27 березня, 2015
Аггравация эпилептических припадков противоэпилептическими препаратами
| тематический номер: НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ, ПСИХОТЕРАПИЯ |
Больные эпилепсией вынуждены принимать противоэпилептические препараты долгие годы, а порой и пожизненно. В связи с этим для обеспечения нормального качества жизни больных эпилепсией необходимо учитывать все возможные осложнения, нежелательные побочные эффекты (НПР) проводимой терапии согласно классификации ВОЗ, представленной в таблице 1.
Очевидно, что на данном этапе классификация ВОЗ является наиболее удобным вариантом, объединяющим многие различные по своей природе группы НПР, побочные действия, осложнения фармакотерапии, целый ряд проблем лекарственной токсикологии, «лекарственную болезнь» и др. Подобное отношение необходимо сохранить и к терминологии, принятой международными организациями, которая при анализе побочных реакций лекарственных средств позволяет эффективно использовать понятия и определения с целью формирования объективных выводов и разработки рекомендаций для профилактики возникновения побочных эффектов лекарственных средств.
Все эти положения в полной мере относятся к противоэпилептическим препаратам, для применения каждого из которых известны все типы нежелательных побочных реакций: зависимые от дозы, не зависимые от дозы, обусловленные длительной терапией и отсроченные побочные эффекты.
Следует отметить, что на сегодня безопасных противоэпилептических препаратов не существует, поэтому при назначении противоэпилептического препарата (ПЭП) всегда решается вопрос о соотношении риск/польза в контексте эффективности препарата в лечении имеющихся типов припадков и форм эпилепсии, а также оценки риска того или иного ПЭП с учетом пола больного, его возраста, наличия сопутствующих заболеваний, особенностей социального функционирования.
У всех препаратов, применяемых для лечения эпилепсии, известен спектр побочных действий, который расширяется с накоплением опыта применения того или иного лекарственного вещества.
К сожалению, на сегодня из-за не совсем этичного поведения большинства фармакологических компаний – участников украинского рынка лекарственных средств информация о побочных эффектах препаратов намного менее доступна, нежели информация об их эффективности. Несмотря на это, клиницист должен знать весь спектр побочных эффектов противоэпилептических средств, которые для каждого препарата индивидуальны, и учитывать их при выборе противоэпилептической терапии. Хотя информация об основных побочных реакциях ПЭП и не афишируется производителями, она доступна и в определенной мере широко известна.
Среди побочных эффектов ПЭП стоит выделить аггравацию припадков – парадоксальный фармакодинамический эффект АЭП, в результате которого увеличивается либо частота эпилептических припадков, либо количество новых приступов.
Очень большие сложности в определении этого феномена представляют спонтанные колебания частоты припадков без явного внешнего влияния. При анализе целого ряда слепых многоцентровых исследований фармакорезистентной эпилепсии после приема плацебо отмечен существенный процент больных, у которых увеличивалась частота припадков.
При изучении эффективности тиагабина у 49% больных, получавших плацебо, отмечалось учащение припадков, при испытании топирамата – у 48% прием плацебо несколько ухудшал течение эпилепсии. У 45% больных при изучении леветирацетама при приеме плацебо наблюдалось клиническое ухудшение в виде увеличения частоты припадков.
При этом необходимо отметить, что в разных исследованиях у 3-9% больных, принимавших плацебо, частота припадков возрастала более чем на 100%. Эти данные свидетельствуют о том, что при определении аггравации припадков следует быть чрезвычайно осторожным и помнить о высокой вероятности спонтанного ухудшения клинического течения эпилепсии, не связанного с проводимыми терапевтическими мероприятиями.
Как вытекает из представленных на рисунке 1 данных, у 2-10% больных при добавлении того или иного ПЭП частота эпилептических припадков не только не уменьшается, но и возрастает. Наиболее часто (в 10% случаев) учащение припадков наблюдается при добавлении в схему противоэпилептического лечения тиагабина и вигабатрина (10 и 9% соответственно). При применении препаратов, зарегистрированных в Украине, в большинстве случаев припадки учащаются у пациентов, в схему терапии которых добавляют габапентин. Наиболее редко учащение припадков наблюдается при применении солей вальпроевой кислоты и бензодиазепинов (2% больных).
Вышеприведенные данные не могут свидетельствовать о распространенности аггравации припадков, поскольку не учитывают спонтанного ухудшения, неадекватного назначения АЭП, ухудшения под влиянием тех или иных провоцирующих факторов и т. п.
