-5 мг/кг в сутки в течение 6-12 мес (F. Merkel et al., 1998; A. Gause, 2003; A.G. Josse et al., 2003).
Обсуждается возможность применения в перспективе иммуноадсорбции и циклоспорина А в качестве монотерапии (A. Gause, 2003). Имеются экспериментальные данные об эффективном применении при СГ анти-CD4+ антител, что позволяет снизить концентрацию антител к клубочковой мембране и протеинурию (V. Parsons, 2002; A. Gause, 2003).
Течение и прогноз
Типичный вариант течения СГ характеризуется быстрым прогрессированием заболевания с преобладанием в клинической картине легочной или почечной симптоматики. В короткий срок патология завершается летальным исходом в результате развития почечной недостаточности или легочного кровотечения. Средняя продолжительность жизни составляет 11-12 мес. (В.Л. Бялик и соавт., 1967; В.З. Прохур, А.Ф. Глоба, 1972; Е.А. Смирнов, Г.Н. Колин, 1975).
Реже заболевание отличается относительно медленным прогрессированием легочных изменений и признаков поражения почек. Иногда отмечаются спонтанные ремиссии. Продолжительность жизни колеблется от 2 (В.А. Алмазов и соавт., 1972) до 3-5 и даже 12 лет (И.П. Корзун и соавт., 1976).
При своевременно начатом лечении происходит стабилизация функции почек, снижается титр антител к базальной мембране клубочков, что позволяет перейти на длительную поддерживающую терапию циклофосфамидом в сочетании с преднизолоном в невысоких дозах до проведения программного гемодиализа (Н.А. Мухин и соавт., 2002). По данным D. Jayne (2001), у больных с СГ удавалось сохранять функцию почек в течение 12 лет без заместительной терапии программным гемодиализом.
Имеются единичные сообщения о выздоровлении больных после лечения кортикостероидами, антибиотиками, применения экстракорпорального гемодиализа (Lockwood et al., 1975; Fischman, 1976; Misiani et al., 1978).
Приводим случай собственного наблюдения пациента с СГ, описанного и опубликованного в 1984 г. (Ю.М. Мостовой и соавт., 1984).
Клинический случай
Больной Б., 29 лет, по профессии электрик. Заболел остро: кашель насморк, общая слабость, тошнота, повышение температуры тела. В течение трех дней лечился от «простуды». Кашель продолжался, в мокроте появилась примесь крови, привычная физическая нагрузка вызывала одышку, нарастала слабость. На седьмой день обратился к врачу. Был выставлен диагноз «грипп» и назначено лечение на дому, однако состояние ухудшалось, мокрота стала кровянистой, и на 14-й день больной был госпитализирован в пульмонологическое отделение 2-й городской больницы с диагнозом «двухсторонняя пневмония». Из-за отсутствия должного терапевтического эффекта в течение двух недель был заподозрен милиарный туберкулез легких, по поводу чего пациента перевели в областной туберкулезный диспансер.
При поступлении: жалобы на тошноту, головокружение, резкую слабость, кровохарканье. Пульс — 128 в минуту, ритмичный, удовлетворительных свойств, дыхание — 40 в минуту, легочной звук укорочен, влажные хрипы. Тоны сердца ослаблены, систолический шум на верхушке. Температура тела 38,7°С.
Кровь (27.05.1981 г.): СРБ ++++, лейкоциты — 5,8х109/л, эритроциты — 2,1х1012/л, гемоглобин — 70 г/л. Кровь (05.06.1981 г.): эритроциты — 0,8х1012/л, гемоглобин — 90 г/л, цветовой показатель — 1,1, лейкоциты — 6,2х109/л, скорость оседания эритроцитов — 80 мм/ч. Коагулограмма: толерантность плазмы к гепарину — 130 с, фибриноген — 100 мг/л, рекальцификация плазмы — 100 с. Моча (05.06.1981 г): белок — 3,3%, эритроциты — 20-30 в поле зрения, лейкоциты — 5-7 в поле зрения. Мокрота: цвет кровавый, большое количество эритроцитов, альвеолярных клеток с наличием в них гемосидерина. На основании анамнестических, клинических и лабораторных данных поставлен диагноз: синдром Гудпасчера (геморрагический легочно-почечный синдром); двусторонняя геморрагическая пневмония, прогрессирующий гломерулонефрит. Почечная недостаточность III-IV степени, легочно-сердечная недостаточность. ДН III степени.
Несмотря на проводимую интенсивную терапию, больной умер при явлениях почечной и легочно-сердечной недостаточности.
При патологоанатомическом исследовании: молодой мужчина (29 лет). В сердечной сумке 150 мл транссудата, в плевральных полостях около 100 мл. Слизистая оболочка с единичными геморрагиями. Легкие значительно увеличены в объеме, мясистые на ощупь: вес правого легкого — 1580 г; левого — 1270 г. Под плеврой множественные кровоизлияния. На разрезе ткань во всех долях легких серо-красная с кровоизлияниями, зернистая, с поверхности при надавливании стекает пенистая кровянистая жидкость. Сердце размерами 11х9х6 см, в его полостях темно-красная жидкая кровь. Миокард дряблый, тусклый, толщина стенки левого желудочка — 1,4 см, правого — 0,4 см, печень размерами 28х20х15х9х8 см, коричнево-желтого цвета, тусклая, дряблая. Почки размерами: правая — 13х6х5,5 см, вес — 210 г, левая — 12х7х5,5 см, вес — 220 г, фибринозная капсула снимается легко с поверхности ткани, мелкозернистая. Корковый слой широкий, желтовато-серый, тусклый, с мелкоточечными кровоизлияниями, мозговой — серо-красный, граница между слоями четкая. Слизистая оболочка мочевых путей обычная. Селезенка размерами 13х8х4 см, вес — 190 г, на разрезе серо-красная, пульпа обильно соскабливается.
При гистологическом исследовании: легкие полнокровны, межальвеолярные перегородки утолщены (полнокровные, диффузная мелкоточечная инфильтрация). Стенки артериол гомогенизированы и местами инфильтрированы лимфоидными и плазматическими клетками. В большинстве альвеол содержится серозно-геморрагический экссудат с наличием в перегородках и полостях альвеол сидерофагов (реакция Перлса положительная).
В почках — изменения, характерные для фибропластического гломерулонефрита: склероз и гиалиноз клубочков, утолщение капсул, разрастание межуточной ткани с лимфоидно-гистиоцитарной инфильтрацией вокруг склерозированных клубочков. Канальцы расширены, содержат цилиндры.
Патологоанатомический диагноз: синдром Гудпасчера (геморрагический легочно-почечный синдром), двусторонняя геморрагическая пневмония; гемосидероз легких; фибропластический гломерулонефрит с тубулоинтерстициальным компонентом. Паренхиматозная дистрофия миокарда, печени. Гиперплазия селезенки. Застойное полнокровие внутренних органов. Полостные отеки. Смерть больного наступила от острой почечной и легочно-сердечной недостаточности.
Таким образом, диагностика СГ всегда свидетельствует о тяжелом состоянии пациента, что требует тщательной дифференциации с рядом других заболеваний, сопровождающихся геморрагическим легочно-почечным синдромом, и неотложного назначения активной терапии иммуносупрессорами, включая преднизолон и цитостатики. Вовремя начатое адекватное лечение значительно улучшает прогноз пациентов.