Место макролидов для парентерального введения в лечении пациентов с внебольничной пневмонией

Пневмония и сегодня остается актуальной и до конца не решенной медико-социальной проблемой, что обусловлено, в первую очередь, значительной ее распространенностью, относительно частыми неблагоприятными исходами лечения, а также большими экономическими потерями, связанными с данным заболеванием [1]. В Украине в 2006 г., по данным официальной статистики, заболеваемость взрослых пневмонией составила 384,3 на 100 тыс. населения, а смертность – 11,7 на 100 тыс. населения, то есть умерли около 3% заболевших пневмонией [2]. Однако эти показатели не в полной мере отражают уровень истинной заболеваемости и смертности. Кроме того, в Украине до сих пор отсутствуют статистические данные по отдельным видам пневмонии, что не дает возможность проводить соответствующий анализ и сравнивать отечественные данные с международными.
В настоящее время во многих странах мира, в том числе и в Украине, используют классификацию, которая учитывает условия возникновения заболевания, особенности инфицирования легочной ткани, а также состояние иммунной реактивности организма больного [3]. Это позволяет с достаточно высокой степенью вероятности предположить возможного возбудителя заболевания. Согласно данной классификации выделяют следующие виды пневмонии:
- внебольничная (распространенная, амбулаторная);
- нозокомиальная (госпитальная);
- аспирационная;
- пневмония у лиц с тяжелыми нарушениями иммунитета (врожденный иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, ятрогенная иммуносупрессия).

Наибольшее практическое значение имеет деление пневмонии на внебольничную и нозокомиальную. Оно не связано с тяжестью течения заболевания, а единственным критерием распределения является та среда, в которой возникла пневмония.

Внебольничная пневмония (ВП) – острое заболевание, возникшее во внебольничных условиях, сопровождающееся симптомами инфекции нижних дыхательных путей (лихорадка, кашель, выделение мокроты, возможно гнойной, боль в груди, одышка) и рентгенологическими признаками новых очагово-инфильтративных изменений в легких при отсутствии очевидной диагностической альтернативы [3].
Одним из ключевых моментов, связанных с ВП, является определение тяжести течения заболевания, что влияет как на выбор места лечения, так и на особенности терапевтических подходов. На сегодняшний день для этого предложены различные шкалы, основанные на оценке клинико-лабораторных и рентгенологических признаков ВП. Среди них наибольшее распространение в мире получила шкала PORT (Patients Outcome Research Team), предполагающая определение около 20 клинических и лабораторных параметров, на основании которых устанавливается так называемый индекс тяжести пневмонии, прогнозируется риск летального исхода и даются рекомендации по выбору места лечения [4]. Однако для использования этой шкалы необходимо исследование целого ряда биохимических параметров, включая мочевину, натрий, глюкозу, гематокрит, pH артериальной крови, что недоступно в амбулаторно-поликлинических учреждениях и большинстве стационаров Украины.
В нашей стране на сегодняшний день в большинстве случаев может быть использована более простая система, разработанная Британским торакальным обществом [3]. По результатам многочисленных клинических рандомизированных исследований выделены несколько групп неблагоприятных прогностических факторов риска летального исхода у больных с ВП. К ним относятся:
1. Основные:
• нарушения сознания;
• частота дыхания 30 и более в 1 мин;
• артериальная гипотензия;
• азот мочевины >7 мкмоль/л.
2. Дополнительные и имевшие место до начала заболевания:
• двухсторонняя или мультилобарная пневмоническая инфильтрация;
• гипоксемия (сатурация O₂<90% или PaO₂<60 мм рт. ст.);
• возраст 50 лет и более;
• наличие сопутствующих заболеваний.
Таким образом, при отсутствии каких-либо неблагоприятных прогностических факторов риск летального исхода у пациентов низкий. У этих больных нет медицинских показаний для госпитализации, и они должны лечиться амбулаторно. Однако пациенты могут быть госпитализированы по социальным показаниям – невозможность надлежащего ухода за ними и выполнения всех назначений врача в домашних условиях.
Больных с наличием одного из основных неблагоприятных прогностических факторов следует госпитализировать. При решении вопроса о месте и объеме лечения пациентов, у которых отмечены только дополнительные и имевшие место до начала заболевания факторы риска, следует исходить из позиции конкретной клинической ситуации. В случае наличия двух и более основных неблагоприятных факторов риска больного следует немедленно госпитализировать в отделение реанимации и интенсивной терапии.
Определенные перспективы при решении вопроса о выборе места лечения пациентов с ВП в настоящее время связывают с использованием прогностической шкалы CURB-65/CRB-65 [5]. В ее основе лежит модифицированная шкала Британского торакального общества, приведенная выше. Однако для широкого внедрения шкалы CURB-65/CRB-65 необходимы дальнейшие проспективные исследования.
Указанные прогностические критерии являются полезными и достаточно информативными при выборе места лечения больных, однако они не должны подменять индивидуализированную оценку состояния пациента.
С практической точки зрения наиболее важно своевременное выявление пациентов с тяжелым течением ВП, которое встречается приблизительно в 10% случаев [6, 7]. Согласно современным представлениям, ВП с тяжелым течением – это особая форма заболевания различной этиологии, которая проявляется тяжелым интоксикационным синдромом, гемодинамическими изменениями, выраженной дыхательной недостаточностью и/или признаками тяжелого сепсиса или септического шока, характеризующаяся неблагоприятным прогнозом и требующая проведения интенсивной терапии [8]. 
Необходимость выделения пациентов с этой формой ВП обусловлена следующими моментами: высоким уровнем летальности, особенно при несвоевременном начале адекватной антибиотикотерапии (отсрочка с введением первой дозы антибиотика на 4 и более часов существенно увеличивает риск неблагоприятного исхода); разнообразием потенциальных этиологических агентов как по их биологическим свойствам (типичные, атипичные), так и по чувствительности к различным антибактериальным препаратам; возросшим уровнем резистентности в популяции внебольничных респираторных патогенов [8, 9].
Возбудителями ВП является достаточно широкий круг типичных и атипичных микроорганизмов, однако в этиологической структуре тяжелой пневмонии преобладают лишь некоторые из них. Наиболее часто тяжелое течение ВП обусловливают S. pneumoniae, S. aureus, представители семейства Enterobacteriaceae, L. pneumophila, полимикробные ассоциации. Значительно реже причиной этой формы заболевания являются H. influenzae, M. pneumoniae [10].
Наиболее высокий уровень летальности наблюдается при тяжелой ВП, вызванной стафилококком (31,8%) и грамотрицательными энтеробактериями (35,7%), несколько меньший – при пневмококковой (12,3%) и легионеллезной (14,7%) пневмонии [11]. 

