27 березня, 2015
Артериальная гипертензия и гипертрофия миокарда левого желудочка: роль блокады РААС
Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) до недавнего времени рассматривалась преимущественно как следствие сердечно-сосудистой патологии, в частности артериальной гипертензии (АГ). Проблема ГЛЖ упоминалась главным образом в связи с диагностикой АГ на этапе доклинических поражений органов-мишеней. Однако теперь не вызывает сомнения, что это еще и мощный самостоятельный фактор риска, который во многом определяет прогрессирование сердечно-сосудистой патологии, увеличивает вероятность развития кардиоваскулярных осложнений и смерти.
Именно этой проблеме в свете концепции совокупного сердечно-сосудистого риска посвятил свой доклад
академик АМН Украины, заведующий кафедрой госпитальной терапии № 2, ректор Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Георгий Викторович Дзяк, сделанный им на научно-практической конференции «Новые подходы в терапии пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений: от надежды к цели (from HOPE to ONTARGET)», которая проходила 1 ноября в Пуще-Водице (Киев) при поддержке «Берингер Ингельхайм».
– Концепция сердечно-сосудистого континуума подразумевает общность патофизиологических механизмов, которые обусловливают последовательное развитие сердечно-сосудистых заболеваний – от факторов риска до острых и хронических осложнений и гибели больных. Один из механизмов, который играет ключевую роль в сердечно-сосудистом континууме, – активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) при АГ. Ангиотензин II имеет большое значение в повреждении органов при АГ, способствуя развитию атеросклероза, вазоконстрикции, гипертрофии, фиброза и ремоделирования сосудов и миокарда, эндотелиальной дисфункции, апоптоза, снижению скорости клубочковой фильтрации, появлению протеинурии, развитию гломерулосклероза и т. д. Все эти изменения обусловливают прогрессирование сердечно-сосудистой патологии и развитие сосудистых событий. Патологические эффекты ангиотензина II опосредуются через стимуляцию АТ1-рецепторов и включают увеличение секреции альдостерона, прямую вазоконстрикцию, повышение активности симпатической нервной системы. Стимуляция ангиотензином II АТ2-рецепторов приводит к противоположным эффектам: уменьшению роста и пролиферации гладкомышечных клеток, вазодилатации.
Особое значение в кардиологии имеет такая проблема, как гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ). Она развивается уже на самых ранних этапах кардиоваскулярного континуума и является одним из основных независимых факторов риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Распространенность ГЛЖ в популяции достигает 13,3 на тысячу человек (NHANES II), при этом в возрасте до 55 лет она встречается преимущественно у мужчин, однако после менопаузы женщины «догоняют» мужчин по встречаемости ГЛЖ.
Для диагностики ГЛЖ могут использоваться различные методы: рентгенография, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (ЭхоКГ), сцинтиграфия миокарда, радиоизотопная вентрикулография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография. Наибольшее клиническое значение для отечественной кардиологии в настоящее время имеют ЭКГ и ЭхоКГ; рентгенография сегодня уже не играет принципиальной роли, а более сложные визуализирующие исследования требуют дорогостоящей аппаратуры и далеко не везде могут быть доступны.
Прогностическое значение ГЛЖ чрезвычайно велико: ее наличие существенно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. Это подтверждают данные многочисленных исследований. Так, по данным Casale и соавт. (1986), наличие ГЛЖ обусловило развитие осложнений (смерть, инфаркт миокарда, инсульт) в 4,6% случаев (vs. 1,2% в группе без ГЛЖ); по данным Koren и соавт. (1991), сердечная смерть развивалась в 1,4% случаев с ГЛЖ (vs. 0,1% без ГЛЖ), а сердечно-сосудистые осложнения – в 6,3% случаев с ГЛЖ (vs. 2,2% без ГЛЖ); по данным Silberberg и соавт. (1989), риск смерти при ГЛЖ составил 15,2% (vs. 9,6% без ГЛЖ); в исследовании Parfrey и соавт. (1990) смерть при ГЛЖ была зарегистрирована у 15,3% пациентов (vs. 4,8% без ГЛЖ).
При сравнении прогностического значения разных факторов риска было обнаружено, что наличие ГЛЖ обусловливает значительно более высокий относительный риск кардиоваскулярных осложнений, чем наличие гиперхолестеринемии, АГ, сахарного диабета, а также курения. Это связано с тем, что гипертрофия миокарда усугубляет его ишемию, способствует нарушениям сократимости, нарушениям наполнения ЛЖ, развитию желудочковых аритмий. Наличие ГЛЖ ассоциируется с нарушением коронарной гемодинамики, систолической и диастолической дисфункцией сердца, с повышением риска развития сердечной недостаточности и жизнеугрожающих аритмий, ускорением прогрессирования коронарного атеросклероза, снижением коронарного резерва, возникновением стенокардии независимо от наличия атеросклеротических изменений коронарных артерий.
