27 березня, 2015
От целевых уровней холестерина к регрессу атеросклеротической бляшки, или Что дает кардиологам и их пациентам адекватная терапия статинами?
В рамках Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ, проходивших 9-11 октября в Москве, активно обсуждались ближайшие перспективы применения статинов в рутинной клинической практике. Как отметил руководитель отдела ангиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Карпов, неотъемлемыми компонентами долгосрочной стратегии по улучшению прогноза у лиц с высоким риском развития инфаркта миокарда (ИМ) и мозгового инсульта, а также пациентов, уже перенесших ишемические катастрофы, являются профилактика и лечение атеросклероза. Основным направлением в борьбе с этим возраст-ассоциированным процессом и его сосудистыми последствиями остается гиполипидемическая терапия. Еще совсем недавно попытки замедлить неуклонное прогрессирование атеросклеротического поражения сосудов считались утопическими, но сегодня в распоряжении кардиологов появились новые, более эффективные представители класса ингибиторов ГМК-КоА-редуктазы, позволившие взглянуть на старую проблему более оптимистично. В своем докладе Ю.А. Карпов проанализировал доказательную базу в отношении способности статинов замедлять рост атеромы и улучшать клинический прогноз на разных этапах сердечно-сосудистого континуума.
– В настоящее время показания к назначению статинов продолжают уточняться и дополняться, но уже сейчас достаточно четко определены целевые значения липидных фракций плазмы крови у больных различных терапевтических категорий. В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза (2004 г.) медикаментозную гиполипидемическую терапию следует начинать одновременно с диетическими мероприятиями у пациентов с ИБС или ее эквивалентами независимо от исходных показателей липидного гомеостаза крови [1]. Во всех остальных случаях лечение статинами рекомендуется начинать при исходно повышенном уровне холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и отсутствии эффекта от коррекции образа жизни в течение 3 мес. В качестве верхней границы целевого уровня холестерина ЛПНП для пациентов высокого риска было установлено значение 2,5 ммоль/л (100 мг/дл). В новой редакции этого документа, принятой ВНОК в октябре текущего года, акцентируется внимание на необходимости еще более агрессивного снижения этого показателя для дальнейшего улучшения прогноза при ИБС, что стало возможным благодаря наличию в медикаментозном арсенале мощных и достаточно безопасных при длительном применении гиполипидемических средств. По аналогии с лечением артериальной гипертензии (АГ) существует еще один путь повышения эффективности гиполипидемической терапии: использование комбинаций препаратов с различными точками приложения в патогенезе атеросклероза. Одной из перспективных комбинаций является сочетание статина, ингибирующего эндогенный синтез холестерина в печени через подавление активности фермента ГМК-КоА-редуктазы, и эзетимиба, угнетающего абсорбцию пищевого и билиарного холестерина в стенке тонкого кишечника.
В настоящее время из хорошо изученных статинов наиболее мощным антиатерогенным потенциалом обладает розувастатин (Крестор, «АстраЗенека»), подтвердивший свое лидерство уже в первых клинических исследованиях.
По данным Olsson и соавт. (2002), розувастатин в суточной дозе 10-40 мг в течение 52 нед обеспечил достижение целевых уровней холестерина ЛПНП (по критериям Национальной образовательной программы по холестерину США – NCEP ATP III) у 96,2% пациентов, в то время как аторвастатин в дозе 10-80 мг/сут оказался столь же эффективным у 87,1% больных. Различия на низких дозах препаратов еще более впечатляют: 82,1% достижения целевых значений при использовании 10 мг розувастатина по сравнению с 58,6% на фоне лечения 10 мг аторвастатина [5].
Для дальнейшего изучения гиполипидемических свойств и клинических эффектов розувастатина несколько лет назад была спланирована целая научная программа, получившая название GALAXY. Она стартовала в 2002 г. и на сегодня включает 13 завершившихся и 9 продолжающихся исследований, проведенных с участием более 60 тыс. пациентов в 55 странах мира. Логическая последовательность задач и целей исследований предусматривала изучение влияния розувастатина на холестериновые фракции крови (STELLAR, MERCURY, COMETS, MERCURY II, PULSAR, POLARIS, EXPLORER, ECLIPSE, LUNAR, DISCOVERY, ORBITAL), течение атеросклероза (ORION, ASTEROID, METEOR) и отдаленные исходы ИБС (CORONA, AURORA и YUPITER) [6].
Экспериментальное исследование ORION впервые выявило факт уплотнения богатого липидами ядра атеросклеротической бляшки на фоне введения розувастатина, что повышает стабильность атеромы, снижает риск ее разрыва и эмболизации сосудов [2].
Большой интерес представляют
результаты исследования ASTEROID, в котором изучалась способность розувастатина уменьшать объем атеросклеротической бляшки (то есть замедлять прогрессирование атеросклероза) у лиц с подтвержденным диагнозом ишемической болезни сердца (ИБС) и высоким риском развития ее осложнений. У 349 пациентов старше 18 лет с уменьшением просвета коронарных артерий
≤50% на протяжении ≥40 мм по данным коронарографии было выполнено внутрисосудистое ультразвуковое исследование (ВСУЗИ) с целью определения исходной тяжести атеросклеротического поражения сосудов и его динамики через 24 мес приема розувастатина в суточной дозе 40 мг [4].
Первичные конечные точки по данным ВСУЗИ включали:
– изменения относительного объема бляшки (ООБ) на протяжении всего сегмента коронарной артерии;
– изменения абсолютного объема бляшки (АОБ) на протяжении наиболее пораженного сегмента (10 мм) коронарной артерии.
