27 березня, 2015
Местные кортикостероиды в практике врача-дерматолога. Особенности гидрокортизона бутирата (Локоида)
На рынке в настоящее время присутствует большое количество кортикостероидных препаратов для местного применения. Может сложиться ошибочное впечатление, что все они примерно одинаковы и нет большой разницы в том, какой препарат использовать. Однако такой подход заметно снижает клиническую эффективность лечения, повышает риск появления местных и системных нежелательных реакций (НР) и ведет к негативному отношению к «гормональным препаратам» у населения. Попробуем разобраться в этой проблеме. В начале статьи рассмотрим общие понятия, без которых правильный подбор местного кортикостероидного средства не возможен, а во второй половине статьи дадим характеристику препарату Локоид® как одному из часто используемых препаратов для лечения кожных заболеваний.
Арсенал наружных КС, зарегистрированных в России, насчитывает сегодня около 40 наименований, производимых 15 фармацевтическими фирмами. Такое обилие сходных по механизму действия лекарственных средств создает для практического врача определенные трудности при выборе препарата для конкретного больного.
Известно, что местные КС, обладая выраженным противовоспалительным, противозудным и вазоконстрикторным действием, отличаются друг от друга не только химической структурой синтетического стероида, но и силой местного воздействия или потенциальной активностью. С этой точки зрения существуют классификации местных стероидных препаратов по силе действия, среди которых предпочтительной, на наш взгляд, является Европейская классификация (Niedner, Schopf, 1993), предусматривающая четыре класса этих препаратов.
Препараты первого класса (слабые) – гидрокортизон, преднизолон и др. – применяются преимущественно для лечения детей в возрасте до 6 мес, а также при слабо выраженных воспалительных явлениях у взрослых, особенно при локализации очагов на лице, шее и в области складок.
Препараты второго класса с умеренной активностью – флуметазон, флукортолон и пр. – могут быть назначены больным при отсутствии эффекта от применения КС первого класса, а также при более выраженном воспалении кожи.
У больных с упорным течением дерматоза, а также для быстрого купирования островоспалительных явлений целесообразно применение местных КС
третьего класса (сильные КС) – гидрокортизона бутират и др. Наконец,
четвертый класс местных КС (очень сильные) – клобетазола пропионат – применяется исключительно в случаях неэффективности препаратов предшествующих классов*.
Особое внимание следует уделить возможным НР при применении местных КС. Они напрямую связаны с активностью препарата, формой выпуска, способом применения и длительностью использования.
Хотя в целом местные КС считаются безопасными, при длительном или чрезмерном их использовании у взрослых существует риск развития НР. Необходима исключительная осторожность при детских дерматозах, включая высыпания в области подгузников. В таком случае длительность курса лечения КС не должна превышать 7 дней.
Применение КС в области лица, сгибательных поверхностей или других участков с тонкой кожей может вызывать атрофию кожи и повышенную системную абсорбцию, поэтому такого применения следует избегать. Риск атрофии кожи наиболее высок при использовании фторированных КС (таких, как флуоцинолона ацетонид, триамцинолона ацетонид, соли бетаметазона). Полагают, что это связано с ингибированием функции фибробластов, которые синтезируют важные структурные компоненты дермы. Атрофия клинически проявляется в виде блестящей, морщинистой кожи, которая становится прозрачной, с видимой васкуляризацией.
КС не должны применяться на коже вокруг глаз ввиду опасности развития глаукомы. Кортикостероиды также ингибируют процесс заживления ран. Поэтому данные препараты не должны применяться в области заживающих язв.
Местные КС применяют один или два раза в день, длительность их использования обычно ограничивается 3-4 нед непрерывной терапии. Однако частота и длительность лечения могут существенно варьировать в зависимости от активности препарата, участка пораженной кожи, а также мнения врача и пациента.
Длительное применение местных КС повышает риск развития НР, не всегда являясь более эффективным. Например, пациенты с большей длительностью заболевания, которые использовали более высокие дозы КС, имеют тенденцию к более высокой частоте встречаемости телеангиэктазий.
Применение местных КС также может вызвать появление стрий (полос растяжения), которые, являясь косметическим дефектом, негативно воспринимаются пациентами. Также может развиться тахифилаксия, то есть эффективность местных КС может снижаться при повторном применении.
