27 березня, 2015

Лечение папиллярного рака щитовидной железы у детей и подростков

Щитовидная железа – один из наиболее радиационно-чувствительных органов человеческого организма,
а папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) – наиболее типичное радиационно-индуцированное новообразование. По мнению экспертов ООН, на сегодня увеличение заболеваемости ПРЩЖ после чернобыльской аварии является единственным твердо доказанным медицинским последствием этой катастрофы.

А.Е. Коваленко Авария на Чернобыльской АЭС, безусловно, является самой крупной техногенной катастрофой в истории человечества. Известно, что 26 апреля 1986 г. в 1 ч 23 мин на четвертом энергоблоке станции произошел взрыв, приведший к выбросу в атмосферу колоссального количества радиоактивных материалов. Наиболее значимым был выброс изотопа ¹³¹I (срок полураспада – 8 дней): по более точным расчетам его было выброшено от 40 до 50 млн кюри, (Ci) или приблизительно 1,7х10¹⁸ беккерелей (Bq). В течение первого месяца после аварии наиболее опасным источником внутреннего облучения был именно ¹³¹I, который попадал в организм ингаляционным путем и с употребляемыми загрязненными продуктами питания. Особое значение в тот период имело потребление населением, особенно детьми, загрязненного ¹³¹I молока.
Начиная с 1990 г. было отмечено увеличение заболеваемости ПРЩЖ среди детей пострадавших регионов Украины с 0,4-0,6 случая в доаварийный период до 4 случаев на миллион детского населения в 1992-1994 гг. При этом 60% случаев заболевания ПРЩЖ (11,5 случая на миллион детского населения) было выявлено в пяти наиболее загрязненных радиоактивным йодом областях Украины – Киевской, Черниговской, Житомирской, Черкасской и Ривненской.
Пик заболеваемости ПРЩЖ у детей миновал, но это всего лишь означает, что группа риска плавно передвинулась в когорту взрослых лиц (20 лет и старше). Практическому врачу при диагностике тиреоидных заболеваний следует учитывать повышенный риск развития рака щитовидной железы у лиц 1970-1986 гг. рождения, находившихся в период с апреля по июнь 1986 г. в северных областях Украины. На сегодня необходимо исходить из того, что риск развития карцином щитовидной железы у населения пострадавших регионов сохранится на всю оставшуюся жизнь.
Сложившаяся ситуация заставила хирургов пересмотреть подходы к лечению пациентов с опухолями щитовидной железы и изменить ранее существовавшее мнение, что высокодифференцированные карциномы щитовидной железы обладают относительно благоприятным клиническим течением и прогнозом.
На базе Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины проведена оценка результатов лечения 481 пациента детского и подросткового возраста с ПРЩЖ. Определено, что злокачественные новообразования щитовидной железы, наблюдаемые у этих больных, отличаются по своим характеристикам и обладают высоким биологическим потенциалом злокачественности. Клинически это выражалось коротким предшествующим периодом развития с отсутствием признаков изменения общесоматического статуса, высокой органо- и лимфоинвазивностью. У 46,9% больных отмечено экстратиреоидное распространение опухоли, у 55,0% – регионарное метастазирование в лимфатические узлы шеи, у 11,6% – отдаленное метастазирование в легкие.
Диагностика опухолей
щитовидной железы
Диагностика должна быть как можно более ранней и достоверной. Трудности выявления ПРЩЖ обусловлены не столько уровнем диагностической информативности современных исследований, сколько отсутствием единой выработанной тактики по отношению к группе лиц с гиперпластическими процессами в щитовидной железе.
Основной диагностической задачей в работе хирурга-эндокринолога при первичном обращении пациента является определение онкологической опасности заболевания щитовидной железы. При этом внимание должно уделяться анамнезу заболевания, характеру его выявления и данным клинического обследования. Следует учитывать пол больного, его возраст, наличие радиационного воздействия в анамнезе, проживание больного в контролируемой зоне, размеры опухоли, ее консистенцию, подвижность, характер шейной лимфоаденопатии.
Объективизация данных первичного осмотра осуществляется ультразвуковым исследованием (УЗИ) щитовидной железы и лимфатических узлов шеи. На сегодня УЗИ получило наиболее широкое распространение среди лучевых методик как безопасный, неинвазивный и экономически доступный метод, который успешно применяется для скринингового обследования больших групп населения. Для УЗИ используют высокочастотные датчики (7,5-10 МГц) с обязательным сканированием щитовидной железы в нескольких плоскостях. Разрешающая способность УЗИ составляет 2-3 мм, что позволяет выявлять карциномы на самых ранних этапах их развития.
Решающим моментом подтверждения диагноза ПРЩЖ является проведение тонкоигольной аспирационной биопсии очаговых образований с цитологическим исследованием пунктата опухоли. Достоинствами метода являются простота выполнения, доступность и достаточно высокая информативность. В настоящее время эта методика в сочетании с УЗИ стала золотым стандартом и «краеугольным камнем» диагностики ПРЩЖ. При этом чувствительность цитологического исследования пунктатов опухоли при дифференцированном раке щитовидной железы составляет 83-97,8%, специфичность – 66,1-97,7%, диагностическая точность – 79,2-97,7%.
В условиях, сложившихся в Украине, сохраняется основной диагностический принцип: все солитарные тиреоидные узлы и доминантные узлы в многоузловом зобе, которые доступны для проведения пункции, должны быть цитологически исследованы.
Основным дискуссионным вопросом является необходимость проведения биопсии часто выявляемых узлов щитовидной железы небольшого размера – менее 10 мм в диаметре. Современное УЗИ щитовидной железы позволяет оценить риск злокачественности узлового образования по характерным признакам: расположению узла, его форме, размерам, контурам, структуре, эхогенности, васкуляризации. На высокую возможность малигнизации узла указывают такие сонографические характеристики, как наличие микрокальцификатов, гипоэхогенность узла (ткань образования темнее, чем окружающая тиреоидная паренхима), его неправильная форма и неровные контуры, наличие солидного компонента, хаотичная интранодулярная гиперваскуляризация. При наличии этих эхографических признаков врач должен настаивать на проведении тонкоигольной аспирационной биопсии узла даже при небольших его размерах.
Тонкоигольная пункционная биопсия щитовидной железы является диагностическим методом инвазивного характера, что, несомненно, вызывает определенные опасения у пациентов. В связи с этим мы придаем большое значение индивидуальной подготовке больного к исследованию путем проведения доверительной беседы, направленной на объяснение технической безопасности процедуры и ее высокой информативности.
Суммарный диагностический потенциал эхографии и пункционной биопсии превышает 99%, поэтому в современной мировой практике ключевая роль в дооперационной дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы отводится исключительно этим двум методам, и именно на их результатах основаны показания к оперативному лечению.
Результаты цитологического исследования принято описывать в виде четырех вариантов заключений:
• доброкачественные опухоли;
• злокачественные опухоли – папиллярные, анапластические, метастатические (подозрение на злокачественность);
• неопределенные (А- и В-клеточные фолликулярные неоплазии);
• неинформативные мазки.
Наиболее важной нерешенной проблемой цитологической диагностики остаются неинформативные мазки, количество которых можно уменьшить путем совершенствования методики исследования и повышения квалификации врачей-диагностов.

