27 березня, 2015

Небиволол: обзор использования в терапии артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности

Автори:

Marit D. Moen and Antona J. Wagstaff Adis International Limited, Auckland, New Zealand

1. Введение
В течение многих лет блокаторы β-адренорецепторов занимают достойное место в лечении пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Некоторые представители также рекомендованы к использованию у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Блокаторы β-адренорецепторов различаются между собой по селективности в отношении β₁-или β₂-(и иногда α-) адренорецепторов; кроме того, некоторые из них обладают и другими фармакологическими эффектами, такими как внутренняя симпатомиметическая активность или способность вызывать периферическую вазодилатацию.
В этом обзоре представлены обновленные данные об использовании в лечении эссенциальной АГ липофильного блокатора β-адренорецепторов третьего поколения небиволола и его роли в ведении пациентов с ХСН.

2. Фармакодинамические свойства
2.1 Механизм действия и блокада рецепторов
Небиволол имеет двойной механизм действия: он является селективным блокатором β-адренорецепторов, а также обладает способностью вызывать вазодилатацию посредством высвобождения из эндотелиальных клеток оксида азота (NO). Препарат представляет собой рацемическую смесь эквивалентных количеств D- и L-небиволола. Оба этих изомера вносят непосредственный вклад в реализацию антигипертензивной активности препарата: D-изомер отвечает за активность по отношению к β₁-адренорецепторам; оба изомера, но в особенности L-небиволол – за вазодилататорное действие.
Небивовол обладает чрезвычайно высокой аффинностью и селективностью по отношению к β₁-адренорецепторам – в настоящее время это наиболее селективный блокатор β₁-адренорецепторов среди существующих препаратов данного класса. Показатель селективности небиволола по отношению к β₁-адренорецепторам (Ki(β₂)/Ki(β₁)) в миокарде человека составляет 40,7. Воздействие небиволола на α₁- или β₂-адренорецепторы минимально; препарат также лишен внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активности.
Вазодилататорные эффекты небиволола реализуются посредством взаимодействия с эндотелиальным метаболическим путем L-аргинин/NO. Экспериментальные исследования на животных, а также клинические испытания с участием здоровых добровольцев и пациентов с АГ показали, что небиволол индуцирует экспрессию NO-синтазы, а это, в свою очередь, приводит к продукции и высвобождению NO. Кроме того, дополнительное антиоксидантное действие, которым обладает небиволол, способствует уменьшению распада NO и закономерному повышению его биодоступности. Клеточные механизмы повышения биодоступности NO еще не вполне ясны и согласно предложенным гипотезам могут включать такие механизмы, как агонистическое воздействие на β₂-адренорецепторы, β₃-адренорецепторы, 5-НТ_1А-серотониновые рецепторы или взаимодействие с медиаторными путями эстрогеновых рецепторов.

2.2. Кардиоваскулярные эффекты
Способность небиволола снижать артериальное давление (АД) четко установлена. Этот эффект препарата убедительно продемонстрирован у пациентов как с эссенциальной, так и с сопутствующей АГ, у больных с сахарным диабетом и курильщиков. Назначение небиволола в комбинации с гидрохлортиазидом приводит к развитию аддитивного дозозависимого снижения АД. Сравнительная эффективность небиволола и других антигипертензивных средств у пациентов с АГ рассмотрена в разделе 4.1.1.
Назначение небиволола, как и других блокаторов β-адренорецепторов, приводит к снижению частоты сердечных сокращений (ЧСС).
У пациентов с АГ ЧСС в покое при приеме небиволола снижалось в той же степени, как и при приеме других блокаторов β-адренорецепторов (бисопролола, метопролола, атенолола) и в достоверно большей степени, чем эналаприла, лосартана, амлодипина или нифедипина ретард, что было показано в ходе исследований продолжительностью от 4 до 12 недель. Результаты длившегося в течение 12 нед исследования, в ходе которого сравнивали применение небиволола и лизиноприла, продемонстрировали, что спустя 8 нед терапии ЧСС была достоверно ниже в группе пациентов, принимавших небиволол (р<0,05) (66,7 vs 70,4 уд/мин), но через 12 нед различия между группами оказались недостоверными (66,5 vs 70,4 уд/мин). Однако поскольку выборка в данном исследовании была небольшой (n=65), это могло обусловить невозможность достоверно продемонстрировать статистические различия между группами.
На фоне применения небиволола отмечается достоверное улучшение систолической функции ЛЖ, установленное по повышению ФВ ЛЖ в сравнении с исходными значениями (раздел 4.2.2). В небольшом исследовании (n=72), сравнивавшем влияние на функцию ЛЖ небиволола по сравнению с таковым у карведилола у пациентов с неишемической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП), спустя 12 нед лечения ФВ ЛЖ достоверно улучшалась в обеих группах; однако, частота повышения ФВ ЛЖ в сравнении с исходными значениями была достоверно выше при приеме карведилола (35,5 vs 20,7%; р=0,02).
Другие исследования у пациентов с АГ показали, что в сравнении с атенололом прием небиволола обусловливает достоверно более выраженное улучшение диастолической функции (измеренной по коэффициенту Е/А) и повышение ударного объема сердца, способствует поддержанию сердечного индекса (отношение минутного объема сердца к площади поверхности тела), достоверно уменьшает степень снижения сердечного выброса или сердечного индекса. Уменьшение массы миокарда ЛЖ при терапии небивололом оказалось сопоставимым с таковым при приеме телмисартана.