Кроме того, после прекращения лечения местными КС, особенно после длительного применения, может развиться феномен отмены – обострение или рецидив дерматита. Он может являться следствием вызываемой кортикостероидами IgE-опосредованной гиперчувствительности, особенно после прекращения их применения, что приводит к усилению типичного для острой фазы атопического дерматита Th2-ответа. Поэтому местные КС следует отменять постепенно, уменьшая активность препаратов или кратность применения.
При распространенном дерматите следует соблюдать осторожность ввиду риска развития системных НР в результате абсорбции большого количества КС. Повышенная абсорбция КС может привести к серьезным последствиям, в том числе подавлению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и синдрому Кушинга. У детей системная абсорбция может также приводить к нарушению секреции гормона роста и задержке роста. При длительном лечении КС у ребенка следует контролировать уровень кортизола в плазме крови и следить за ростом.
Использование местных КС также может вызывать аллергический контактный дерматит. По оценочным данным, у 5 из 100 пациентов отмечается аллергия на местные КС, чаще всего с признаками застойного дерматита и образованием язв на нижних конечностях.
Во всех случаях вне зависимости от заболевания кожи для снижения риска развития НР топических КС обычно рекомендуют при достижении клинического эффекта прекращать применение наружного КС.
Большинство КС для местного применения являются рецептурными препаратами, однако довольно часто возникает ситуация, когда пациент просит провизора посоветовать ему какую-либо «гормональную мазь» для снятия симптомов остро возникшего дерматита (например, после укуса насекомого, контактной аллергической реакции и т. д.). В подобных случаях следует рекомендовать топические КС, которые имеют безрецептурный статус. Не следует рекомендовать пациентам для самолечения галогенизированные топические стероиды старого поколения, такие как триамциналона ацетонид и флуоцинолона ацетонид, в связи с высоким риском развития НР, в первую очередь атрофии кожи.
При наличии галогена в молекуле стероидного препарата происходит замедление метаболизма стероида (таким образом, препарат дольше существует в активной форме) и уменьшение связывания препарата с транскортином в крови (поэтому увеличивается свободная, биологически активная фракция препарата). Следовательно, риск НР у галогенизированных препаратов выше.
В последнее время появилось новое поколение местных КС, не содержащих в своей структуре галогенов (негалогенизированные), что делает их в значительной степени свободными от многих из указанных НР. Эти препараты удачно сочетают в себе высокую терапевтическую эффективность сильных КС и минимальный риск развития НР, приближаясь по этому параметру к природному КС гидрокортизону. Они могут использоваться в детской практике, применяться на любом участке кожного покрова, а при хронических процессах – в качестве длительного курсового лечения. Одним из таких негалогенизированных топических КС является гидрокортизона бутират (Локоид®), о котором далее пойдет речь.
Особенности фармакодинамики и фармакокинетики Локоида
Локоид® содержит гидрокортизон, этерифицированный масляной кислотой в положении
C17 (гидрокортизона 17-бутират). Локоид® относится к группе сильных топических КС.
Благодаря высокому содержанию липидов роговой слой служит резервуаром для гидрокортизона бутирата. После местного применения в соответствующей лекарственной форме (ЛФ) гидрокортизона 17-бутират абсорбируется кожей, где, как полагают, он быстро и в значительной степени превращается в менее активную форму гидрокортизона 21-бутират. На следующем этапе это соединение распадается до гидрокортизона и масляной кислоты. Лишь небольшое количество гидрокортизона 17-бутирата проникает в системный кровоток и быстро метаболизируется в печени до гидрокортизона и масляной кислоты. Так как Локоид® активно метаболизируется в коже, его эффекты ограничены лишь эпидермисом и системная абсорбция исходного КС остается минимальной. С этим связана низкая частота НР при применении Локоида по сравнению с фторированными КС.
Лекарственные формы Локоида
Выбор ЛФ является важной частью стратегии лечения заболеваний кожи, поскольку лекарственная основа может обладать увлажняющими свойствами и оказывать существенное влияние на абсорбцию препарата. Для оказания лечебного эффекта местный КС должен достичь «точки приложения», где он проявит свой эффект. Для местных КС местом действия являются клетки эпидермиса. Степень проникновения препарата максимальна при применении КС в форме мази, значительно меньше – в форме крема и совсем незначительна – в форме раствора (лосьона). Сухая кожа малодоступна для проникновения наружного КС, но мацерация и увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивают проницаемость кожи. Поэтому при хронических дерматозах, сопровождающихся сухостью, шелушением, лихенизацией, целесообразнее применять мази. При острых процессах с отеком, везикуляцией, мокнутием предпочтение отдается лосьонам, аэрозолям и кремам. На волосистую часть головы, лицо, складки желательно наносить лосьоны, аэрозоли, гели и кремы, не содержащие жировой основы. При сильно инфильтрированных процессах увеличения концентрации и глубины проникновения препарата в кожу можно достичь путем нанесения КС в виде компресса (под окклюзионную повязку).