Хирургическое лечение
Вопросы метода лечения и выбора объема оперативного вмешательства на щитовидной железе при ПРЩЖ дискутируются уже в течение многих лет. Однако на сегодня ни у кого не вызывает сомнения, что методом выбора в лечении ПРЩЖ у пациентов детского и подросткового возраста является экстрафасциальная тиреоидэктомия. Выполнение ее позволяет проводить последующую терапию радиоактивным йодом, достичь лучших результатов лечения и снизить риск развития рецидивов заболевания по сравнению с органосохраняющими операциями. Тотальная тиреоидэктомия при ПРЩЖ была выполнена у большинства пациентов – 413 (85,9%). Следует отметить обязательность проведения интраоперационного экспресс-гистологического исследования опухоли методом замороженных срезов.
Наиболее сложной проблемой для хирурга является выбор объема оперативного вмешательства при опухолях щитовидной железы фолликулярного строения, когда до и во время операции затруднена цитоморфологическая диагностика злокачественности. В таких случаях минимальным объемом вмешательства следует считать экстрафасциальную гемитиреоидэктомию. Такие операции были выполнены у 68 больных (14,1%).
В случае первичного выполнения операции органосохраняющего характера и установления диагноза карциномы при окончательном гистологическом исследовании обсуждаются показания для проведения на втором этапе «окончательной тиреоидэктомии». В большинстве случаев среди пациентов детского возраста вопрос решается в пользу проведения повторной операции. При этом учитываются неблагоприятный гистологический вариант карциномы, интратиреоидная диссеминация, размеры опухоли более 10 мм, выраженность капсулярной и сосудистой инвазий, радиационное облучение в анамнезе. В наших наблюдениях «окончательная тиреоидэктомия» была выполнена у 17 больных (3,5%).
У 51 пациента (10,6%) при минимально инвазивной капсулированной ПРЩЖ до 1 см (pT₁NoMo) выполненный объем операции в виде гемитиреоидэктомии был признан радикальным.
Дискутабельным вопросом остается выбор объема оперативного вмешательства на лимфатических коллекторах шеи при ПРЩЖ. Важным моментом операции является проведение ревизии регионарных коллекторов лимфооттока с интраоперационной экспресс-биопсией «сторожевых» лимфатических узлов центрального отсека шеи и лопаточно-подъязычной группы яремного коллектора на стороне поражения. При подтверждении наличия метастазов выполняется радикальная лимфаденэктомия согласно анатомическим ориентирам шеи.
Наиболее часто метастазы выявляются в претрахеальных, паратрахеальных, предгортанных лимфоузлах центрального отсека шеи (6-й уровень, 6-я редакция классификации TNM). В таких случаях выполняется срединная диссекция шеи. В настоящее время активно обсуждается вопрос выполнения профилактической лимфаденэктомии срединного отсека шеи при отсутствии доказательств явного метастазирования. Безусловно, расширение объема операции повышает риск развития осложнений. Оппоненты выполнения профилактической срединной диссекции шеи указывают на более высокий уровень развития ларингеальных нарушений и паратиреоидной недостаточности, развивающейся после операции.
Несмотря на это, в последнее время мы расширяем показания для выполнения профилактической диссекции срединного отсека шеи, определяя их с индивидуальных позиций, учитывая морфологические характеристики и распространенность первичной опухоли щитовидной железы. При этом прецизионная техника операции в абсолютно сухом операционном поле позволяет визуализировать ход возвратных гортанных нервов, кровоснабжение и жизнеспособность паращитовидных желез на протяжении всего вмешательства, что позволяет минимизировать количество специфических для тиреоидной хирургии осложнений.
Выполнение боковой одно- или двухсторонней модифицированной диссекции шеи проводится при выявлении метастазов в глубоких шейных лимфатических узлах яремного коллектора и заднего треугольника шеи. Выполнение селективных диссекций и удаление единичных лимфоузлов следует считать онкологически неоправданным.
Выполнение тиреоидэктомии всегда связано с повышенным риском таких специфических послеоперационных осложнений, как ларингеальный парез и гипопаратиреоз. Эти осложнения нередко являются основной причиной утраты трудоспособности и при достаточно высоких показателях выживаемости снижают эффективность реабилитации таких пациентов. Совершенствование техники выполнения операций за последние годы позволило снизить количество послеоперационных специфических осложнений до 2,9% (стойкий ларингеальный парез – 2,1%, стойкий гипопаратиреоз – 0,8%).

