Аденомы гипофиза: современные возможности лечения

27.03.2015

В настоящее время принято считать, что процесс образования аденом проходит в 2 фазы: первая – появление в клетках гипофиза спонтанных или индуцированных мутаций; вторая – рост опухоли, вызванный эндогенными и экзогенными активирующими факторами. К таким факторам следует отнести половые гормоны, в частности эстрогены, регулирующие секрецию пролактина и гонадотропинов. Это подтверждается как клиническими, так и экспериментальными данными, согласно которым длительное применение больших доз эстрогенов может вызвать развитие пролактинсекретирующих опухолей гипофиза. Однако место действия и механизмы влияния эстрогенов в процессе возникновения опухолей до конца не известны. Еще менее изучена и роль андрогенов. Вместе с тем использование стероидных и нестероидных антиандрогенов, агонистов люлиберина для лечения рака предстательной железы и антиэстрогенов для лечения опухолей матки подтверждает участие половых стероидов в механизме формирования опухолей.

М.Л. КирилюкСчитается также, что опухоли гипофиза развиваются вследствие генетического дефекта, ведущего к моноклональной экспансии одной трансформированной клетки. Клональное происхождение аденом гипофиза подтверждено опытами по инактивации Х-хромосомы. В результате генетических нарушений происходит трансформация одной аденогипофизарной клетки в неопластическую. К факторам, инициирующим опухолевую трансформацию, относятся активирующие мутации или экспрессия специфических гипофизарных протоонкогенов, а также потеря генов, подавляющих рост опухоли.
Большинство (80%) опухолей гипофиза являются доброкачественными и моноклональными.
Аденомы гипофиза составляют 10-15% всех внутричерепных опухолей, а распространенность составляет 50-70 случаев на 1 млн населения. Данные аутопсий показывают несколько большую встречаемость – до 25%.