Локоид® выпускается в виде нескольких ЛФ, все с концентрацией гидрокортизона бутирата 0,1%. Три ЛФ – крем, мазь и лосьон – хорошо известны и широко применяются в дерматологии, еще две ЛФ – Липокрем и Крело являются специфичными для Локоида.
Кремы обычно содержат 30-70% жира, диспергированного в 70-30% воды. Они применяются при мокнущих и экссудативных процессах, поскольку допускают испарение влаги с поверхности кожи, а точнее – из рогового слоя, за счет чего достигается благоприятный охлаждающий и подсушивающий эффект. Они также удобны для применения там, где участки кожи соприкасаются между собой (пах, анальная область, подмышечные впадины, сгибательные поверхности, например, локтевая и подколенная ямки).
Пациенты нередко отдают предпочтение именно крему, поскольку он нежирный и практически невидим после нанесения. По этой причине крем иногда используется даже в тех случаях, когда более подходящей является другая ЛФ, которая поддерживала бы достаточную гидратацию кожи. В некоторых странах до 80% местных ЛФ для лечения заболеваний кожи приходится на кремы. Однако повторное применение кремов может вызвать появление сухости кожи.
ЛФ типа жиры-в-воде состоят из мелких капель жиров, диспергированных в воде. Крема на основе жиров-в-воде обычно более удобны и более приемлемы с косметической точки зрения, чем формы на основе воды-в-жирах, поскольку они являются менее жирными и легче смываются.
Основа мази содержит от 70 до 100% жиров (мазь Локоид® содержит 100% липидов). Липиды заменяют собой нарушенный липидный слой эпидермиса, например при атопическом дерматите (АД), и помогают восстановить барьерную функцию кожи. Жиры уменьшают поступление аллергенов, раздражителей и микроорганизмов, а также снижают трансдермальную потерю воды, которая, в случае чрезмерности, приводит к сухости кожи (ксероз).
Основным недостатком мазей является жирность кожи после нанесения, которая доставляет дискомфорт пациентам и оставляет пятна на одежде. В связи с этим пациенты могут отдавать предпочтение кремам, несмотря на низкое содержание в них липидов, недостаточное для предотвращения сухости кожи и восстановления ее барьерной функции. Применение мазей нежелательно там, где происходит соприкосновение двух участков кожи и в очагах острых, везикулярных или мокнущих поражений, однако эта ЛФ подходит для большинства других участков кожи.
Хотя ЛФ на основе воды-в-жирах более сложны в обращении по сравнению с формами на основе жиров-в-воде, многие препараты в составе мазей будут лучше высвобождаться именно из этих ЛФ. Они также в большей степени обладают увлажняющими свойствами, поскольку создают барьер на пути потери жидкости из рогового слоя кожи.
Лосьоны, эмульсии предназначены для применения на участках с волосяным покровом, таких как волосистая часть головы, где использование мазей и кремов непрактично и неприемлемо с косметической точки зрения. Лосьоны с местными КС обычно готовят на основе спиртов, так как КС являются практически нерастворимыми в воде.
Преимуществами лосьонов является их простота в применении, особенно на участках с волосяным покровом, а также отсутствие следов препарата на коже после нанесения.
К недостаткам относятся чувство жжения и сухости кожи. В связи с этим для уменьшения подсушивающего эффекта некоторые ЛФ, например раствор Локоида, содержат глицерин.
Локоид Липокрем – это уникальная ЛФ крема на основе жиров-в-воде, содержащей 70% липидов и 30% воды и обладающей свойствами и крема, и мази.
Высокое содержание липидов придает липокрему Локоида свойства, сравнимые с мазью в плане восстановления барьерной функции кожи и уменьшения ее сухости. Содержание воды, которая является наружной фазой в составе формы, придает липокрему косметические свойства, схожие с кремом, – он практически невидим на коже, не оставляет пятен после нанесения и легко смывается.