2.3 Влияние на биодоступность NO
Многочисленные исследования in vitro, экспериментальные исследования, а также клинические испытания продемонстрировали способность небиволола вызывать вазодилатацию посредством увеличения биодоступности NO в эндотелии сосудов.
У пациентов с АГ при приеме небиволола системное сосудистое сопротивление снижается более выражено (р<0,05), чем при приеме бисопролола (≈7% vs ≈2% снижения от исходных значений), хотя оба препарата в равной степени снижают АД (оба значения р<0,01 vs исходных значений). Установлено, что небиволол обладает способностью уменьшать выраженность эндотелиальной дисфункции и снижать ригидность артерий у пациентов с АГ. Как известно, эндотелиальная дисфункция, которая характеризуется снижением биодоступности NO, ассоциирована с целым рядом патологических состояний, включая АГ, сахарный диабет (СД) и гиперхолестеринемию, а также с повышенной частотой кардиоваскулярных осложнений.
В исследованиях in vitro также показана способность небиволола усиливать ингибирование агрегации тромбоцитов и пролиферации гладкомышечных клеток – процессов, одним из медиаторов которых является NO.

2.4 Влияние на толерантность к физической нагрузке и функцию респираторной системы
Небиволол не оказывает какого-либо нежелательного воздействия на состояние гемодинамики при физических нагрузках. У пациентов с АГ спустя 6 нед приема небиволола в дозе 5 мг/сут максимальная физическая работоспособность и относительная утилизация кислорода достоверно не изменялись (n=18). По сравнению с приемом плацебо, у здоровых добровольцев, получавших атенолол, регистрировали достоверно меньшую максимальную рабочую нагрузку (263 vs 251 W; p<0,02), максимальное потребление кислорода (3,40 vs 3,22 л/мин; р<0,03) и субмаксимальное время выносливости (65 vs 50 мин; р<0,001); в то время как у лиц, принимавших небиволол, не было отмечено достоверных изменений этих показателей (n=21).
У пациентов с неишемической ДКМП (n=72) продолжительность выполнения физической нагрузки была достоверно большей по сравнению с исходными значениями спустя 12 мес терапии небивололом (994 vs 894 с исходно) или карведилолом (1124 vs 982 с исходно) (оба значения р=0,01), несмотря на начальное снижение (недостоверное по сравнению с исходными значениями) в группе небиволола к 3 мес лечения (р=0,002 vs карведилол). Продолжительность выполнения нагрузки также достоверно снижалась (р=0,01) спустя 3 мес у лиц, принимавших небиволол, по сравнению с теми, кто получал плацебо, в другом исследовании с участием пациентов с неишемической ДКМП (n=60).
Наряду со снижением ЧСС в покое, у пациентов с АГ прием небиволола приводит к достоверному снижению ЧСС при физической нагрузке по сравнению с исходными показателями (146,72 vs 168,11 уд/мин исходно; р=0,0001). У здоровых добровольцев как атенолол, так и небиволол достоверно снижают ЧСС при физических нагрузках по сравнению с плацебо (94 и 102 vs 121 уд/мин; оба значения р<0,05 vs плацебо); однако, ЧСС при физической нагрузке была достоверно ниже у лиц, принимавших атенолол, по сравнению с теми, кто получал небиволол (р<0,05). Небиволол и карведилол в равной степени снижали ЧСС при физической нагрузке у пациентов с неишемической ДКМП.
В отличие от неселективных блокаторов β-адренорецепторов, которые могут вызывать обструкцию дыхательных путей вследствие антагонистической активности по отношению к β₂-адренорецепторам, небиволол не влияет на проходимость дыхательных путей у пациентов с АГ и БА или ХОЗЛ. У пациентов с АГ спустя 12 нед приема небиволола пиковая скорость выдоха достоверно повышалась в сравнении с исходными значениями (458,9 vs 448,9 л/мин; р<0,01).