Уверенно говорить об аггравации припадков как самостоятельном фармакодинамическом феномене, связанном с тем или иным АЭП, можно лишь в нескольких случаях:
– при четкой взаимосвязи между использованием определенного ПЭП и специфическим ухудшением течения эпилепсии;
– при четкой взаимосвязи с началом лечения или изменением дозы определенного АЭП;
– в случае исчезновения симптомов при отмене данного ПЭП и их возобновления при его повторном приеме.
Аггравация припадков является определенным специфическим феноменом, который доказано связан с приемом определенного АЭП, чаще всего в определенной дозе. Это состояние обратимо после отмены ПЭП и возобновляется у данного пациента при повторном приеме данной дозы этого препарата. Таким образом, аггравация припадков – это специфическая реакция, которая может возникать при приеме того или иного АЭП.
На наш взгляд, наиболее удачную классификацию аггравации припадков, вызванной АЭП, предложил Е. Perruka (1998), который выделил два типа этих состояний:
• тип А – парадоксальная интоксикация – увеличение частоты припадков как проявление чрезмерной для данного пациента лекарственной нагрузки;
• тип В – специфическая (фармакодинамическая) аггравация – специфичный для пациента или типа заболевания феномен, при котором определенные типы припадков появляются, возобновляются или учащаются под влиянием определенных ПЭП в связи с их механизмом действия.
При развитии интоксикации возобновление или учащение припадков возрастает у 1/4 больных, чаще встречаются лишь дискоординация, дизартрия, сонливость, тремор и снижение памяти.
Под парадоксальной интоксикацией понимают появление симптомов интоксикации при приеме терапевтических доз АЭП, который сопровождается терапевтической концентрацией ПЭП в плазме крови.
Основанием для учащения припадков при развитии парадоксальной интоксикации является тот факт, что судороги наблюдаются при значительной передозировке практически всех АЭП, даже у больных без эпилепсии.
При развитии парадоксальной интоксикации симптомы передозировки возникают при применении терапевтических доз АЭП. Развитие подобного состояния непредсказуемо и может протекать со всеми (или с большинством) симптомами интоксикации, представленными в таблице 2. Однако при парадоксальной интоксикации преимущественно наблюдается только возобновление или учащение припадков. Развитие парадоксальной интоксикации непредсказуемо, она возникает без каких-либо провоцирующих факторов и сопутствующих заболеваний. Концентрация препарата в плазме крови остается терапевтической. Это отличает парадоксальную интоксикацию от истиной интоксикации, которая возникает при применении терапевтических доз ПЭП и нарушении их выведения из организма (чаще всего из-за патологии печени либо почек). При такой клинической ситуации концентрация ПЭП в плазме крови существенно превышает терапевтическую.
Впервые описана и в дальнейшем хорошо изучена парадоксальная интоксикация при применении фенитоина, которая также может встречаться и при приеме вигабатрина, тиагабина, ламотриджина, топирамата и леветирацетама. В отличие от специфической (фармакодинамической) аггравации, парадоксальная интоксикация наблюдается при политерапии и может развиваться именно вследствие комбинации АЭП, хотя каких-либо определенных комбинаций АЭП, доказано приводящих к парадоксальной интоксикации, не обнаружено.
В связи с этим не следует путать парадоксальную интоксикацию при приеме той или иной комбинации ПЭП с передозировкой препарата, связанной с фармакокинетическими взаимодействиями лекарственных средств, когда концентрация того или иного ПЭП в плазме крови становится больше терапевтической под влиянием другого лекарственного вещества. Нередко клинические проявления этих двух состояний совпадают, и только определение концентрации ПЭП в плазме крови позволяет установить правильный диагноз.
Проявления парадоксальной интоксикации уменьшаются при снижении дозы АЭП, нивелируются при отмене препарата и возобновляются при возврате к первоначальной дозе.
Механизмы развития парадоксальной интоксикации до конца не известны. Повидимому, в основе развития этого феномена лежит блокада тормозных механизмов, аминергические эффекты, развитие гипонатриемии, а возможно, и другие механизмы, дальнейшее изучение которых будет способствовать пониманию этого фармакологического феномена.
Специфическая (фармакодинамическая) аггравация в отличие от парадоксальной интоксикации более предсказуема и синдромоспецифична. Чаще этот феномен встречается при идиопатических генерализованных эпилепсиях, когда под влиянием применения ПЭП появляются или учащаются абсансы и миоклонические припадки.
