27 березня, 2015
Новые аспекты в лечении рака легких
6 сентября 2007 г. в рамках XII Всемирного конгресса по раку легких (Сеул, Корея) прошла онлайн-конференция, на которой ведущие эксперты в области онкологии – профессор Томас Линч (Массачусетский публичный госпиталь), доктор Пази Жан (Гарвардский медицинский факультет, Институт рака Даны Фарбер), доктор Джеймс Спайсер (Королевский медицинский институт, Госпиталь Гая) – представили последние данные о немелкоклеточном раке легких, в том числе влиянии мутаций EGFR у никогда не куривших и жителей Восточной Азии, краткую эволюцию таргетной терапии, а также сделали ключевое сообщение об одном из наиболее перспективных продуктов в онкологии, разрабатываемых Boehringer Ingelheim, – ингибиторе сигнальной трансдукции BIBW 2992.
Рак легкого: болезнь курильщиков?
Профессор Томас Линч, Массачусетский публичный госпиталь,
Бостон, США
– Сегодняшние эпидемиологические показатели онкологической заболеваемости и смертности очень пессимистичны. Каждый год в мире регистрируют 11 млн новых случаев рака и 7 млн смертей от него. На протяжении жизни рак диагностируют у каждой третьей женщины и каждого второго мужчины.
Приведенные данные позволяют считать, что настало время для разработки инновационных препаратов для лечения злокачественных новобразований.
Среди всех неоплазий рак легкого (РЛ) можно назвать убийцей №1. Ежегодно РЛ диагностируют у 1,3 млн людей. Это вид рака ответственен за 20% всех случаев смерти от рака, что больше, чем вместе взятые рак груди и рак предстательной железы. Подсчитано, что каждые 30 секунд в мире от РЛ умирает один человек.
Прогноз рака легких остается очень плохим: общая пятилетняя выживаемость составляет в среднем 15%, а медиана выживания при поздних стадиях ЛР не превышает 8-10 мес.
В масштабных популяционных исследованиях установлены эпидемиологические особенности РЛ:
· распространенность у мужчин наиболее высокая в Европе, Северной Америке и Австралии;
· распространенность у женщин наиболее высокая в США, Канаде, Дании и Великобритании;
· наиболее низкая распространенность в Африке и Южной Америке;
· как правило, распространенность РЛ выше в более низких социоэкономических классах из-за высокой частоты курения.
В некоторых странах, например, США, Великобритании и Финляндии, смертность от РЛ снижается, однако она увеличивается в развивающихся странах, что в целом составляет неблагоприятную мировую тенденцию. Кроме того, появилась тенденция к увеличению заболеваемости и смертности от РЛ среди женщин.
Табакокурение остается основной причиной рака легких по всему миру, а также является важнейшим модифицируемым фактором риска. В странах с высокой распространенностью курения около 90% случаев рака легких у мужчин и женщин связаны с курением сигарет. Относительный риск развития РЛ у курильщиков по сравнению с некурящими в 20-30 раз выше.
К химическим факторам риска относят длительный контакт с асбестом или радоном; воздействие некоторых канцерогенов (уран, хром, никель и др.) и загрязнение атмосферы.
Существуют также и другие, пока не установленные факторы риска рака легких. РЛ может развиваться и у людей, никогда не куривших. Кроме того, в разных популяциях фенотип рака легких также различается.
Как и при других видах рака, при РЛ лучшим прогностическим маркером является стадия процесса (табл. 1). Однако следует иметь ввиду, что при раке легких:
· 5-летняя выживаемость составляет только 15%;
· большинство пациентов обращаются за медицинской помощью на поздних (III-IV) стадиях рака;
· только 20% пациентов при поступлении имеют операбельный процесс;
· возрастает потребность в более эффективных методах лечения;
· таргетную терапию (небольшие молекулы и моноклональные антитела) все чаще используют для лечения немелкоклеточного РЛ (НМКРЛ).
Современные открытия в генетике РЛ разрушили устоявшийся стереотип, что «рак легких – это заболевание курильщиков».
Проведенные рядом авторов исследования позволили установить, что:
· в странах Запада 10-15% пациентов с РЛ никогда не курили;
· некоторые характеристики у курильщиков с РЛ и никогда не куривших пациентов с РЛ значительно различаются;
· среди никогда не куривших пациентов с РЛ преобладают женщины с аденокарциномой, при этом диагноз устанавливается в более молодом возрасте;
· родственники никогда не куривших пациентов с РЛ имеют повышенный риск РЛ;
· генные мутации, например в EGFR, чаще присутствуют в опухолях легких у никогда не куривших больных;
· из всех людей с раком легких никогда не курили 30-40% в странах Азии по сравнению с 10-15% в странах Запада;
· рак легких особенно часто встречается среди азиатских женщин, которые никогда не курили.
Очевидно что рак легких – гетерогенное заболевание, в патогенез которого вовлечено множество различных факторов. Вероятно, с этим связана неодинаковая частота ответа на лечение при различных условиях (табл. 2).