2.5 Метаболические эффекты
В отличие от некоторых других блокаторов β-адренорецепторов, небиволол не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен. У пациентов с АГ и НТГ чувствительность к инсулину достоверно снижалась (р<0,01) на фоне приема атенолола; в то же время у больных, получавших небиволол, подобных изменений не отмечалось. Более того, в одном из исследований с участием пациентов с АГ и установленным отсутствием инсулинорезистентности небиволол достоверно повышал чувствительность к инсулину.

3. Фармакокинетические свойства
После перорального приема небиволол быстро абсорбируется (прием пищи не влияет на абсорбцию препарата). У здоровых добровольцев, которые были отнесены к группе лиц с экстенсивным метаболизмом небиволола, неизмененная средняя пиковая концентрация препарата в плазме крови (С_max) составляла 1,48 нг/мл и достигалась через 1 час после однократного перорального приема препарата в дозе 5 мг. Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляла 7,76 нгґч/мл. У пациентов с АГ (n=15) показатели С_max для D- и L-небиволола и их гидроксилированных метаболитов составили 7,3 и 13,1 нг/мл и были достигнуты через 2,5 и 2,6 часов соответственно после однократного перорального приема препарата в дозе 5 мг. Соответствующие показатели AUC24 составили 65 и 109 нгґч/мл.
В целом равновесные концентрации в плазме крови достигались в течение суток для небиволола и в течение нескольких дней – для его активных метаболитов. Оба изомера небиволола в высокой степени связываются с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Исследование, проведенное с участием пациентов с ожирением, показало, что клиренс и объем распределения неизмененного небиволола в стабильном состоянии повышены по сравнению с пациентами без ожирения; однако при пересчете этих значений на килограмм массы тела достоверных различий между группами не было.
Метаболизм небиволола является экстенсивным и приводит к образованию многочисленных метаболитов, некоторые из которых являются активными. У отдельных субъектов может отмечаться медленный или быстрый метаболизм препарата, что приводит к существенным различиям в плазменных концентрациях неизмененного небиволола и его активных гидроксилированных метаболитов. Биодоступность небиволола колеблется от 12% у лиц с быстрым метаболизмом до 96% у пациентов с медленным. Как оказалось, более низкие концентрации неизмененного препарата у лиц с быстрым метаболизмом компенсируются более интенсивным образованием активных гидроксилированных метаболитов, что свидетельствует о незначительных различиях в клинических эффектах небиволола у данных категорий пациентов.

4. Терапевтическая эффективность
4.1 При АГ
Антигипертензивная эффективность небиволола хорошо изучена в ходе плацебо контролируемых исследований. Эффективность небиволола в сравнении с другими антигипертензивными средствами была оценена в ходе целого ряда рандомизированных двойных слепых сравнительных клинических исследований; в данном обзоре подробно рассматриваются только те из них, в которые было включено >60 пациентов и результаты которых опубликованы в литературе в виде полных текстов.
Сравнительные исследования проводились по принципиально одинаковому протоколу: от 2 до 4 нед длился «отмывочный» период и/или слепой плацебо-период, во время которого другие антигипертензивные препараты были отменены, за этим следовала двойная слепая фаза лечения, продолжавшаяся в течение 4-12 недель.
Большинство исследований включали пациентов с мягкой и умеренной эссенциальной АГ, которую обычно констатировали при уровне ДАД 95-114 мм рт. ст. после периода «отмывки» или приема плацебо. Количество пациентов составляло от 65 до 420. Два наиболее крупных исследования включали только пациентов с ДАД >94 мм рт. ст. Средний возраст больных колебался от 49 до 56 лет, и только в одном из исследований, проведенном у пожилых пациентов, средний возраст участников составил около 70 лет (65-89 лет).
В ходе большинства исследований небиволол назначали в рекомендованной дозе 5 мг один раз в сутки (раздел 6). Протокол нескольких исследований допускал дополнительное лечение гидрохлоротиазидом, если при монотерапии небивололом не удавалось достичь целевого уровня снижения АД. В сравнительных исследованиях небиволол сравнивали с другими блокаторами β-адренорецепторов, ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II. В качестве первичной конечной точки в большинстве исследований рассматривали изменение уровня АД (или изменение ДАД).