ГЛЖ представляет собой физиологическую реакцию сердца на увеличение постнагрузки на левый желудочек, связанное с повышением общего периферического сосудистого сопротивления. Однако по мере ее прогрессирования возникает несоответствие между возрастающей потребностью гипертрофированного миокарда в кислороде и ограниченными возможностями доставки его с кровью по коронарным артериям. Патофизиологически ГЛЖ – это реактивное увеличение массы миокарда левого желудочка в ответ на повышенную рабочую нагрузку, сопровождающееся гипертрофией миоцитов, а также повышением содержания коллагена и фиброзом.
В основе развития ГЛЖ лежат в первую очередь патологические эффекты ангиотензина II, которые обусловлены стимуляцией АТ1-рецепторов. Уровни концентрации ангиотензина II коррелируют с выраженностью ГЛЖ, поскольку чем выше его концентрация, тем более активно проходят такие процессы, как вазоконстрикция, оксидативный стресс, усиленное высвобождение факторов роста, что стимулирует пролиферацию кардиомиоцитов, а в последующем – фиброз, ремоделирование миокарда, апоптоз его клеток. В то же время в связи с вазоконстрикцией и другими эффектами ангиотензина II подобные процессы происходят и в гладкомышечном слое артерий, вследствие чего возрастает общее периферическое сопротивление, еще больше увеличивается нагрузка на левый желудочек и ускоряется его гипертрофия.
Таким образом, происходит единый процесс сердечно-сосудистого ремоделирования, отражающий трансформацию функциональных изменений в структурные. В сосудах этот процесс проявляется в повреждении клеток эндотелия, нарушении их целостности, гипертрофии гладкомышечных клеток, повышении содержания коллагена; в совокупности это приводит к снижению барьерной функции сосудов, что увеличивает склонность к атеросклеротическим и тромботическим процессам; в миокарде имеют место увеличение размеров миоцитов, изменение их изоэнзиматического профиля, повышение содержания субэндокардиального коллагена, что приводит к изменению растяжимости, сократимости, проводимости миокарда, гипертрофии левого желудочка, его ишемии и развитию сердечной недостаточности в конечном итоге. Согласно определению Ю.Н. Беленкова (2002), ремоделирование левого желудочка представляет собой его структурно-геометрические изменения, в том числе процессы гипертрофии левого желудочка и дилатации, которые приводят к изменениям геометрии, сферичности и нарушениям систолической и диастолической функции.
Следует отметить, что генетические и гуморальные факторы отвечают за степень гипертрофии миокарда, механический фактор – за ее направление (концентрическая, эксцентрическая), а на тип ремоделирования влияют как механический, так и экстракардиальные факторы. Это имеет значение в связи с тем, что не только выраженность ГЛЖ, но и сама геометрия левого желудочка определяет риск сердечно-сосудистых осложнений. Если происходит концентрическое ремоделирование левого желудочка без гипертрофии стенок миокарда, вероятность сердечно-сосудистых осложнений в течение 10 лет составляет 15%; при эксцентрической ГЛЖ она достигает 25%; при концентрической ГЛЖ – 30%.
Наиболее существенную роль в развитии гипертрофии и ремоделирования левого желудочка играет собственная кардиальная ренин-ангиотензиновая система. Известно, что РААС в организме представлена как в плазме крови, так и в тканях. При этом плазменная часть РААС составляет всего 10% и вызывает немедленные эффекты (сердечные, почечные), в то время как большая часть (90%) РААС распределена в различных тканях и ответственна за длительные эффекты, в том числе за формирование необратимых изменений в органах и тканях. Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) в тканях сердца первично представлен в эндотелиальных клетках и фибробластах. АПФ больше в предсердиях, чем в желудочках, он присутствует во всех клапанах, сосудах сердца, аорте, легочных артериях, эндокарде и эпикарде. Собственно сократительная система сердца содержит мало АПФ: здесь превращение ангиотензина I в ангиотензин II происходит преимущественно альтернативным путем – с помощью фермента химазы.
В связи с исключительной ролью РААС в развитии ГЛЖ из всех ее этиопатогенетических факторов (возраст, пол, генетические особенности, раса, потребление соли, нейрогуморальные нарушения, ожирение, АГ и др.) наибольшее значение имеет артериальная гипертензия. Именно АГ является основной причиной развития гипертрофии миокарда. Вероятность развития ГЛЖ коррелирует со средним суточным АД и особенно с подъемом АД в ночное время и ранние утренние часы (Matsuo et al., 2002; Ikeda et al., 2002).