Лучший ответ на лечение у никогда не куривших, женщин и представителей азиатской расы позволяет предположить, что для всех этих групп существует одна общая детерминанта и, возможно, рак легких биологически отличается от такового у курильщиков.
Недавно было установлено, что мутация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) связана с различным ответом на лечение. Это послужило обоснованием для разработки инновационных таргетных препаратов, нацеленных на EGFR, которые могут принести дополнительные преимущества этим подгруппам пациентов по сравнению со стандартным лечением.
Эволюция таргетных препаратов для лечения рака легких
Пази Жан, Центр торакальной онкологии Институт рака Даны Фарбер (Бостон, США)
– У пациентов с аденокарциномой легких в раковых клетках можно выявить ряд мутаций. Особое внимание исследователей сконцентрировано на мутациях EGFR – рецептора эпидермального фактора роста.
Несмотря на то что РЛ представляет генетически многообразное состояние, его в большинстве воспринимают как единое заболевание. Генетическое тестирование проводится в исключительно редких случаях, как правило, только в рамках клинических и научных исследований. В то же время наблюдается увеличение резистентности РЛ к существующим противоопухолевым препаратам. Это в совокупности приводит к неудовлетворительному лечению пациентов с РЛ.
Для решения этой сложной проблемы необходимо ответить на ряд вопросов.
· Следует ли лечить все случаи РЛ одинаково?
· Как лучше всего идентифицировать генетические повреждения в опухоли у пациентов с немелкоклеточным РЛ?
· Как подобрать наиболее эффективное лечение пациентам с соответствующим генетическим профилем?
Таргетные препараты представляют собой небольшие молекулы или моноклональные антитела, целенаправлено действующие на определенные мишени. К таргетным препаратам для использования в онкологии относят ингибиторы EFGR и ангиогенеза.
Первым селективным ингибитором тирозинкиназы EGFR стал гефитиниб (Иресса), впоследствии был создан эрлотиниб (Тарцева). Эти препараты применяют в качестве терапии второй или третьей линии при некоторых опухолях, для которых характерна сверхэкспрессия EGFR, в том числе при немелкоклеточном раке легких. В одном из исследований назначали эрлотиниб в виде монотерапии пациентам с местнораспространенным или метастатическим НМКРЛ, который прогрессировал после химиотерапии I или II линии. По сравнению с плацебо препарат увеличивал среднюю выживаемость на 42,5%, что, однако, в абсолютном выражении составило всего 2 месяца (средняя выживаемость в группе эрлотиниба – 6,7 мес, плацебо – 4,7). Совершенно очевидно, что проблема далека от решения. Кроме того, при лечении гефитинибом/эрлотинибом через 8-12 мес лечения у каждого пациента, ответившего на терапию, развивается резистентность к препарату. Для больных, у которых не получено первоначального ответа на ингибитор тирозинкиназы EGFR, вообще нет эффективного лечения.
На сегодня внимание ученых сосредоточено на необратимых ингибиторах EGFR, которые обладают рядом преимуществ, в частности, имеют более широкий спектр активности и могут преодолевать механизмы резистентности, проявляющиеся при лечении гефитинибом и эрлотинибом.
Одним из таких веществ является необратимый ингибитор киназ EGFR и HER2 – препарат c рабочим названием BIBW 2992, который в настоящее время проходит исследования II фазы. В доклинических испытаниях установлено, что BIBW 2992 подавляет все значимые при раковом процессе димеры EGFR/HER2. Если это подтвердится в клинике, препарат станет настоящем прорывом в развитии таргетной терапии.
Фокус на мутациях: следующая глава в лечении рака легких
Джеймс Спайсер, Госпиталь Гая, Лондон, Великобритания
– Мутации в злокачественных опухолях можно разделить на два типа – сенсибилизирующие и резистивные. Сенсибилизирующие мутации увеличивают чувствительность неопластических клеток к ингибиторам тирозинкиназы EGFR как первого, так и второго поколения. Резистивные мутации приводят к утрате эффективности препаратов первого поколения, в то время чувствительность к ингибиторам EGFR второго поколения сохраняется.
EGFR обнаружены во многих тканях взрослого организма, их число варьирует от одного типа клеток к другому. Наибольшее число рецепторов выявлено в эмбриональной ткани и пролиферирующих клетках эпителия.
EGF, связываясь с рецепторами, вызывает их агрегацию с последующей интернализацией комплексов EGF-рецептор в составе окаймленных пузырьков. Рецепторы EGF связывают не только EGF, но и трансформирующий фактор роста (TGF), который является ведущим стимулятором клеточной пролиферации в опухолях.
HER2 (рецептор 2 типа человеческого эпидермального фактора роста) является продуктом специфического протоонкогена. В нормальных количествах белок HER2 играет важную роль в росте и развитии эпителиальных клеток.
Обычно в каждой клетке находятся две копии гена HER2, которые должны поставлять необходимое количество белка HER2 на поверхность клетки.