Болезнь Иценко-Кушинга
К препаратам, влияющим на секрецию аденокортикотропного гормона (АКТГ) и ограниченно эффективным при болезни Иценко-Кушинга (БИК), относятся ципрогептадин, антагонисты серотонина ритансерин и кетансерин, бромкриптин, соматостатин, вальпроевая кислота, ГАМК. Новым препаратом, блокирующим действие кортизола, является мифепристон, однако пока нет достаточных данных о его эффективности при БИК. Этот препарат связывается с рецепторами кортизола, андрогенов и прогестинов. Есть данные о его эффективном использовании при эктопической продукции АКТГ. 
Лечение БИК может быть симптоматическим и направленным на подавление избыточной продукции глюкокортикоидов различными медикаментозными и хирургическими методами. С этой целью проводят терапию ингибиторами стероидогенеза (метирапон, аминоглютетимид, митотан, кетоконазол, трилостан), выполняют одно- или двустороннюю адреналэктомию, чрескатетерную чрезвенозную химическую деструкцию надпочечников, что в последующем приводит к активному росту АКТГ-продуцирующей аденомы на фоне лабильного течения хронической надпочечниковой недостаточности (синдром Нельсона). 
Применяемая ранее двупольная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения БИК легкой и средней степени тяжести сегодня представляет больше исторический, чем практический интерес и может быть традиционно рекомендована после субтотальной резекции макроаденомы гипофиза, при рецидивах опухолей, при сохранении гиперсекреции АКТГ после операции. Доза на курс – 40-45 Гр. Клинико-биохимическая ремиссия после лучевой терапии достигается у 50-83% взрослых и у 80% детей с БИК, то есть в случае более молодых пациентов эффективность лучевой терапии выше. Частота ремиссии после лучевой терапии сходна с таковой у лиц после успешной операции. Как лучевая терапия после операции, так и лучевая терапия в качестве самостоятельного метода лечения обеспечивают длительный эффективный контроль аденомы гипофиза и дают мало осложнений.
Дальнейшее совершенствование методов хирургической аденомэктомии и лучевого воздействия на гипофиз позволило значительно улучшить результаты лечения БИК. Протонотерапия может быть использована как самостоятельный радикальный метод лечения БИК при отсутствии срочных показаний к аденомэктомии. Клинико-биохимическая ремиссия достигается у 80% больных. При легкой и средней форме течения заболевания клиническая ремиссия наблюдается в 96% случаев. Поглощенная доза излучения должна быть не менее 70-80 Гр. При этом сроки наступления клинической и гормональной ремиссии варьируют в достаточно широких пределах (от 6 месяцев до 2 лет) и зависят от степени тяжести заболевания и возраста больных.
При торпидном течении заболевания, когда состояние пациента позволяет ждать отсроченного наступления ремиссии, и в случаях, когда на МРТ есть только косвенные признаки аденомы или размеры опухоли слишком малы для удаления ее хирургическим путем, в качестве основного лечения может быть выбрана стереотаксическая радиохирургия (гамма-нож). Возможно также применение протонотерапии на стадии неполной ремиссии заболевания или продолжающегося роста аденомы после нерадикально проведенной операции.
Комбинирование протонотерапии с другими видами лечения, в частности с односторонней адреналэктомией и/или химической деструкцией надпочечников, позволяет, как правило, достичь клинического улучшения и ремиссии заболевания за более короткий промежуток времени. Так, применение ингибиторов стероидогенеза в пред- и постлучевой период в ряде случаев ускоряет наступление клинического улучшения. В то же время протонное облучение гипофиза на первом этапе лечения тяжелой формы БИК не дает должного клинического эффекта.
Лучевая деструкция опухоли начинает проявляться в среднем через 9 месяцев и продолжается спустя 2 года со времени облучения. Именно поэтому при замедленном развитии клинического эффекта повторное лучевое воздействие на гипофиз рекомендуется проводить не ранее чем через 2 года после предыдущего. Перспективность метода предопределяется и низкой (2-4%) частотой рецидивов заболевания в постлучевой период.
Эффективным и безопасным методом лечения БИК является имплантация в полость турецкого седла радиоактивного иттрия (90Y) или золота (198Au), при этом достигается высокая частота ремиссии и низкая частота осложнений (менее 1%). 
Частота гипопитуитаризма после традиционной лучевой терапии БИК составляет 13-56%, после стереотаксической радиохирургии – 8-66%. Описаны случаи развития менингиом и астроцитом спустя много лет после лучевой терапии. Редким осложнением лучевой терапии при БИК является нейропатия зрительного нерва. 
При выборе оптимального способа лечения больных с БИК (традиционная лучевая терапия, стереотаксическая радиохирургия или хирургическая аденомэктомия) прежде всего необходимо учитывать, насколько клиническая эффективность нейрохирургического вмешательства оправдывает риск развития присущих ему осложнений в каждом конкретном случае.
Хирургическое лечение предпочтительнее в тех случаях, когда для облегчения состояния больного требуется получить быстрый терапевтический эффект (тяжелое, агрессивное течение заболевания, выраженные осложнения в виде прогрессирующего остеопороза со спонтанными переломами, злокачественной гипертензией) и когда на МРТ четко видна аденома гипофиза. С целью снятия компрессионного синдрома при прогрессирующих неврологических нарушениях рекомендуется на первом этапе лечения таких больных отдавать предпочтение хирургическому лечению – трансназально-транссфеноидальной аденомэктомии как менее инвазивному методу устранения источника гиперкортицизма по сравнению с субфронтальной аденомэктомией.
Показания к транссфеноидальной аденомэктомии: 
– микроаденома (диаметр менее 1 см); 
– кровоизлияние в опухоль; 
– опухоль, прорастающая в клиновидную пазуху или сопровождающаяся ликвореей из носа;
– макроаденома с умеренным супра- или параселлярным ростом.
Стойкая ремиссия БИК после транссфеноидальной аденомэктомии достигается примерно в 80-90% случаев, причем использование данного метода при тяжелых формах заболевания позволяет значительно повысить качество лечения. С другой стороны, Европейской экспертной группой по изучению БИК было показано, что частота рецидивов заболевания после микрохирургической аденомэктомии может достигать 20%, риск развития послеоперационных осложнений – 15%. При этом частота осложнений после транссфеноидальной аденомэктомии по поводу БИК значительно выше, чем после микрохирургического лечения больных с аденомами гипофиза в целом.
Показания к субфронтальной аденомэктомии: значительное экстраселлярное распространение опухоли, супраселлярная опухоль с боковыми отростками, форма опухоли в виде гантели с сужением в области турецкого седла, невозможность проведения транссфеноидальной аденомэктомии.