Лучевая терапия
Этот метод является одним из самых перспективных видов лечения, поскольку возможности других методов на сегодня исчерпаны. Среди лучевых методов лечения при высокодифференцированном ПРЩЖ наибольшее распространение получила терапия радиоактивным ¹³¹І. Используемый изотоп является источником γ-излучения с очень коротким пробегом частиц в тканях (до 2 мм) и периодом полураспада около 8 дней. Данный препарат селективно захватывается клетками дифференцированного рака щитовидной железы, подвергая их деструкции.
Основными показаниями к терапии ¹³¹І являются абляция остаточной ткани щитовидной железы после тиреоидэктомии, отдаленные легочные метастазы, лимфогенные метастазы, рецидивы в случаях невозможности хирургического удаления. Условием для проведения терапии ¹³¹І является полное удаление щитовидной железы. Захват радиоактивного йода метастазами происходит лишь при наличии достаточного уровня тиреотропного гормона (ТТГ) в крови, поэтому оптимальное содержание ТТГ в плазме к началу лечения должно составлять около 30 мЕД/л. С этой целью наиболее перспективным является применение рекомбинантного ТТГ. Важным преимуществом рекомбинантного ТТГ (Тироген) является то, что при данной методике не требуется отмены супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Применение Тирогена повышает эффективность захвата йода, уменьшает стимуляцию клеток фолликулярного эпителия эндогенным ТТГ, позволяет избежать нежелательных эффектов гипотиреоза. Все это снижает вероятность прогрессирования процесса и развития метастазов на ранних сроках лечения.
Следует отметить, что в настоящее время разрабатываются методы, повышающие эффективность терапии радиоактивным йодом. Получены хорошие результаты применения редифференцирующей терапии при раке щитовидной железы, не захватывающим радиоактивный йод, препаратами ретиноевой кислоты и ингибитором обратной транскриптазы невирапином.

