27 березня, 2015
Применение ибупрофена для купирования головной боли различного генеза
Обзор данных литературы и доказательной базы
| тематический номер: НЕВРОЛОГИЯ, ПСИХИАТРИЯ, ПСИХОТЕРАПИЯ |
В структуре жалоб и причин дезадаптации пациентов неврологического профиля лидирующее место занимают болевые ощущения, в частности головная боль, разнообразие причин и механизмов формирования которой часто затрудняет нозологическую диагностику. В то же время принципы купирования болевых синдромов остаются практически неизменными, и на протяжении десятилетий не теряет актуальности симптоматическая терапия с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП).
Многообразие представителей данного класса лекарственных средств диктует необходимость тщательного выбора препарата с оптимальным соотношением эффективности и безопасности для применения в конкретной клинической ситуации, хотя необходимо учитывать, что обращаемость пациентов за медицинской помощью по поводу головной боли остается крайне низкой из-за возможности безрецептурного приобретения НПВП для купирования болевых ощущений.
В настоящее время одним из наиболее изученных НПВП является ибупрофен, различные аналоги и лекарственные формы которого нашли свое место в практике многих специалистов и завоевали доверие пациентов во всем мире. Цель этого обзора – обобщить накопленные данные в отношении анальгетической активности ибупрофена и безопасности его использования у пациентов с головной болью напряжения, мигренью и другими распространенными цефалгиями.
Общий и основной для НПВП механизм действия связан с подавлением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), играющего ключевую роль в процессе метаболизма арахидоновой кислоты – предшественника провоспалительных простагландинов, простациклина и тромбоксана. Различия в выраженности противовоспалительного, анальгетического и токсического эффектов представителей этого разнородного класса лекарственных средств связаны с их способностью влиять на две изоформы ЦОГ – 1 и 2. Анальгетический и противовоспалительный эффекты преимущественно ассоциируются с ингибицией ЦОГ-2, а развитие побочных реакций – с подавлением ЦОГ-1. Поэтому выбор конкретного препарата определяется его способностью преимущественного влияния на ЦОГ-2.
Одним из наиболее изученных ингибиторов ЦОГ является ибупрофен. В специальных исследованиях с моделированием взаимодействия стереоизомеров ибупрофена с соответствующими изоформами ЦОГ показано их высокое сродство к активному центру ЦОГ-2, чем объясняется низкая ульцерогенная активность этого лекарственного средства и высокая безопасность в терапевтическом диапазоне доз.
Несмотря на продолжающиеся попытки синтезировать новые эффективные молекулы анальгетиков, за последние десятилетия не удалось создать анальгетическую субстанцию, столь удачно сочетающую эффективность и безопасность, как ибупрофен, полученный еще в 1962 г. Этот препарат отличается хорошей переносимостью и традиционно считается золотым стандартом безопасности среди НПВП. Ибупрофен отвечает всем требованиям, предъявляемым к безрецептурному анальгетику: он доступен в различных лекарственных формах, которые легко абсорбируются в желудке и кишечнике, быстро создает пиковые концентрации в плазме крови, имеет относительно короткий период полуэлиминации и вместе с тем обеспечивает продолжительное действие.
Минимальный спектр побочных эффектов ибупрофена делает возможным не только эпизодическое, но курсовое применение этого анальгетика, что особенно важно в практике лечения некоторых цефалгий.