Акромегалия
В последнее время достигнут значительный прогресс в лечении соматотропином, связанный с появлением новых эффективных лекарственных препаратов и совершенствованием хирургической техники и методов лучевой терапии. Главными целями терапии вне зависимости от метода является снижение уровня гормона роста гормона роста (ГР) до значения <2,5 мкг/л в покое и <1 мкг/л после орального теста с нагрузкой глюкозой, нормализация уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) в соответствии с половыми и возрастными нормами, удаление или уменьшение объема опухолевой массы, профилактика рецидивов и смягчение клинически значимых осложнений, в особенности со стороны сердечно-сосудистой системы, легких и метаболических нарушений.
К сожалению, ни один из существующих на сегодняшний день методов терапии в отдельности не позволяет добиться полного контроля над заболеванием и его клиническими проявлениями, каждому из применяемых методов терапии присущи побочные эффекты и клинические недостатки.
Методом выбора при акромегалии является транссфеноидальная аденомэктомия. Предпочтение данному методу отдается при интраселлярной локализации аденом (за исключением случаев опухолевой инвазии в кавернозные синусы), а также при экстраселлярном распространении опухоли, но без нарушения зрения. Эффективность хирургического лечения акромегалии должна оцениваться по строгим биохимическим и местным анатомическим критериям. Анатомической целью терапии является полная резекция опухоли при микроаденоме или максимальное ее удаление в случае макроаденомы. В отсутствие ремиссии заболевания после оперативного лечения, определяемой по биохимическим критериям, или рецидиве, подтвержденном данными МРТ, возможно проведение повторной операции с целью удаления резидуальной опухоли. Пациентам с тяжелыми осложнениями акромегалии перед проведением операции может быть показана предварительная терапия лигандами соматостатиновых рецепторов (ЛСР). Такие дополнительные методы, как эндоскопия, нейронавигация, интраоперационное определение уровня гормонов и интраоперационная МРТ, позволяют улучшить результаты хирургического лечения и сократить количество осложнений. Определение профиля ГР должно выполняться на ранних сроках после операции. Оральный тест на толерантность к глюкозе и определение уровня ИФР-1 следует выполнять спустя 2-4 месяца после операции и интерпретировать на основании последних критериев контроля над заболеванием. Улучшения результатов оперативного лечения можно добиться, выполняя операции в условиях специализированного центра. 
Серьезные осложнения, включая летальный исход, поражение зрительного тракта и менингит, встречаются менее чем у 2% пациентов. Ликвороринорея, несахарный диабет и местные осложнения со стороны носа наблюдаются у 5% пациентов. Относительные противопоказания к проведению оперативного лечения – отказ пациента и психические нарушения, а также наличие осложнений акромегалии. Пациента с кардиомиопатией, нарушениями кровоснабжения мозга и/или обструкцией дыхательных путей необходимо тщательно подготовить к операции, после чего решить вопрос о возможности ее проведения.
Развитие стереоскопических технологий с компьютерной визуализацией и максимальной прицельностью действия позволило увеличить эффективность лучевой терапии и минимизировать поле теневого облучения, сократить сроки лечения и латентный период до наступления эффекта. Согласно данным, полученным в радиационной лаборатории Lawrence в Беркли, после облучения гипофиза альфа-частицами (суммарная доза 90 Гр) уровень ГР ниже 5 нг/мл через 1 год отмечался у 30% больных, через 6 лет – у 70% (исходный уровень ГР в среднем составил 24 нг/мл). При использовании же протонотерапии с остановкой пучка в мишени (суммарная доза 100-120 Гр) ремиссия заболевания через 2 года была достигнута у 27,5% пациентов, через 5 лет – у 56%, через 10 – у 75% и через 20 – у 92,5% (средний уровень ГР до облучения составлял 60 нг/мл). Протонотерапия как самостоятельный метод может использоваться в случае отказа пациента от микрохирургического лечения или противопоказаний к нему.
При неполном облучении ГР-продуцирующей аденомы (как правило, при диаметре опухоли более 15 мм) или при инвазивном опухолевом росте в базальные отделы твердой мозговой оболочки эффективность метода резко снижается. Развитие гипофизарной недостаточности, как правило, по времени совпадает с полной лучевой инволюцией аденомы. Парциальный гипопитуитаризм в постлучевой период регистрируется в 20-25% случаев.
Дистанционная гамма-терапия как самостоятельный метод лечения акромегалии практически не имеет приверженцев, но активно используется как дополнение к хирургическому лечению. Облучение проводится фракционированными дозами, не превышающими 1,75 Гр/сеанс, и является методом выбора при неоперабельных опухолях или для лечения резидуальной опухоли после безуспешной медикаментозной терапии и/или в случае отказа пациента от других методов лечения. Снижение уровня ГР и ИФР-1 после проведения фракционированного облучения происходит медленно, с максимальным темпом в течение первых 2 лет. Медикаментозная терапия, обычно аналогами соматостатина, назначается в латентный период до наступления эффекта облучения. Повторный рост опухоли после облучения наблюдается редко, однако сроки сокращения опухоли могут быть различными.
В целом клиническая эффективность радиотерапевтических методов составляет 70-85%. Тем не менее, в настоящее время лучевая терапия занимает второстепенное место в ряду современных методов лечения акромегалии. Это связано прежде всего с ее основными недостатками: длительным сроком наступления клинико-биологической ремиссии (2 года и более) и высокой частотой постлучевой гипофизарной недостаточности (20-50%). 
ЛСР позволяют эффективно контролировать профиль ГР у 50-70% пациентов, обеспечивают значительное снижение уровня гормонов и исчезновение мягкотканных проявлений акромегалии в течение всего срока их применения, способны уменьшить размеры аденомы гипофиза (антипролиферативный эффект). Эти препараты рекомендуется применять в качестве основной медикаментозной терапии (октреотид, ланреотид) или в качестве препарата предоперационной подготовки в случае проведения транссфеноидальной аденомэктомии. Агонисты дофамина эффективны лишь у 10% пациентов, а комбинированная терапия с ЛСР позволяет увеличить эффективность лечения. Использование пролонгированных аналогов соматостатина позволяет значительно улучшить эффективность лечения. При терапии агонистами дофамина лечение следует начать с низких, пусть даже менее эффективных, доз из-за возможного развития побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Аналоги соматостатина также могут вызывать преходящие желудочно-кишечные симптомы (диарея, метеоризм, боль в животе, стеаторея, запор) и бессимптомную желчекаменную болезнь, однако эти побочные эффекты не имеют клинической значимости на протяжении первых двух лет терапии. Ограничением применения медикаментозной терапии является тяжелая непереносимость препаратов.
Антагонисты ГР-рецепторов (пегвисомант) представляют собой новый терапевтический подход к лечению акромегалии. Эти препараты применяются главным образом для лечения пациентов с резистентностью к аналогам соматостатина в дозировке 10-40 мг/сут. Пегвисомант нормализует уровень ИФР-1 в зависимости от дозы у 54-97% больных, уменьшает также размеры опухоли, хотя не известно, является ли этот эффект устойчивым. У 30% больных, несмотря на комбинированную терапию, ремиссии заболевания достичь не удается. 
В целом выбор тактики лечения акромегалии определяется наличием квалифицированной эндокринологической и хирургической помощи по месту жительства и диагностическими возможностями (компьютерная визуализация), а также доступностью для пациентов дорогостоящих методов обследования и медикаментов. При выборе тактики терапии для получения биохимического контроля и устранения компрессионного эффекта опухолевой массы необходимо тщательно взвесить все факторы риска, преимущества, противопоказания и побочные эффекты для каждого пациента. Также необходимо учитывать такие факторы, как тяжесть заболевания, давление опухоли на жизненно важные центры и отдаленные последствия поражения гипофиза, особенно у молодых пациентов репродуктивного возраста. У пациентов с низким уровнем ГР и с уже имеющимся необратимым гипопитуитаризмом облучение может быть терапией выбора благодаря отсутствию риска развития данного осложнения, хотя удаление опухоли часто способствует уменьшению компрессионного гипопитуитаризма.
Больным с высоким риском общей анестезии, сердечно-сосудистых или пульмональных осложнений или пациентам с макроаденомой, не распространяющейся на перекрест зрительных нервов, в качестве терапии первой линии можно предложить аналоги соматостатина. Применение терапии максимальными дозами аналогов соматостатина с агонистами дофамина можно комбинировать с облучением опухоли, при этом необходимо контролировать уровни биохимических (гормональных) показателей. При резистентности к хирургическому и медикаментозному лечению и облучению можно рассмотреть вопрос проведения повторной операции или терапии экспериментальными препаратами – антагонистами ГР-рецепторов.