Диагноз ВП – безусловное показание к назначению антибиотиков, которые являются основой лечения таких больных. Антибактериальную терапию необходимо начинать сразу после установления диагноза, особенно у пациентов, нуждающихся в госпитализации. Абсолютно не оправдана отсрочка назначения антибиотиков у лиц с тяжелым течением заболевания из-за отсутствия результатов бактериоскопии и посева мокроты. 

С практической точки зрения различают эмпирическую антибиотикотерапию (при неустановленной этиологии заболевания) и антибиотикотерапию больных с ВП определенной этиологии. Поскольку в настоящее время не существует эффективных методов этиологической экспресс-диагностики ВП, в реальных условиях начальная антибиотикотерапия практически всегда является эмпирической. У больных с тяжелым течением ВП антибактериальная терапия должна быть строго программируемой, так как неадекватное лечение на первом этапе существенно ухудшает исход заболевания [8].
Антибактериальный препарат, используемый на первом этапе, должен быть эффективным в отношении наиболее частых возбудителей тяжелой ВП – S. pneumoniae, S. aureus, представителей семейства Enterobacteriaceae (бета-лактам), а также L. pneumophila и других атипичных возбудителей (макролид или фторхинолон). В то же время, по мнению О.И. Карпова [12], при использовании комбинированной терапии макролид следует рассматривать не только и не столько в качестве «прикрытия» от внутриклеточных возбудителей, но и как антибиотик с потенцированием эффекта в отношении пневмококка. Главной мишенью действия макролида является 50S-субъединица бактериальной рибосомы, a бета-лактамa – пенициллинсвязывающие белки. Вследствие взаимодействия этих антибиотиков с разными мишенями достигается потенцирующее действие, являющееся залогом более быстрой эрадикации указанного патогена по сравнению с монотерапией [13]. 
Имеется еще один фактор повышения эффективности комплексной терапии бета-лактамом и макролидом – разнонаправленная взаимосвязь фармакодинамики/фармакокинетики компонентов схемы. Однако он имеет отношение только к азитромицину. В отличие от других макролидов, данный препарат относится к группе антибиотиков, для которых определяющим в эрадикации возбудителя является отношение площади под фармакокинетической кривой к минимальной подавляющей концентрации (МПК) [14]. Бета-лактамы же относятся к антибиотикам, у которых определяющим фактором в эрадикационном эффекте является соотношение Т/МПК (где Т – время, в течение которого уровень антибиотика в 4-5 раз выше МПК). Оно должно составлять не менее 40% интервала между последовательными введениями [15]. Именно поэтому сочетание бета-лактама и азитромицина характеризуется ощутимым синергизмом фармакодинамического/фармакокинетического взаимодействия в отношении микробного агентa с клинико-фармакологической точки зрения [12].
Согласно отечественным и зарубежным рекомендациям препаратами выбора для лечения больных с тяжелым течением ВП является сочетание защищенного аминопенициллинa или цефалоспоринa III поколения с макролидным антибиотиком для парентерального введения [3, 10, 16-18]. Основанием для таких рекомендаций послужили результаты ряда важных исследований. В одном из них [19] при ретроспективном анализе результатов лечения 255 пациентов с тяжелым течением ВП установлено, что монотерапия цефалоспорином III поколения или другим бета-лактамoм, или респираторным фторхинолонoм достоверно менее эффективна, чем комбинированная терапия цефалоспорином III поколения и макролидом или фторхинолоном (смертность 18,2 и 6,9% соответственно, р=0,02).