Эффективность и безопасность ибупрофена подтверждена результатами многих клинических исследований. Особый интерес представляет сопоставление характеристик ибупрофена с другими представителями класса НПВП. Сравнение трех наиболее широко распространенных анальгетиков первой линии – ацетилсалициловой кислоты, ибупрофена и парацетамола – проводилось в широкомасштабном исследовании PAIN (Рaracetamol, Аspirin and Ibuprofen New tolerability, 1999), в котором приняли участие 8677 пациентов. Это исследование было спланировано как мультицентровое и проводилось с использованием двойного слепого метода. Его результаты показали, что количество побочных эффектов при приеме парацетамола и ибупрофена было сравнимо и статистически значимо ниже, чем при применении ацетилсалициловой кислоты. В частности, внимание исследователей привлекло то, что при приеме ибупрофена отмечалось гораздо меньше побочных желудочно-кишечных расстройств, чем ожидалось. При этом доля желудочно-кишечной симптоматики в случае приема ибупрофена была меньше, чем парацетамола или ацетилсалициловой кислоты. Об успешном результате лечения ибупрофеном свидетельствует также удовлетворенность пациентов: 74,2% из них оценили лечение ибупрофеном как «очень хорошее» или «хорошее». Такие оценки при приеме парацетамола и ацетилсалициловой кислоты зафиксированы в 69,2 и 68,6% соответственно.
Клинические исследования позволили уточнить режимы дозирования ибупрофена у пациентов различного возраста. Для взрослых и детей старше 12 лет начальная доза препарата составляет 200 мг 3-4 раза в сутки. Для достижения быстрого клинического эффекта возможно повышение начальной дозы до 400 мг 3 раза в сутки. Максимальная разовая доза – 1200, суточная – 2400 мг. Между приемами таблеток должен выдерживаться интервал не менее 6 ч.
Спектр показаний для применения ибупрофена в неврологической практике достаточно широк и включает практически все формы острых и хронических болевых синдромов. При целом ряде из них его эффективность доказана и хорошо изучена с точки зрения объективных закономерностей лечения.
Мировая эпидемиология боли ставит головную боль на первое место по частоте среди эпизодических болевых синдромов, выраженных до 10 дней в году, а также на третье место после боли в суставах и дорсалгий среди хронических болевых синдромов, беспокоящих пациентов от 10 до 100 дней в году (Epidemiology of Pain. IASP Press. Seattle, 2001). Каждый человек хотя бы раз в жизни испытывает головную боль, которая выступает в роли основного, а иногда и единственного симптома при более чем 45 различных заболеваниях.
Согласно Международной классификации головной боли второго пересмотра (International Classification of Headache Disorders, 2004) головную боль подразделяют на 14 основных групп. Первые четыре группы – так называемая первичная головная боль, к которой принадлежат, например, мигрень, головная боль напряжения (ГБН) и пучковые (триггерные) цефалгии. Следующие семь групп представляют собой симптоматические цефалгии; они в первую очередь связаны с травмой головы и/или шеи, поражением сосудов головного мозга и шеи, несосудистыми внутричерепными изменениями, приемом различных лекарств или их отменой. Причинами симптоматических цефалгий могут быть также инфекции, нарушение гемостаза, патология черепа, шеи, глаз, ушей, носа, придаточных пазух, зубов, ротовой полости, других структур лица и черепа. К двенадцатой группе принадлежит головная боль, связанная с психическими заболеваниями, к тринадцатой и четырнадцатой – краниальные невралгии, которые являются центральной причиной лицевой боли, и первичная лицевая боль. Международная классификация позволяет определить тип или форму боли, что дает основание врачу направить больного на дополнительное обследование или консультацию к специалисту, а также выбрать наиболее адекватное лечение.
Ибупрофен как эффективный и безопасный анальгетик остается препаратом выбора в лечении головной боли разного происхождения: ГБН, психогенной цефалгии, головной боли, сопровождающей простудные заболевания, грипп и похмельный синдром, мигренозной и цервикогенной головной боли, абузусной (индуцированной медикаментами), а также комбинированной (например при сочетании мигрени и ГБН) головной боли.
Ниже рассмотрены основные патофизиологические и клинические характеристики некоторых наиболее распространенных цефалгий, а также данные об эффективности и переносимости ибупрофена в схемах их лечения.