Пролактиномы
Пролактиномы часто имеют тенденцию к инвазивному росту с супра-, инфра- и параселлярным распространением. С другой стороны, высокая чувствительность большинства пролактином к агонистам дофамина (бромкриптин, каберголин) предопределяет успех консервативного лечения, особенно у больных с микропролактиномами, причем в ряде случаев удается избежать нейрохирургического вмешательства и при макроаденомах. По сводным данным, при лечении агонистами дофамина уровень пролактина снижается у 80-90% больных, у 50-80% отмечается уменьшение объема опухоли.
В то же время хирургическое лечение дает длительный эффект лишь у 25% больных с макропролактиномами. Эффективность микрохирургической аденомэктомии выше и составляет 65-90%, но высокая частота послеоперационных рецидивов вынудила искать более щадящие и результативные методы лечения.
Применение протонотерапии при облучении больных с эндоселлярными пролактиномами (I-IIIa на стадии роста по классификации Hardy) приводит к достаточно высокой (96%) клинической эффективности метода. Следовательно, стереотаксическая радиохирургия может рассматриваться как метод выбора при недостаточной эффективности агонистов дофамина или при их несовместимости, особенно у больных с микропролактиномами. Кроме того, возможно его использование и после нерадикального удаления крупных опухолей (прицельное облучение обнаруженных остатков аденомы).