Следовательно, раннее и эффективное лечение АГ предотвращает развитие гипертрофии и ремоделирования левого желудочка, то есть улучшается прогноз для пациента в целом. Кроме того, при уже сформировавшейся ГЛЖ на фоне эффективной антигипертензивной терапии может уменьшаться выраженность патологических изменений миокарда, что также улучшает прогноз (Verdecchia et al., 1998).
Необходимо подробнее остановиться на роли различных антигипертензивных средств в регрессе ГЛЖ. Оказалось, что основные классы антигипертензивных препаратов в разной степени влияют на ее течение. В исследовании Klingbeil и соавт. (2003) было показано, что наиболее сильно на регресс ГЛЖ влияют блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), несколько меньше – ингибиторы АПФ (ИАПФ) и блокаторы кальциевых каналов, еще меньше –
β-блокаторы и диуретики. В связи с этим хотелось бы акцентировать внимание на роли БРА в лечении ГЛЖ.
Ряд клинических исследований, в том числе такие крупные, как LIFE, REGAAL, CATCH, убедительно доказали, что БРА индуцируют регресс гипертрофии миокарда. Этот эффект достигается не только благодаря собственно антигипертензивному действию БРА, но и за счет нейтрализации органоповреждающего действия ангиотензина II, то есть в связи с наличием дополнительных (АД-независимых) органопротективных влияний. Препараты этой группы селективно «выключают» все неблагоприятные эффекты ангиотензина II, реализуемые через АТ1-рецепторы. Этим БРА принципиально отличаются от другого класса ингибиторов РААС – ИАПФ; при применении последних, во-первых, имеет место продуцирование ангиотензина II в обход основного пути (химазный и другие альтернативные пути), во-вторых, происходит блокада эффектов ангиотензина II, опосредованных через АТ2-рецепторы, имеющих положительное значение.
Особый интерес в этом отношении вызывает такой представитель класса БРА, как телмисартан. Телмисартан отличается высоким уровнем тканевой активности, липофильностью, наивысшим среди сартанов объемом распределения в тканях, а также стойкой блокадой АТ1-рецепторов, медленной диссоциацией этих рецепторов, длительным периодом полужизни в плазме, что приводит к продолжительному и надежному клиническому эффекту.
В экспериментальных исследованиях телмисартан снижал продукцию и секрецию коллагена в фибробластах сердца крыс, снижал сердечную массу у крыс с гиперактивацией РААС, снижал массу миокарда левого желудочка у инсультных гипертензивных крыс, снижал массу миокарда левого желудочка у гипертензивных крыс с диабетом. Кроме того, показано, что телмисартан уменьшает продукцию и секрецию коллагена кардиальными фибробластами (Lijnen et al., 2001).
В клинических исследованиях телмисартан продемонстрировал эффективное и независимое от гипертензивного действия препарата влияние на регресс ГЛЖ. Ряд авторов продемонстрировали значительную положительную динамику ЭхоКГ-критериев ГЛЖ под воздействием телмисартана (Petrovic et al., 2000; Ivanova et al., 2002; Galzerano et al., 2003; Conrady et al., 2002; Mattioli et al., 2003; Martina et al., 2003). В сравнительном исследовании Galzerano и соавт. (2005) телмисартан показал качественные и количественные преимущества перед карведилолом по уменьшению выраженности ГЛЖ при равнозначном гипотензивном эффекте.
Таким образом, ГЛЖ представляет собой важный независимый фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. Ключевую роль в развитии и прогрессировании ГЛЖ играет гиперактивация РААС, в первую очередь – в связи с АГ. Выраженность патологических изменений, обусловливающих гипертрофию и ремоделирование миокарда, может уменьшаться на фоне эффективной антигипертензивной терапии. Поскольку регресс ГЛЖ связан с улучшением прогноза для пациентов, особый интерес представляют методы лечения, позволяющие в наилучшей степени воздействовать на этот процес. По данным многочисленных экспериментальных и клинических испытаний, представитель БРА телмисартан продемонстрировал существенные преимущества по влиянию на регресс ГЛЖ. Вопрос о клиническом значении телмисартана, рамиприла и их комбинации для регресса ГЛЖ и снижения сердечно-сосудистого риска в настоящее время поставлен в качестве одной из целей крупного исследования ONTARGET, результаты которого будут опубликованы в следующем году.
Подготовила Ирина Старенькая