Головная боль напряжения
По определению Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ГБН – это головная боль, возникающая в ответ на психоэмоциональное перенапряжение в результате острого или хронического стресса. В зависимости от длительности болевых эпизодов различают две формы ГБН: эпизодическую (30-120 мин до 15 дней в месяц) и хроническую (свыше 15 дней в месяц или 180 дней в году).
Определение истинной распространенности ГБН в популяции представляется сложной задачей. Это связано со значительной вариабельностью частоты эпизодов головной боли и некоторыми методологическими трудностями. Редкие эпизоды ГБН, возникающие с частотой один или два раза в год, не расцениваются как заболевание и не учитываются в эпидемиологических исследованиях. Хотя нечастые ГБН (1 эпизод в месяц и реже) имеют очень высокую распространенность в популяции (51-59%), они не являются поводом для обращений к врачу. На практике лица, испытывающие эпизодическую ГБН, не расцениваются как потенциальные пациенты. Между тем от 18 до 37% лиц в популяции страдают ГБН с частотой более одного раза в месяц, 10-20% имеют еженедельные приступы, еще 2-6% населения – хроническую ГБН длительностью более полугода.
ГБН характеризуется чрезвычайно широким спектром клинических проявлений, что определяет многообразие ее форм. Несмотря на принципиальные различия частоты, степени дезадаптации пациентов и некоторые патофизиологические особенности, основные клинические проявления эпизодической и хронической ГБН трудно различимы. Категоризация этих подтипов ГБН обусловлена, скорее, практическими соображениями, чем патофизиологическими аргументами.
В Международной классификации головной боли упомянутые подтипы подразделяются еще на две категории в зависимости от наличия или отсутствия напряжения перикраниальных мышц. Такая рубрификация на сегодняшний день не имеет патофизиологической основы и, несмотря на попытки идентифицировать объективно мышечный фактор (электромиографические характеристики, исследование порогов боли и др.), единственным надежным маркером вовлечения перикраниальных мышц остается метод мануальной пальпации, который входит в стандартные практические рекомендации диагностики ГБН. Для клинической верификации мышечного фактора при ГБН наибольшее значение имеет пальпация мышц шеи, скальпа и жевательных мышц (Г.Р. Табеева, 2007).
Качественные характеристики собственно головной боли близки для эпизодических и хронических форм ГБН. Боль, как правило, носит монотонный, персистирующий характер с колебаниями интенсивности в течение дня. Она часто описывается пациентами как чувство давления, напряжения или стягивания вокруг головы наподобие «каски» и гораздо реже представляется в виде собственно болевых ощущений. В некоторых случаях пациенты отмечают короткие эпизоды острой прокалывающей односторонней боли. Около четверти лиц с ГБН систематически отмечают эпизоды резкого усиления боли с элементами пульсации. Умеренная и низкая интенсивность боли при ГБН отмечается у 87-99% больных. Это в одинаковой мере относится как к эпизодической, так и к хронической ГБН. Определение индивидуальных провоцирующих факторов при ГБН представляется крайне затруднительным, поскольку большинство атак при эпизодической и хронической формах являются спонтанными.
Важно помнить о том, что ГБН может сочетаться с нарушениями эмоциональной сферы, астенодепрессивными, депрессивно-ипохондрическими расстройствами, нарушениями сна, вегетативной дистонией, мигренью (до 10% больных), миофасциальным болевым синдромом, а также с психосоматическими заболеваниями (кардиальной патологией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, дискинезиями желчевыводящих путей и кишечника).
Поскольку для ГБН не существует специфических параклинических маркеров, этот диагноз является клиническим и устанавливается при наличии соответствующих критериев для отдельных форм. Дифференциальную диагностику ГБН следует проводить прежде всего с симптоматической головной болью.
Основным принципом лечения всех пациентов с ГБН является сочетание двух направлений: купирование эпизода головной боли и профилактическая терапия. Первый подход применяют с целью устранения болевых приступов как при эпизодической, так и при хронической формах. Профилактическая терапия назначается пациентам с хронической ГБН. Для купирования субъективных болевых проявлений наиболее оптимальным признано использование НПВП, что отражено в соответствующих клинических рекомендациях.