Специфическую аггравацию при идиопатических генерализованных эпилепсиях, как правило, вызывают препараты с узким спектром противоэпилептического действия (карбамазепин, фенитоин, вигабатрин, тиагабин, окскарбамазепин, габапентин).
Как вытекает из таблицы 3, барбитураты могут вызывать или учащать абсансы. Этот феномен обычно наблюдается при назначении высоких доз препаратов. Кроме того, барбитураты могут аггравировать тонические первично-генерализованные припадки, независимые от дозы приема. В некоторых случаях бензодиазепиновые препараты провоцируют развитие тонических припадков. Этот феномен происходит при синдроме Веста и Леннокса-Гасто, чаще при назначении типичных бензодиазепинов, и нередко приводит к развитию серии и статуса таких припадков. Атипичные бензодиазепины (клоназепам, клобазам) вызывают этот феномен намного реже, чем типичные бензодиазепины. При внутривенном введении бензодиазепинов тонические припадки могут провоцироваться и у больных с другими формами идиопатической генерализованной эпилепсии. Этот парадоксальный феномен встречается достаточно редко, но его появление существенно затрудняет лечение эпилептического статуса у таких больных.
Для лечения парциальных эпилепсий наиболее часто используются карбамазепин и фенитоин, показавшие свою эффективность в лечении генерализованных тонико-клонических припадков. Однако при назначении этих препаратов при генерализованных формах эпилепсии следует помнить, что их применение может спровоцировать развитие либо увеличить частоту абсансов, а фенитоин – атонических припадков, хотя оба препарата могут вызывать у больных появление двух, а в отдельных случаях и всех трех типов аггравируемых эпилептических припадков.
В настоящее время в практику эпилептологии все шире входит препарат новой генерации ламотриджин, который по праву является средством первой линии выбора для лечения большого количества эпилептических припадков. При этом необходимо помнить, что он вызывает учащение миоклоний, описанное только при тяжелой миоклонической энцефалопатии (синдром Драве). При других формах генерализованной эпилепсии с миоклоническими припадками данных об аггравации миоклоний ламотриджином нет, более того показана эффективность препарата при этих формах эпилепсии. Однако назначение ламотриджина у больных с миоклоническими припадками должно проводиться с достаточной осторожностью.
Недавно в Украине были зарегистрированы ПЭП новой генерации габапентин и прегабалин, которые позиционируются производителями преимущественно как препараты для лечения болевых синдромов, но имеют свою точку приложения и для лечения эпилепсии. Эти препараты могут учащать миоклонические припадки при всех формах генерализованной эпилепсии. Данных о способности этих препаратов вызывать миоклонические припадки у больных, которые ранее их не имели, в доступной литературе нами не обнаружено.
На сегодня к препаратам первой линии выбора в лечении отдельных форм эпилепсии все чаще относят окскарбазепин – безусловно, один из наиболее перспективных ПЭП новой генерации. Как и его предшественник карбамазепин, на основе которого он был синтезирован, окскарбазепин может вызывать появление или учащение у больных абсансов, атонических и миоклонических приступов. Аггравация этих типов припадков (особенно абсансов) при применении окскарбазепина встречается реже, чем при использовании карбамазепина, но об этом феномене необходимо обязательно помнить при лечении окскарбазепином больных с генерализованными формами эпилепсии.
Вигабатрин и тиагабин не зарегистрированы в Украине, но их способность аггравировать миоклонические припадки, особенно абсансы, уже доказана. При этом при применении этих препаратов аггравация указанных типов припадков встречается достаточно часто, особенно абсансов, нередко доходя до статуса абсансов. Этот эффект является четко дозозависимым. Следует отметить, что до описания аггравации абсансов и миоклонических припадков вигабатрином и тиагабином считалось, что ГАМК-эргические ПЭП не ухудшают клинического течения эпилепсии.
Аггравация припадков под влиянием тех или иных ПЭП при генерализованных формах эпилепсии достаточно хорошо изучена. Почему же мы сталкиваемся в клинической практике с этим явлением? Безусловно, есть определенный процент клинических случаев, когда эпилепсию лечат одним «любимым» АЭП, чаще всего финлепсином, и здесь, безусловно, аггравации припадков при лечении генерализованных форм эпилепсии не избежать. Однако чаще генерализованные припадки (абсансы и миоклонические) принимаются клиницистами за комплексные парциальные припадки в случаях, когда абсансы протекают с тоническим, атоническим или миоклоническим компонентом, при атипичных абсансах, миоклониях отдельных групп мышц. Кроме того, при проведении интериктальной электроэнцефалографии (ЭЭГ) наблюдается асимметрия или нормальная электроэнцефалограмма (чаще при миоклонических припадках), что якобы подтверждает диагноз парциальной эпилепсии, вследствие чего назначается препарат для лечения парциальной эпилепсии (карбамазепин, фенитоин, габапентин, прегабалин), который приводит к учащению имеющихся у больных генерализованных припадков. При этом переход к адекватной терапии позволяет добиться хорошего терапевтического эффекта.