Гормональная терапия
Лечение болезней щитовидной железы препаратами тиреоидных гормонов предложено более 100 лет назад. Гормонотерапия используется после оперативного лечения ПРЩЖ с целью полного подавления тиреотропной функции гипофиза, имеющей большое значение в патогенезе рецидивирования и метастазирования опухоли.
Наибольшее распространение на сегодня получили синтетические препараты L-тироксина, которые хорошо зарекомендовали себя в практическом применении, легко дозируются и не вызывают аллергических реакций.
Большинство авторов после проведения программы радикального лечения ПРЩЖ рекомендуют всем больным пожизненную терапию препаратами тиреоидных гормонов в максимально переносимой дозе от 100 до 250 мкг/сут. Доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от веса, пола, физиологического состояния пациента под контролем исследований уровня ТТГ крови до минимально определяемых цифр в диапазоне 0-0,05 мЕД/л.

Прогноз и принципы диспансерного наблюдения при ПРЩЖ
На сегодня результаты лечения высокодифференцированных форм ПРЩЖ выглядят значительно оптимистичнее, чем результаты лечения большинства других злокачественных новообразований. Это объясняется не только уникальностью биологического поведения опухоли, но и достижениями диагностики, хирургической техники и тактики ведения больных.
Анализ результатов лечения ПРЩЖ у детей и подростков показал, что переход на радикальный терапевтический протокол, основанный на выполнении первичной тиреоидэктомии с последующим лечением радиоактивным йодом, позволил снизить риск развития рецидивов заболевания в 3,2 раза: с 2,3 до 0,7% по сравнению с органосохраняющими операциями.
В большинстве клиник принципы диспансерного наблюдения больных дифференцированными формами рака щитовидной железы мало различаются. Многие авторы рекомендуют пожизненное наблюдение пациентов, поскольку рецидивы и метастазы могут возникать через 20 и более лет после проведенного лечения. Осмотры больных следует проводить с частотой раз в полгода. В комплекс обязательных исследований необходимо включать пальпацию и УЗИ шеи, рентгенографию легких, после тиреоидэктомии – сканирование всего тела с ¹³¹І один раз в 6-12 мес первые пять лет, далее – раз в 2-3 года. Важным диагностическим критерием эффективности лечения является определение содержания в крови тиреоглобулина – основного маркера рецидивов и метастазов. Критическим уровнем тиреоглобулина в крови после тиреоидэктомии обычно считают 10 нг/дл.
Немаловажным является контроль кальциевого обмена у пациентов, перенесших тиреоидэктомию. В некоторых случаях транзиторная паратиреоидная недостаточность, возникающая в первые 6-12 мес после операции, должна компенсироваться приемом препаратов кальция в сочетании с активной формой витамина D в индивидуально подобранных дозах.
По данным отечественных и зарубежных авторов, 5-летняя выживаемость при дифференцированных формах рака щитовидной железы составляет 80-99,5%, 10-летняя – 75-94,2%, 20-летняя – 61-92,9%. В наших наблюдениях 5-летняя выживаемость у детей и подростков составила 99,3%. В настоящее время эти пациенты уже выросли. Практически все они полностью трудоспособны. Не пострадала их репродуктивная функция, у многих есть здоровые дети.
В заключение следует отметить, что риск развития карцином щитовидной железы у лиц, пострадавших в детском возрасте в результате аварии на Чернобыльской АЭС, сохранится еще длительное время. Проведение постоянного тиреоидного скрининга этой группы населения позволит выявить карциномы щитовидной железы на ранних стадиях развития заболевания.
Диагностика и лечение пациентов с карциномами щитовидной железы должны осуществляться в специализированных медицинских учреждениях Украины, обладающих современным диагностическим оборудованием и большим клиническим опытом.
Своевременное выполнение радикального хирургического вмешательства с минимальным риском осложнений в сочетании с радиоизотопной терапией позволят улучшить результаты лечения этой группы больных, достичь высокого уровня выживаемости, сохранить социальную и трудовую активность большого количества пациентов.

Список литературы находится в редакции.

Номер: № 2/1 Лютий - Тематичний номер «Онкологія»