Наиболее новым согласительным документом, регламентирующим применение НПВП для купирования ГБН, являются клинические рекомендации Британской ассоциации по изучению головной боли по диагностике и лечению мигрени, ГБН, кластерной и обусловленной медикаментами головной боли (Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache – BASH), опубликованные в январе 2007 г. Согласно этому консенсусу ибупрофен входит в список препаратов выбора для купирования эпизодической ГБН, что обосновано результатами клинических исследований (P. Schnider, S. Aull, M. Feucht et al., 1994; R. Lange, R. Lentz, 1995; T.J. Steiner, R. Lange, 1998; T.J. Steiner, R. Lange, M. Voelker, 2003).
В других работах ибупрофен продемонстрировал преимущество в плане купирования эпизодов ГБН перед другими популярными НПВП. В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, выполненном B.P. Schactel и соавт. (1996), ибупрофен в дозе 400 мг сравнивался с парацетамолом (1000 мг) у 455 пациентов с ГБН. Полная ликвидация болевого синдрома была достигнута у 67% участников группы ибупрофена, в группах парацетамола и плацебо частота купирования ГБН составила 34 и 7% соответственно.
Мигрень
Это одна из самых частых цефалгий, она составляет до 38% в структуре всех видов головной боли. Согласно определению Всемирной федерации неврологов мигрень – наследственное заболевание, характеризующееся повторяющимися приступами цефалгии, чаще односторонней локализации, различными по интенсивности, частоте и продолжительности, которые сопровождаются тошнотой, иногда рвотой, фото- и/или фонофобией, иногда очаговыми неврологическими симптомами. Чтобы предположить наличие мигренозной цефалгии, головная боль должна иметь, по меньшей мере, два из перечисленных признаков: одностороннюю локализацию, пульсирующий характер, среднюю или значительную интенсивность, снижающую активность пациента, усиление боли при физической нагрузке. Цефалгия должна сопровождаться хотя бы одним из сопутствующих симптомов: тошнотой, рвотой, свето- или звукобоязнью и длиться от 4 до 72 ч (при отсутствии медицинской помощи). Чтобы поставить диагноз мигрени, таких атак должно развиться как минимум пять, в установлении диагноза помогает наличие наследственного анамнеза. Описанная клиническая картина отвечает диагнозу простой мигрени, или мигрени без ауры, которая регистрируется в 75% случаев мигренозных пароксизмов.
Реже отмечается мигрень с аурой, представляющей комплекс очаговых неврологических симптомов продолжительностью не более 1 ч, возникающих вследствие снижения мозгового кровотока в отдельных участках мозга. Характер таких неврологических симптомов, а значит, и вариант ауры, зависят от вовлечения в патологический процесс соответствующего сосудистого бассейна. Боль при мигрени с аурой развивается не позднее, чем через час или сразу же после ауры, и может продолжаться от 4 до 72 ч.
В лечении мигрени НПВП являются традиционными средствами. Они применялись для купирования головной боли при этом заболевании еще до разработки специфических антимигренозных препаратов (эрготаминов и триптанов). При этом использование ибупрофена для купирования приступа мигренозной цефалгии является достаточно эффективным по сравнению с современными антимигренозными средствами и наиболее доступным с точки зрения цены.
Анализ клинических эффектов ибупрофена при мигрени позволяет выделить две группы изменений. Во-первых, уже после его приема в дозе 200-400 мг достигается выраженный анальгетический эффект, который проявляется в снижении интенсивности и длительности болевых приступов. Кроме того, уменьшается потребность в дополнительном обезболивании. Во-вторых, после приема ибупрофена наблюдается снижение выраженности сопутствующих симптомов мигрени, таких как тошнота, рвота, фотопсии, фотофобия и тревожность (Г.Р. Табеева, 2003).