Неактивные аденомы гипофиза
Тенденция к супраселлярному росту нефункционирующих опухолей гипофиза (НОГ) определяет высокую частоту зрительных (50-60%) и неврологических нарушений (35%); вследствие сдавливания опухолью окружающей здоровой ткани гипофиза формируется клиническая картина парциального или тотального гипопитуитаризма (заместительная гормональная терапия требуется в 30-60% случаев). Низкая эффективность медикаментозного (агонисты дофамина, аналоги соматостатина) и лучевого лечения выраженного компрессионного синдрома у больных с НОГ предопределяет на первом этапе выбор нейрохирургических методов лечения. Дистанционная лучевая терапия (гамма-терапия) показана во всех случаях, когда опухоль удалена нерадикально.
С другой стороны, при анализе отдаленных результатов хирургического лечения больных с НОГ было установлено, что 0-клеточные аденомы рецидивируют в 58%, онкоцитомы – в 46%, неактивные аденомы – в 44% случаев. Следовательно, больным с НОГ при выявлении 0-клеточных аденом можно рекомендовать проведение послеоперационной лучевой терапии. Методы лучевой терапии (гамма-терапия, облучение протонным пучком) могут использоваться самостоятельно у больных с НОГ в тех случаях, когда нет существенных зрительных и неврологических нарушений при наличии противопоказаний к хирургическому лечению.
Вопрос о лечении больных с НОГ без симптомов сдавления хиазмы также решается неоднозначно. Учитывая достаточно медленный рост НОГ и отсутствие значительной прогрессии заболевания, в случае пациентов старше среднего возраста с эндоселлярными аденомами без зрительных и неврологических нарушений рекомендуется проводить динамическое наблюдение, тогда как у лиц молодого возраста, имеющих большой риск опухолевой прогрессии, должен быть выбран более радикальный способ лечения.
Таким образом, нейрохирургическое лечение можно рассматривать как метод выбора у большинства больных с НОГ, особенно при зрительных и неврологических нарушениях. Проведение послеоперационной лучевой терапии способствует как уменьшению частоты рецидивов, так и продлению срока клинической ремиссии.

Гонадотропиномы
При выборе метода лечения больных с гонадотропиномами исходят из размера опухоли и состояния функции зрения. Методом выбора при лечении гонадотрофных макроаденом гипофиза является хирургический. Радиотерапия является дополнительным лечебным мероприятием, использующимся для уменьшения риска послеоперационного рецидива. Микроаденомы не обязательно требуют лечения; они обычно не растут, а иногда и уменьшаются в размерах. Оценка эффективности медикаментозного лечения (агонисты дофамина, аналоги соматостатина, агонисты и антагонисты гонадолиберина) требует накопления опыта на основе долгосрочных клинических наблюдений.