4.1.1 АД
Сравнение с другими блокаторами β-адренорецепторов
Как свидетельствуют результаты исследований, небиволол столь же эффективно снижает АД, как и другие блокаторы β-адренорецепторов – бисопролол, атенолол и метопролол. (табл. 1).
Во всех лечебных группах отмечалось достоверное снижение (р<0,05) АД по сравнению с исходными уровнями; однако по степени изменении АД статистически достоверных различий между группами не было.

Сравнение с другими антигипертензивными средствами
Небиволол оказался столь же эффективен в снижении АД, как и другие классы антигипертензивных средств (табл. 2).
Во всех лечебных группах АД существенно снизилось по сравнению с исходными значениями. Степень снижения АД по сравнению с исходными значениями была сопоставимой у пациентов, получавших небиволол, лизиноприл, амлодипин и нифедипин ретард.
По сравнению с эналаприлом изменение ДАД оказалось достоверно большим у пациентов, получавших небиволол в течение 12 нед (табл. 2). Вместе с тем в подгруппе пациентов, продолживших лечение в течение последующих 7 мес, АД в этот период существенно не изменялось и достоверных различий в снижении АД между группами больных, получавших небиволол и эналаприл, на момент завершения исследования не отмечалось. ДАД также снижалось достоверно более выражено у пациентов, принимавших небиволол, по сравнению с теми, кому был назначен лосартан (табл. 2).

4.1.2 Ответ на лечение
Определение ответа было различным в разных исследованиях (табл. 1 и 2); тем не менее нормализация АД, как правило, рассматривалась как снижение АД до ≤140/90 мм рт. ст. (или снижение ДАД до ≤90 мм рт. ст.).
Ответ на лечение оценивался также как снижение ДАД на ≥10 мм рт. ст. от исходных значений.
Уровни нормализации АД (ДАД ≤90 мм рт. ст.) варьировали от 37 до 91% у пациентов с АГ, получавших небиволол в дозе 5 мг/сут; общие уровни ответа составили от 48 до 94% в течение 4 -12 нед терапии.
В целом у пациентов, принимавших небиволол, уровни ответа на лечение оказались сопоставимыми с таковыми при терапии другими блокаторами β-адренорецепторов (нормализация АД достигалась в 37-91 vs 42-87%; (табл. 1).
Уровни нормализации были достоверно выше у лиц, получавших небиволол, чем у тех, кто принимал метопролол (табл. 1).
После 3 мес приема небиволола ответ на терапию был достоверно выше, чем у тех, кто получал эналаприл (р=0,002; табл. 2); однако после 7 мес лечения достоверных различий между группами не отмечалось (73 vs 64%).
В сравнении с нифедипином ретард количество пациентов, ответивших на лечение нормализацией АД, было достоверно выше у получавших небиволол (42 vs 54%; p 0,007); хотя различий между группами в количестве ответивших на лечение в целом не было (табл. 2).
В исследованиях, в которых сравнивали небиволол с лизиноприлом или лосартаном, уровни ответа при приеме небиволола были достоверно выше, чем на фоне терапии препаратами сравнения спустя 6 или 8 недель лечения; на момент окончания 12-недельных исследований различий между группами не было (табл. 2). Однако после 6 нед наблюдения достоверно большее число пациентов, получавших лосартан (р<0,001), нуждались в дополнительной терапии гидрохлортиазидом, что могло повлиять на уровни ответа к 12 неделе.

Печатается в сокращении. Drugs 2006; 66(10): 1389-1409

Продолжение в cледующем номере.

Подготовила Елена Барсукова

Номер: № 24 Грудень - Медична газета "Здоров’я України"