В дальнейшем это положение было подтверждено в основополагающем проспективном исследовании [20], в котором проанализированы исходы ВП у 1391 больного. Этиология заболевания была установлена лишь у 498 (35,8%) пациентов, у 292 из них возбудителем являлся пневмококк. Тяжесть пневмонии оценивали по шкале PORT. Выбор стартовой антибактериальной терапии оставался за лечащим врачом, причем в 270 случаях предпочтение было отдано монотерапии бета-лактамoм, в 918 – комбинации его с макролидным антибиотиком. Уровень летальности в группе получавших монотерапию составил 13,3%, а в группе получавших комбинацию антибиотиков – 6,9% (р=0,001). В этих группах соответственно в 32,6 и 25,7% случаев зафиксировано тяжелое течение ВП (V класс по PORT), при этом вероятность летального исхода оказалась в 2 раза выше у пациентов, получавших монотерапию бета-лактамом. Полученные данные позволили авторам сделать вывод о целесообразности применения комбинации бета-лактамa и макролидa для стартовой эмпирической антибактериальной терапии у госпитализированных больных с ВП, особенно при тяжелом течении заболевания.

Cреди макролидных антибиотиков важное место, благодаря уникальной фармакокинетике, высокому и стабильному уровню накопления в тканях и широкому спектру антимикробного действия, занимает азитромицин.

Он является полусинтетическим 15-членным азалидом, полученным путем изменения агликонового кольца эритромицина. Азитромицин представлен несколькими формами для перорального приема (таблетки, капсулы, суспензия), а с 2006 г. в Украине зарегистрирована его новая лекарственная форма – лиофилизат для внутривенного введения, значительно расширившая возможности эффективного лечения больных с респираторной инфекциeй. 
Существующая до сих пор практика применения инъекционных форм основана на том, что теоретически большинство парентеральных препаратов предназначено для использования только в стационарных условиях, поскольку такое лечение должно осуществляться под тщательным врачебным контролем. К сожалению, нередки случаи явного злоупотребления парентеральным введением на амбулаторном этапе. Основной побудительной причиной такого применения антибиотиков является недооценка врачами возможностей современных пероральных форм лекарственных средств, не уступающих по фармакокинетическим параметрам парентеральным [12]. 
Фармакокинетические параметры парентеральной формы азитромицина изучали у 12 пациентов с ВП [21]. Внутривенную инфузию раствора, содержащего антибиотик в дозе 500 мг, проводили в течение 1 ч. Максимальная концентрация азитромицина, составившая 3,63±1,6 мкг/мл, наблюдалась в конце инфузии. За этим следовал период двухфазного снижения содержания препарата в плазме крови, что соответствовало первичному быстрому поступлению вещества в ткани с последующим медленным высвобождением. Минимальная концентрация азитромицина через 24 ч после начала инфузии в среднем составляла 0,20±0,15 мкг/мл, а суточная площадь под фармакокинетической кривой концентрация/время (AUC) – 9,6±4,80 мкг/мл/ч. Период полувыведения азитромицина в парентеральной форме колеблется в среднем между 64,8 и 72,2 ч, а общий клиренс антибиотика составляет 9,5-11,0 мл/мин/кг. Средний объем распределения препарата равняется 33,3 л/кг, что соответствует данным по исследованию фармакокинетики азитромицина для перорального применения. 
Антимикробное действие азитромицина усиливается за счет его способности накапливаться в тканях и органах в высоких концентрациях, значительно превышающих уровень в плазме крови. Однако в доступной нам литературе не удалось найти данных о тканевом распределении этого препарата в парентеральной форме. Очевидно, оно должно соответствовать параметрам тканевого распределения лекарственной формы для приема внутрь. При исследовании пероральной формы азитромицина установлено, что через 24-96 ч после его однократного приема в дозе 500 мг концентрация препарата, более чем в 100 раз превышающая таковую в сыворотке крови, обнаружена в тканях миндалин, легких, предстательной железы, почек и женских половых органов. Такая концентрация препарата в указанных органах сохраняется в течение длительного времени (около 5-7 дней после принятия последней дозы антибиотика) [22-24].