Иногда ген HER2 амплифицируется, в результате чего образуются многочисленные копии гена, что в свою очередь ведет к образованию избытка белка HER2. Избыток белка HER2 дает клеткам сигнал делиться и расти быстрее, чем в норме, что приводит к появлению и прогрессии рака.
Сигнализация EGFR и HER2 запускает передачу сигналов через многочисленные комбинации димеров. Ингибирование только одного типа рецепторов недостаточно для оптимального подавления пролиферации и выживания опухолевых клеток. В свою очередь, двойное ингибирование EGFR/HER2 может остановить сигнализационный каскад и рост опухоли.
С этой точки зрения особый интерес вызывает вещество BIBW 2992 – новый ингибитор тирозинкиназы второго поколения. При назначении внутрь препарат мощно, высокоселективно и необратимо подавляет как EGFR, так и HER2.
В двух исследованиях I фазы изучали эффект увеличения дозы BIBW 2992 и влияние приема пищи у 53 пациентов с солидными опухолями на поздних стадиях, включая 15 больных с немелкоклеточным РЛ. В таблице 3 приведены характеристики трех больных с НМКРЛ, ответивших на лечение.
При анализе мутаций НМКРЛ оказалось, что 2/3 ответивших на лечение имеют две мутации EGFR – обе представляют собой внутреннюю делецию в экзоне 19. В исследованиях I фазы была установлена оптимальная доза BIBW 2992 – 50 мг один раз в день, рекомендованная для исследований II фазы. В настоящее время продолжается изучение эффективности BIBW 2992 у пациентов с раком легких.
Будущая цель в лечении рака: разработки в онкологии компании Boehringer Ingelheim
Герд Мунзен, ведущий клинический исследователь
Boehringer Ingelheim
– В настоящее время компания разрабатывает четыре вещества для лечения рака: ингибиторы тирозинкиназы – BIBW 2992 (двойной необратимый ингибитор EGFR/HER2) и BIBF 1120 (тройной ингибитор ангиокиназы) и ингибиторы клеточного цикла – BI 2536 (подавляет Polo-подобную киназу-1) и еще одно вещество пока без рабочего названия (ингибитор контрольных точек митоза).
Препарат BIBW 2992 в исследованиях II фазы вызывал продолжительный терапевтический ответ (уменьшение размеров опухоли по данным компьютерной томографии) у пациентов с немелкоклеточным раком легких. BIBW 2992 имеет хороший профиль безопасности и хорошо переносится – побочные эффекты подобны таковым у обратимых ингибиторов EGFR.
В 2008 г. начнется основное исследование III фазы с участием пациентов с НМКРЛ, у которых предшествующая терапия обратимым ингибитором EGFR была не эффективна.
Тройной ингибитор ангиокиназы BIBF 1120 одновременно подавляет три рецептора, вовлеченные в формирование кровеносных сосудов. В исследованиях II фазы BIBF 1120 показал высокую безопасность и переносимость и значительно замедлял прогрессию онкологического процесса.
На последнем Всемирном конгрессе по раку легких (WCLC, 2007) были представлены результаты исследований I и II фазы с BIBF 1120.
В двойном слепом многоцентровом исследовании II фазы участвовали 73 пациента с местнораспространенным (стадия IIIB/IV) немелкоклеточным раком легких, не ответивших на химиотерапию первой или второй линии. Как показал анализ, средняя выживаемость без прогрессии составила 2,9 мес, процесс стабилизировался у 59% пациентов. Общая выживаемость в среднем была 5,1 мес. В результате был сделан вывод, что BIBF 1120 является перспективым препаратом для монотерапии у пациентов с рецидивом НМКРЛ (оценка по шкале ECOG 0, 1).
В исследовании I фазы определяли эффективность:
· BIBF 1120 при назначении c пеметрекседом у ранее леченных больных с поздними стадиями НМКЛР;
· BIBF 1120 при назначении вместе с карбоплатином и паклитакселом у ранее не леченных пациентов с поздними стадиями НМКЛР.
По завершению исследования был сделан вывод, что добавление BIBF 1120 к стандартной химиотерапии (пеметрексед, карбоплатин и паклитаксел) безопасно и хорошо переносится.
Недавно была обнаружена новая мишень для подавления опухолевого роста – Polo-подобная киназа-1 (Plk-1).
В настоящее время исследования II фазы проходит вещество BI 2536 – новый высокоселективный мощный ингибитор Plk1, возможно, первый в своем классе. На сегодня известны следующие свойства BI 2536:
· вещество является АТФ-конкурентным ингибитором Plk-1;
· клеточная активность (>20 линий клеток) не зависит от происхождения ткани и генома опухоли.
BIBF 1120 действует через два механизма: нарушает сборку веретена деления и вызывает продолжительную остановку митоза в прометафазе (Рolo-остановка) с последующей индукцией смерти клетки.
Клинические разработки Boehringer Ingelheim
Разработка BIBW 2992
BIBF1120: тройной ингибитор ангиокиназы
PIk1 - перспективная мишень для подавления опухолевого роста
BI 2536: мощный и селективный ингибитор PIk1
Подготовил Алексей Гладкий