Эти косметические свойства делают липокрем более приемлемым для пациентов по сравнению с мазью и повышают комплайенс.
Следует отметить, что в ходе недавнего клинического исследования Локоида в форме Липокрема у пациентов 5-13 лет с экземой или АД от умеренной до тяжелой степени ни в одном случае после лечения не наблюдалось признаков угнетения функции коры надпочечников.
Кожная эмульсия Локоид Крело представляет собой суспензию жиров-в-воде, содержащую 85% воды и 15% липидов. Суспензию жиров-в-воде чаще называют кремом, если она обладает высоким содержанием липидов, и молочком, если липидов мало.
Локоид Крело не относится однозначно ни к одной из этих категорий, поэтому для его описания был создан термин «крело», то есть кремовый лосьон.
Он предназначен для использования на обширных поверхностях экссудативного поражения кожи и для применения на коже с волосяным покровом.
Наличие разнообразных ЛФ дает возможность применять Локоид® при различных заболеваниях кожи и различном характере патологического процесса (например, с явлениями экссудации или лихенификации и др.). Разнообразие ЛФ повышает удобство использования Локоида пациентами и способствует высокой косметической приемлемости лечения.
Различия в эффекте зависят от ряда других факторов, включая окклюзию, биодоступность самого стероида, жирорастворимость, коэффициент распределения наносимого продукта. Все это учитывается изготовителями препаратов, что в результате длительных, кропотливых исследований приводит к созданию хорошо сбалансированных препаратов для наружного применения, обладающих максимально возможной терапевтической эффективностью.
В связи с этим необходимо иметь в виду, что нередко практикуемое врачами «разбавление» патентованных средств путем добавления в них дополнительных ингредиентов якобы с целью уменьшения возможных НР стероидов, категорически не рекомендуется. Эти манипуляции неминуемо приводят к нарушению стабильности и разбалансированию системы и непредсказуемо изменяют биологическую активность и биодоступность препарата. Кроме того, вносимые «разбавители» могут приводить к микробному обсеменению лекарственного средства. Все это в целом не только однозначно снижает терапевтическую эффективность, ухудшает переносимость препарата, но и может стать причиной серьезных осложнений.
Клиническая эффективность Локоида
Данные об эффективности Локоида в клинических исследованиях при различных нозологиях представлены в таблице.
В связи с тем что Локоид®, являясь сильным КС, обладает безопасностью слабого КС гидрокортизона, его относят к группе КС с высоким терапевтическим индексом.
Заключение
1. КС оказывают противовоспалительное и иммуносупрессивное действие, а также тормозят деление клеток, что позволяет широко использовать их для лечения заболеваний кожи, связанных с воспалением, нарушением функции иммунной системы и процессов образования и естественной гибели кератиноцитов.
2. При наличии вторичной пиодермии или грибкового поражения рекомендуется применять комбинированные КС препараты. Не рекомендуется смешивать КС препараты с другими наружными средствами.
3. Локоид® представляет собой негалогенизированный КС III класса (сильный КС), обладающий высокой эффективностью как у взрослых, так и у детей при различных дерматитах (атопический, контактный, себорейный), нетяжелых формах псориаза. В клинических исследованиях препарат был сравним или превосходил по эффективности ряд как галогенизированных (например, бетаметазон), так и негалогенизированных КС (например, метилпреднизолона ацепонат).
4. Локоид® выпускается в виде разнообразных ЛФ с концентрацией гидрокортизона бутирата 0,1%, что позволяет использовать его при различных стадиях кожного процесса
(в Украине зарегистрированы: Локоид® мазь, Локоид® крем, Локоид Липокрем, Локоид Крело). Отличительной особенностью Локоида является наличие особых, в определенном смысле слова уникальных, лекарственных форм – липокрема и крело.
5. Особенности химической структуры и быстрый метаболизм активного компонента Локоида – гидрокортизона 17-бутирата – обусловливает низкий риск местных и системных НР препарата, в частности отсутствие существенного влияния на базальный и стимулированный уровень кортизола.
6. Локоид® обладает высоким терапевтическим индексом, что позволяет его рекомендовать к более широкому использованию в современной дерматологической практике.
*Таблица «Кортикостероиды для наружного применения» находится в редакции.
Список литературы находится в редакции.
Статья печатается в сокращении. Consilium medicum, том 09/№1/2007.