Создаваемые высокие тканевые концентрации азитромицина и других представителей этого класса антибиотиков, существенно превышающие МПК чувствительных микроорганизмов, определяют их фармакодинамические преимущества. Кроме того, накопление макролидов в лизосомах фагоцитирующих клеток формирует при эффективном слиянии фагосом и лизосом терапевтические концентрации в фаголизосомах и цитоплазме – среде обитания Chlamydia spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и S. aureus [25].

Уникальность макролидов, в том числе и азитромицина, состоит в том, что их терапевтическая эффективность определяется не только прямым антибактериальным действием, но и влиянием на систему неcпецифической противоинфекционной защиты.

В основе этого эффекта лежит взаимодействие антибиотика с фагоцитами, в результате которого уменьшается активность свободнорадикального окисления и выделение провоспалительных цитокинов, активируется хемотаксис, фагоцитоз и киллинг. Кроме того, макролиды оказывают мембраностабилизирующее действие, улучшают мукоцилиарный клиренс и уменьшают секрецию слизи [26, 27].
По мнению О.И. Карпова [12], в аспекте применения макролидов для парентерального введения принципиально важными являются следующие положения.
• Макролиды являются тканевыми агентами, которые доставляются из кровотока макрофагами, поэтому они не могут служить средством контроля бактериемии независимо от способа введения, поскольку их концентрация в крови очень быстро становится ниже оптимальной для эрадикационного эффекта.
• В силу схожести фармакокинетики пероральных и парентеральных форм препараты вводят внутривенно, в случае если пациент по каким-либо объективным причинам не может принимать их внутрь.
• Парентеральное введение макролидных антибиотиков с препаратами других групп в режиме комбинированного лечения, как правило, осуществляется по ограниченным показаниям, основным из которых является тяжелое течение ВП.
• Внутривенное применение макролида – составная часть так называемой ступенчатой антибиотикотерапии: препарат вначале вводится парентерально, затем, по мере улучшения состояния пациента, – внутрь. Подобный подход позволяет не только получить существенные фармакоэкономические преимущества, но и предупреждает появление ятрогений, вызванных избыточным нарушением кожных покровов и возможностью инфицирования извне.
В заключение следует отметить, что представленные в данном обзоре сведения использованы при разработке рекомендаций по лечению больных с ВП в нашей стране.

В настоящее время в соответствии с приказом МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 г. парентеральная форма макролида в комбинации с бета-лактамом должна применяться лишь при тяжелом течении ВП. У пациентов с более легким течением заболевания предпочтение следует отдавать пероральным формам антибиотиков этой группы.