Тиреотропиномы
Тиреотропиномы часто достигают больших размеров и имеют склонность к инвазивному росту, поэтому оптимальным методом их лечения можно считать сочетание транссфеноидальной аденомэктомии с последующей радиотерапией, которая снижает риск возникновения рецидива и повышает эффективность лечения. Операция и/или лучевая терапия позволяют снизить гиперсекрецию ТТГ у 68% больных. Консервативная терапия (ланреотид, октреотид) как самостоятельный метод лечения применяется только при наличии противопоказаний к хирургическому лечению. Можно назначать агонисты соматостатина и тиреостатики для достижения эутиреоидного состояния и агонисты соматостатина для уменьшения объема опухоли перед оперативным лечением. Могут ли аналоги соматостатина быть альтернативой операции и лучевой терапии больных с тиреотропиномами, окончательно не установлено, однако у 90% больных они дают эффект, длительность которого требует дальнейшего изучения. 
Учитывая неоднозначность подходов к выбору тактики лечения нейроэндокринных заболеваний при опухолевом поражении гипофиза, необходимо комплексно рассматривать различные методы их лучевой и медикаментозной терапии, хирургического вмешательства с учетом соответствующих показаний, противопоказаний, возраста пациента и доступности медицинской помощи.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

28.02.2024 Інфекційні захворювання Обґрунтування підходів до противірусної терапії респіраторних інфекцій на основі доказової медицини

На щастя, існує не так багато збудників інфекційних хвороб, які спричиняють епідемії або пандемії. Але кількість їхніх жертв серед людей може налічувати мільйони. Найнебезпечнішими, з огляду на швидкість поширення та кількість уражених осіб, є саме ті, що передаються через повітря. Це зумовлено найлегшим механізмом передачі патогенів, які спричиняють респіраторні захворювання. У довакцинальну еру натуральна віспа, дифтерія, кір та інші інфекційні хвороби були причиною вкрай високої смертності, особливо серед дитячого населення. Після створення та масового застосування вакцин проти цих небезпечних хвороб епідемії або припинилися, або набули мінімального масштабу, а натуральна віспа навіть була повністю ліквідована в світі. Останній її осередок у 70-х роках минулого століття – ​Індія....

28.02.2024 Кардіологія Оновлені підходи до лікування пацієнтів із гіпертензією

У листопаді відбулася науково-практична конференція «Артеріальна гіпертензія (АГ) у практиці сімейного лікаря», присвячена сучасним методам діагностики та лікування АГ, під час проведення якої було охоплено низку актуальних питань клінічної практики. Завідувачка відділу АГ і коморбідної патології ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), лікар-кардіолог, доктор медичних наук, професор Лариса Анатоліївна Міщенко представила доповідь «Оновлені підходи до лікування пацієнтів із гіпертензією (2023). У фокусі – ​АГ»....

28.02.2024 Неврологія Швидке полегшення, тривалий ефект: новий підхід до управління стресом

Стрес виникає тоді, коли вплив довкілля, фізичні та/або психологічні вимоги перевищують наявні ресурси для того, щоб відповісти на ситуацію, що виникла. Запропоновано застосовувати двокомпонентну модель стресу, яка включає реактивність – період максимальної потужності стресової реакції, що спостерігається одразу чи невдовзі після впливу основних стресорних чинників, а також відновлення – період повернення до початкового стану після завершення стресової реакції (Smyth J.M. et al., 2023). Стрес асоціюється із дисбалансом гормонів та низкою розладів (рис. 1)....

28.02.2024 Психіатрія Застосування арипіпразолу в лікуванні резистентної депресії

Депресія – це тяжка й поширена хвороба, яка уражає понад 300 млн осіб у всьому світі та вважається однією з найвагоміших проблем громадського здоров’я у ХХІ столітті (WHO, 2017). Інвалідизувальна природа депресії призводить до низки професійних, економічних, соціальних та особистих несприятливих наслідків (Thompson C., 2010). Протягом останніх років кількість випадків депресії значно зросла, перевантажуючи систему охорони здоров’я (Cipriani A. et al., 2018)....