Параллельно в ходе наблюдения за больными оценивались переносимость терапии высокими дозами розувастатина и ее гиполипидемической активности. Следует отметить, что в исследовании ASTEROID не было группы контроля, поскольку уже в 2002 г. неназначение статинов пациентам с гиперлипидемией и атеросклерозом коронарных артерий было признано неэтичным. Средние значения показателей холестеринового спектра крови у включенных в исследование больных достаточно точно отражали характеристику дислипидемии в обычной популяции кардиологических пациентов: общий холестерин – 5,3 ммоль/л, холестерин ЛПНП – 3,4 ммоль/л, холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) – 1,1 ммоль/л, триглицериды – 1,7 ммоль/л. В данном исследовании розувастатин продемонстрировал ожидаемый
гиполипидемический эффект. Достаточно отметить, что по завершении периода активной терапии уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем на 53% от исходного, а уровень антиатерогенного холестерина ЛПВП повысился на 15%.
Однако основной результат исследования заключается в достоверном уменьшении объемов атеромы по данным ВСУЗИ: у 78% больных уменьшился АОБ на протяжении 10 мм наиболее пораженного сегмента артерии, а у 64% пациентов достигнуто уменьшение ООБ. При этом просвет коронарной артерии после курса лечения практически не изменялся, риск тромботической окклюзии снижался именно за счет влияния статина на объем и площадь атеросклеротической бляшки. Результаты исследования ASTEROID впервые подтвердили возможность не только затормозить развитие атеромы (что ранее также было продемонстрировано в исследовании REVERSAL с применением аналогичной методики изучения динамики атеросклеротического процесса), но и вызвать ее регресс.
Таким образом, мощный гиполипидемический препарат розувастатин стал воплощением мечты нескольких поколений кардиологов и ученых о медикаментозной обратимости атеросклероза.
В
исследовании METEOR ультразвуковым методом изучалась динамика другого важного показателя – толщины комплекса интима-медиа (ТИМ) в 12 участках сонных артерий на фоне длительного приема розувастатина лицами без ИБС с относительно низким сердечно-сосудистым риском (10-летний фатальный риск <10% по шкале Framingham) [3]. Как известно, величина ТИМ прямо коррелирует с вероятностью развития тромбоэмболических осложнений. 984 пациента без ИБС с умеренной гиперхолестеринемией (мужчины в возрасте 45-70 лет, женщины – 55-70 лет), имевшие исходные показатели ТИМ в пределах 1,2-3,5 мм, были рандомизированы для приема розувастатина в дозе 40 мг/сут (n=702) или плацебо (n=282) в течение 24 мес. Важно отметить, что исходные характеристики больных (показатели нарушения холестеринового обмена, средний возраст и индекс массы тела, курение, наличие АГ и степень увеличения ТИМ) в группах активного лечения и плацебо были практически идентичными. По окончании курса терапии розувастатин достоверно превосходил плацебо по способности положительно влиять на холестериновый профиль крови и показатель ТИМ. Уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем на 48,8%, а уровень холестерина ЛПВП повысился на 8% у пациентов группы активного лечения (в группе плацебо – 0,3 и 2,8% соответственно, p<0,001). По результатам 2-летнего наблюдения в группе розувастатина отмечался регресс атеросклеротического поражения стенки сонных артерий и уменьшение ТИМ, в то время как у пациентов, получавших плацебо, показатель ТИМ неуклонно возрастал (p<0,001 между опытной и контрольной группами).
Учитывая длительность высокодозовой терапии розувастатином в исследовании METEOR, большое внимание было уделено оценке безопасности и переносимости лечения. Отмечена сравнимая частота развития нежелательных явлений в группах розувастатина и плацебо: повышение активности сывороточной аланинаминотрансферазы (АЛТ) наблюдалось у 0,6 и 0,4% пациентов; повышение креатинфосфокиназы (КФК) – у 0,1 и 0,7%; протеинурия зарегистрирована у 0,3 и 0,4% больных соответственно. При этом не было зарегистрировано случаев рабдомиолиза, гепатита и почечной недостаточности.
Клиническое значение представленных исследований трудно переоценить. Впервые доказана возможность получения регресса атеросклероза как у лиц без ИБС, имеющих начальные проявления поражения стенки артерий (METEOR), так и у пациентов категории высокого риска (ASTEROID). Исследования подтвердили, что контроль над холестериновым спектром крови при помощи розувастатина ассоциируется с выраженным влиянием на течение атеросклероза, а также то, что этот препарат хорошо переносится пациентами даже в максимальной дозе в течение 2 лет непрерывного приема.
Программа GALAXY продолжается. Завершен набор пациентов в исследование YUPITER, спланированное с целью изучения эффективности и безопасности розувастатина у пациентов с нормальным исходным уровнем холестерина ЛПНП и повышенным уровнем С-реактивного белка – важного маркера активности воспалительного процесса и сердечно-сосудистого риска. Скоро мы узнаем ответ на вопрос: следует ли назначать гиполипидемическую терапию данной категории пациентов?
Список рекомендованной литературы
1.Сусеков А.В. и соавт. Consilium medicum 2004; 6 (11): 841-847.
2. Chu B., Hatsukami T.S., Polissar N.L. et al. Stroke 2004; 35: 2444-448.
3. Crouse J.R. et al. JAMA 2007; 297: 1344-1353.
4. Nissen et al. JAMA 2006; 295 (13):1556-1565.
5. Olsson A.G. et al. Am Heart J. 2002; 144:1044-1051.
6. Schuster H., Fox J. Exp Opin Pharmacother 2004; 5: 1187-1200.
Подготовил Дмитрий Молчанов