Литература
1. Фещенко Ю.І., Дзюблик О.Я. Діагностика та антибактеріальна терапія негоспітальної пневмонії у дорослих осіб у сучасних умовах // Нова медицина. – 2007. – С. 36-48.
2. Фещенко Ю.І., Сметаніна О.Р., Антоненко Л.Ф., Недоспасова О.П. Порівняльні дані про росповсюдженість хвороб органів дихання і медичну допомогу хворим на хвороби пульмонологічного та алергологічного профілю в Україні за 2001-2006 рр. – К., 2007. – 46 с.
3. Наказ МОЗ України № 128 від 19.03.2007 р. «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». – К., 2007. – 146 с.
4. Fine M.J., Auble T.E., Yaely D.M. et al. A prediсtion rule to identify lower-risk patients with community-acquired pneumonia // N. Engl. J. Med. – 1997. – Vol. 336. – P. 243-250.
5. British Thoracic Sosiety guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. – 2004 update. Available at: www.brit-thoracic.org.uk.
6. Donowitz G.R., Mandell G.L. Acute pneumoniae. In: Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R., eds. Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2000. –
P. 717-743.
7. Leroy O., Santre C., Beuscart C. A 5-year study of severe community-acquired pneumonia with emphasis on prognosis in patients admitted to an ICU // Intens. Care Med. – 1995. – Vol. 21. – P. 24-31.
8. Яковлев С.В. Моксифлоксацин при тяжелой внебольничной пневмонии: первая возможность монотерапии? // Пульмонология. – № 3. –
С. 123-128.
9. Houck P.M., Bratzler D.W., Nsa W. et al. Timing of antibiotic administration and outcomes for Medicare patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Arch. Intern. Med. – 2004. – Vol. 164. – P. 637-644.
10. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Страчунский Л.С. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике // Клин. микроб. aнтимикроб. xимиотер. – 2006. – № 8 (1). – С. 54-86.
11. Fine M.T., Smith M.A., Carson C.A. et al. Prognosis and outcomes of patients with community-acquired pneumonia // JAMA. – 1996. – Vol. 275. – P. 134-142.
12. Карпов О.И. Внутривенное введение азитромицина: расставим приоритеты // Клін. імун. алергол. інфект. – 2006. – № 1. – С. 1-4.
13. Oliveira A.G. Current management of hospitalized community-acquired pneumonia in Portugal. Consensus statements of an expert panel // Rev. Port. Pneumol. – 2005. – Vol. 11. – P. 243-282.
14. Girard D., Finegan S.M., Dunne M.W. et al. Enhanced efficacy of single-dose versus multi-dose azithromycin regimens in preclinical infection models // J. Antimicrob. Chemother. – 2005. – Vol. 56. – P. 365-371.
15. Зайцев А.А., Карпов О.И. Оптимизация режима дозирования бета-лактамных антибиотиков // Клин. фармакол. тер. – 2002. – № 5. – С. 2-5.
16. The British Thoracic Society. Guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults admitted to the hospital // Br. J. Hosp. Med. – 1993. – Vol. 49. – P. 346-350. 
17. Mandell L.A. Marrie T.J., Grossman R.E. et al. Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia // Clin. Infect. Dis. – 2000. – Vol. 31. – P. 383-421.
18. Niederman M.S., Mandell L.A., Anzueto A. et al. American Thoracic Society: guidelines for the managriement of adults with community-acquired pneumoniae: diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am. J. Resper. Crit. Care Med. – 2001. – Vol. 163. – P. 1730-1754.
19. Waterer G.W., Somes G.W., Wunderink R.G. Monotherapy may be suboptimal for severe bacteriemic pneumococcal pneumonia // Arch. Intern. Med. – 2000. – Vol. 161. – P. 1837-1842.
20. Garcia Vazquez E., Mensa J., Martinez J. et al. Lower mortality among patients with community-acquired pneumonia treated with a macrolide plus a beta-lactam agent versus a beta-lactam alone // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 24. – P. 190-195.
21. Thakker K.M., Caridi F., Powell M. Multiple dose pharmacokinetics of azithromycin following 1-hour i.v. infusion in hospitalized patients with CAP (Abstract). In: Abstracts of the 37 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. American Society of Microbiology. Toronto, Canada, 1997.
22. Olsen K., San Pedro G., Gann L. et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of azithromycin in healthy volunteers given five oral doses // Antimicrob. Agents Chemother. – 1996. – Vol. 40. – P. 2582-2585.
23. Gladue R., Bright G., Isacson R., Newborn M. In vitro and in vivo uptake of azithromycin (CP 62,993) by phagocytic cells: possible mechanism of delivery and release at site of infection // Antimicrob. Agents Chemother. – 1989. – Vol. 33. – P. 277-282.
24. Foulds G., Shepard R., Johnson R. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J. Antimicrob. Chemother. – 1990. – Vol. 25. – P. 73-82.
25. Синопальников А.И., Гучев И.А. Азитромицин (сумамед): лекарственная форма для внутривенного введения // Клин. фармакол. тер. – 2004. – № 13. – С. 3-8.
26. Pharnham M.J. Immunomodulatory effects of antimicrobialy in the therapy of respiratory tract infections // Curr. Opin. Infect. Dis. – 2005. – Vol. 18. – P. 125-131.
27. Bosnar M., Kelneric Z., Munic V. et al. Cellular uptake and efflux of azithromycin, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, and cethromycin // Antimicrob. Agents Chemother. – 2005. – Vol. 49. – P. 2372-2377.