В уже упоминавшихся клинических рекомендациях BASH (2007) ибупрофен фигурирует как анальгетик, используемый на первом этапе алгоритма купирования мигренозного приступа. Британские эксперты рекомендуют применять ибупрофен в разовой дозе 400-600 мг до 4 раз в сутки (H. Havanka-Kannianinen, 1989; R. Kloster, K. Nestvold, S.T. Vilming, 1992) и лишь в случае недостаточной эффективности начинать прием специфических антимигренозных препаратов.
В рекомендациях Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) по диагностике и лечению мигрени (2006) ибупрофен в диапазоне доз 200-800 мг указан как препарат выбора для купирования головной боли при мигренозных атаках легкой и среднетяжелой выраженности (уровень рекомендаций А) на основании результатов клинических исследований (J. Nebe, M. Heier, Н.С. Diener, 1995; H.C. Diener, G. Bussone, H. de Liano et al., 2004 и др.).
В американских рекомендациях по лечению мигрени (The U.S. Headache Consortium. American Academy of Neurology. Evidence-based guidelines for migraine, 2000) указано, что соотношение эффективности и переносимости НПВП делает этот класс средств препаратами выбора в лечении мигренозных атак (но не в превентивном лечении мигрени) разной интенсивности, в том числе тяжелых, при которых ранее отмечен хороший ответ на прием НПВП. В соответствии с американским протоколом наиболее убедительная доказательная база накоплена для аспирина, ибупрофена и напроксена. У пациентов с тошнотой и рвотой (частые компоненты симптомокомплекса мигрени) преимущество следует отдавать непероральным лекарственным формам НПВП.
Абузусная головная боль
В практической неврологии в настоящее время все большее значение приобретает лекарственно индуцированная, или абузусная головная боль. Клинический парадокс заключается в том, что регулярный и частый прием некоторых анальгетиков, препаратов эрготаминового ряда, аспирина, барбитуратов, бензодиазепиновых средств и других соединений, используемых для лечения мигрени и ГБН, может ухудшать существующие и вызывать дополнительные цефалгии, которые по своим характеристикам отличаются от первичной головной боли. Основные критерии диагностики абузусной головной боли включают следующие пункты:
– головная боль развивается через три и более месяцев после начала ежедневного приема определенных лекарств;
– установлены примерные дозы препаратов, вызывающих головную боль: эрготамин – не менее 2 мг в день, аспирин – 50 г в месяц (1,5-2 г в сутки), комбинации неопиоидных анальгетиков – не менее 100 таблеток в месяц; барбитураты – не менее 1 таблетки в день, бензодиазепины (диазепам) – не менее 300 мг в месяц;
– головная боль носит хронический характер (не менее 15 дней в месяц);
– интенсивность цефалгии резко увеличивается непосредственно после отмены препарата;
– головная боль полностью купируется (в 75% случаев) или трансформируется в первичную форму (у 25% пациентов) через некоторое время после отмены препарата (А.М. Вейн, 2001).
Основным принципом терапии абузусной головной боли является отмена привычного анальгетика с разъяснением пациенту необходимости такого шага. Типичные симптомы отмены, которые наблюдаются в первые 2-10 дней, включают резкое усиление головной боли, которая сопровождается разнообразными вегетативными нарушениями. Об этом больной также должен быть предупрежден. Основной точкой приложения медикаментозной терапии при абузусных цефалгиях является купирование «головной боли отмены». Для этой цели чаще всего используют НПВП, поскольку представители этого класса сами по себе крайне редко способны вызывать абузусную головную боль (Г.Р. Табеева, 2003).