Аггравация припадков при фокальных формах эпилепсии описана меньше, и можно полагать, что она встречается реже, чем при генерализованных формах болезни.
Описано развитие синдрома ESES (электрического статуса медленного сна) у больных с доброкачественной роландической эпилепсией под влиянием приема карбамазепина, оксакарбазепина и фенитоина.
Под влиянием этих препаратов у больных с доброкачественной роландической эпилепсией могут развиваться негативный миоклонус, атипичные абсансы и drop-атаки. Это состояние носит название атипичной доброкачественной эпилепсии. Развитие электрического статуса медленного сна или появление атипичной доброкачественной эпилепсии требует незамедлительной замены ПЭП на препараты, не вызывающие аггравации.
Имеются единичные работы об аггравации под влиянием карбамазепина и фенитоина идиопатической затылочной эпилепсии, но они не убедительны из-за высокой вероятности спонтанного ухудшения при этой форме заболевания и широкой распространенности именно этих препаратов для лечения идиопатической затылочной эпилепсии.
Клиническое течение симптоматических или криптогенных фокальных эпилепсий характеризуется наличием достаточно частых спонтанных ухудшений, отличить которые от аггравации припадков крайне сложно. Тем не менее, современные доказательные исследования подтверждают возможную аггравацию в небольшом количестве случаев. Наиболее часто в этих наблюдениях фигурирует прием вигабатрина и габапентина, несколько реже – топирамата и ламотриджина. Однако, безусловно, эти данные нуждаются в уточнении.
На сегодня механизмы развития специфической аггравации и парадоксальной интоксикации изучены недостаточно. На современном этапе считается, что механизмы развития специфической аггравации у ГАМК-эргических ПЭП и блокаторов натриевых каналов различны (табл. 4).
Для ГАМК-эргических ПЭП основными механизмами специфической аггравации принято считать синхронизацию нейронов, участвующих в таламокортикальных взаимоотношениях, и чрезмерную активацию ГАМК-рецепторов. Как уже отмечалось, из этой группы препаратов специфическую аггравацию наиболее часто вызывают вигабатрин и тиагабин.
В основе развития феномена специфической аггравации у блокаторов натриевых каналов, по-видимому, лежит способность этой группы ПЭП вызывать синхронизацию в системе активация-инактивация натриевых каналов нейронов тормозных церебральных структур. Кроме того, при применении карбамазепина этот феномен может усиливать его способность блокировать кальциевые каналы L-типа.
Наиболее часто у этой группы ПЭП аггравацию припадков вызывает применение карбамазепина и фенитоина при идиопатических, особенно генерализованных, формах эпилепсии.
Для практикующего эпилептолога наиболее важным является вопрос: как избежать аггравации при применении антиконвульсантов?
В первую очередь необходимо помнить о возможности ее развития при применении тех или иных АЭП.
Избежать аггравации припадков при эпилепсии позволяет постановка точного синдромологического диагноза эпилепсии и последующее назначение необходимого АЭП. Поскольку установление четкого синдромологического диагноза эпилепсии затруднено, особенно у взрослых пациентов (рис. 2), при сомнениях относительно характера припадков у пациента целесообразно назначение ПЭП с широким спектром действия, не вызывающих феномена аггравации. Следует помнить, что применение препаратов с широким спектром противоэпилептического действия уменьшает риск развития феномена аггравации.
Факторы риска развития аггравации:
– сочетание разных типов приступов;
– политерапия;
– умственная отсталость;
– выраженные неврологические нарушения;
– высокая исходная частота приступов;
– значительные изменения в ЭЭГ в начале заболевания.
При развитии феномена парадоксальной аггравации необходима быстрая замена противоэпилептических препаратов с отменой препарата, который вызвал этот феномен. При политерапии целесообразна замена всех ПЭП с подбором полностью новой схемы терапии.
Список литературы находится в редакции.