Цервикогенная головная боль
Особое место в неврологической практике занимает цервикогенная головная боль, которая всегда является многофакторной, поскольку в ее симптомообразовании принимает участие множество разнообразных причин, прежде всего патология шейного отдела позвоночника (нейрорефлекторные проявления дегенеративно-дистрофических нарушений), черепно-мозговая травма, миофасциальные болевые синдромы и др. Цервикогенная головная боль отличается достаточно широкой распространенностью в практике как неврологов, так и врачей других специальностей. Существуют некоторые отличительные клинические характеристики цефалгий, обусловленных патологическими изменениями шейного отдела позвоночника и мышц шеи. При этом боль возникает пароксизмально, но приступы длятся дольше, чем при типичном мигренозном пароксизме. Цефалгия является жгучей и пульсирующей, может сопровождаться тошнотой, фото- и фонофобией, звоном и шумом в ушах, временными нарушениями слуха, головокружением, часто иррадиирует в орбиту, височную, затылочную области, надплечье и руку. Провоцирующими факторами могут быть резкие движения головой, неудобная поза, длительное изометрическое напряжение мышц шеи. Для цервикогенной боли характерна латерализация (А.А. Ярошевский, 2005).
Для исключения или подтверждения наличия у пациента вертеброгенного и миофасциального субстрата головной боли возможно проведение мануального исследования, визуальной диагностики (определяются искривления и деформации позвоночника, кривошея, нарушения движений в шейном отделе), рентгенографии шейного отдела позвоночника и черепа, магниторезонансной томографии.
При диагностировании вертеброгенной или миофасциальной природы головной боли следует отдавать предпочтение немедикаментозным методам лечения, в частности биомеханической коррекции позвоночника, мягкой технике мануальной терапии, акупрессуре, вакуумрефлексотерапии, классической акупунктуре, лазеропунктуре. Собственно болевой синдром при цервикогенных цефалгиях может манифестировать как в виде острой, так и в относительно постоянной или рецидивирующей боли. В ее купировании существенная роль отводится НПВП, в частности ибупрофену, который при необходимости может применяться в больших дозах.
Сочетанная головная боль
В аспекте эволюционных форм головной боли крайне сложными являются взаимоотношения ГБН, медикаментозно индуцированной головной боли и мигрени. Уже давно отмечена возможность сосуществования мигрени и ГБН у одного больного. В популяционных исследованиях показана более частая встречаемость мигрени у больных с ГБН и наоборот. Это не кажется удивительным, учитывая столь высокую распространенность мигрени и особенно ГБН в популяции в целом. В таких случаях головная боль рассматривается как смешанная. Кроме того, когда эпизодическая мигрень трансформируется в хроническую форму, наряду с количественными (повышение частоты атак) происходят и качественные изменения: снижается интенсивность мигрень-ассоциированных симптомов – тошноты, фото- и фонофобии. В этих случаях мигренозная головная боль становится фенотипически неотличимой от ГБН. Это служит предпосылкой для обсуждения возможной общности биологических механизмов формирования этих наиболее распространенных форм первичной головной боли, а также для поиска общих подходов к медикаментозной терапии (Г.Р. Табеева, 2007).
Таким образом, традиционный и хорошо изученный НПВП ибупрофен остается в перечне анальгетиков первой линии для купирования головной боли различного происхождения, что отражено в соответствующих согласительных документах по ведению пациентов с ГБН, мигренью и другими болевыми синдромами.
На украинском фармацевтическом рынке ибупрофен в дозе 400 мг представлен препаратом Имет производства компании «Берлин Хеми Менарини». Используя современные технологии в производстве таблетированной формы препарата удалось добиться быстрого растворения таблетки в желудке (в течение одной минуты), что создает условия для быстрого высвобождения действующего вещества. Оптимальная терапевтическая концентрация ибупрофена в плазме крови после приема таблетки Имета достигается уже через 10 минут, что обусловливает высокую скорость развития анальгетического эффекта. Таким образом, он отвечает основным требованиям, предъявляемым к современным препаратам для купирования приступа головных болей и, сочетая высокую эффективность и безопасность, обеспечивает быстрый обезболивающий эффект, что крайне важно для пациентов с головной болью.
Подготовил Дмитрий Молчанов