27 березня, 2015
Блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ: новые цели и возможности в лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском
Этой теме был посвящен отдельный симпозиум, состоявшийся в рамках Российского национального конгресса кардиологов и Конгресса кардиологов стран СНГ (9-11 октября, г. Москва) с участием именитых российских ученых. Представляем вниманию читателей краткое изложение их выступлений.
Мощный 24-часовой антигипертензивный эффект – фармакологическое свойство или клиническая необходимость?
Открывая работу симпозиума, заведующий кафедрой терапии московского факультета Российского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Григорий Павлович Арутюнов в своем докладе определил критерии адекватного круглосуточного контроля над уровнем артериального давления (АД) у пациентов категории высокого сердечно-сосудистого риска и способы его достижения.
– Сегодня ни у кого не вызывает сомнения необходимость достижения целевых уровней АД для улучшения прогноза у кардиологических пациентов всех клинических категорий и групп сердечно-сосудистого риска. Общеизвестна и ключевая роль нейрогуморальной системы ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС) в патогенезе артериальной гипертензии (АГ). Уровень ангиотензина ІІ нет необходимости определять у каждого пациента с повышенным уровнем АД, при назначении терапии следует четко представлять, что он уже давно повышен и запускает целый каскад нейрогормональных изменений. Ангиотензин II – основной эффекторный пептид РААС. Он оказывает выраженное сосудосуживающее действие, вызывая быстрое повышение АД. Кроме того, ангиотензин ІІ вызывает симпатическую активацию, стимулирует секрецию альдостерона, а в больших концентрациях увеличивает секрецию антидиуретического гормона, который ускоряет реабсорбцию натрия и воды, что приводит к гиперволемии. Все эти эффекты способствуют развитию и поддержанию гипертензии.
Что происходит при назначении короткодействующего антигипертензивного препарата? АД резко снижается в первые часы, в ответ прессорные системы организма максимально повышают свою активность, чтобы выровнять его уровень. Второй и последующие приемы препарата в течение суток еще больше «раскачивают» РААС, вследствие чего в 4-5 часов утра, то есть в период природного циркадного повышения АД мы получаем пик гипертензии, дополнительно обусловленный ятрогенной гиперактивностью нейрогуморальных факторов. Для пациентов категории высокого риска, особенно нон-дипперов, это равносильно ежедневной (ежеутренней) смертельной угрозе. Таким образом, при выборе препарата для коррекции АГ у таких пациентов решающим фактором становится его способность обеспечивать плавное снижение АД в течение 24 часов после приема дозы. В то же время врачи практически не принимают во внимание соотношение гипотензивной активности препарата в момент максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови к уровню АД перед окончательной элиминацией его из кровотока. Этот показатель является жесткой фармакологической характеристикой каждого препарата и должен составлять не менее 50%. Сегодня в арсенале кардиологов уже имеются антигипертензивные средства с гораздо более впечатляющим профилем суточного контроля АД. Речь идет о сравнительно молодом, но перспективном классе сартанов – блокаторов тканевых рецепторов первого типа к ангиотензину ІІ (БРА). Одним из наиболее изученных представителей класса является телмисартан. К окончанию действия дозы 80 мг телмисартана уровни систолического и диастолического АД остаются практически такими же, как в момент пика концентрации препарата, а период полувыведения телмисартана составляет 24 ч. На клиническом языке это означает, что однократный прием препарата позволяет эффективно контролировать АД в течение суток, в том числе в ночные часы у нон-дипперов, составляющих до 30% популяции пациентов с АГ.
Эффективное подавление РААС и защита органов-мишеней
Клинические эффекты блокады РААС у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений прокомментировал
руководитель отдела ангиологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Росздрава (РКНПК, г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Юрий Александрович Карпов.
– Последствия гиперактивации РААС выходят далеко за пределы стойкого повышения АД. Ангиотензин ІІ находит свое место в приспособительных и патологических реакциях нейрогуморальной системы на всем протяжении сердечно-сосудистого континуума, поэтому, блокируя активность РААС, мы вправе рассчитывать не только на эффективное снижение АД, но и на повышение выживаемости пациентов категории высокого риска. До недавнего времени угнетение РААС достигалось только путем ингибирования ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), сегодня же мы можем говорить о возможности двойного блокирования этого важнейшего звена патогенеза АГ путем присоединения к ингибиторам АПФ препаратов БРА, механизм действия которых отражен в самом названии класса. Большинство патофизиологических эффектов ангиотензина ІІ (вазоконстрикция, гипертрофия гладкомышечных волокон сосудистой стенки, задержка в организме натрия, симпатоадреналовая гиперактивация) связано со стимуляцией рецепторов первого типа, которые находятся в сердце, сосудах, симпатической нервной системе, надпочечниках. Блокада этих рецепторов препаратами класса БРА предупреждает связывание с ними ангиотензина и прерывает на данном уровне каскад патогенеза АГ. С другой стороны, циркулирующий в плазме крови ангиотензин ІІ, который не может связаться с рецепторами первого типа, стимулирует ангиотензиновые рецепторы второго типа. Они находятся в почках, надпочечниках и сосудах головного мозга. Доказано, что стимуляция рецепторов второго типа угнетает пролиферацию и дифференциацию клеток, в частности гладкомышечных и эндотелиальных, а также влечет за собой ряд других положительных эффектов. Этими дополнительными свойствами БРА объясняется наличие у некоторых представителей данного класса клинически подтвержденных органопротективных эффектов.
С середины 90-х годов прошлого столетия, когда был синтезирован первый БРА лосартан, проведено большое количество крупномасштабных клинических исследований, посвященных изучению антигипертензивного потенциала этих препаратов и их влияния на прогноз у кардиологичских больных. Не перечисляя этих исследований, хотелось бы отметить, что БРА доказали не только свою способность безопасно снижать АД до целевых значений, но и улучшать отдаленные исходы в наиболее сложных клинических ситуациях, например, у пациентов с выраженной почечной дисфункцией и протеинурией, у больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения или ИМ, и т. д. Как уже отмечалось, влияние БРА на частоту наступления конечных точек сердечно-сосудистого континуума объясняется наличием у этих препаратов способности защищать органы-мишени от гиперактивной РААС. Определенный интерес в данном контексте представляет сравнение органопротективных эффектов БРА и ингибиторов АПФ, а также различных препаратов БРА между собой.
В исследовании TRENDY сравнительно молодой представитель класса БРА – телмисартан – продемонстрировал явное преимущество в отношении выраженности положительного влияния на функцию почечного эндотелия перед ингибитором АПФ рамиприлом, считавшимся лидером нефропротекции по результатам исследований, выполненных в средине 90-х годов прошлого века.
В исследовании AMADEO у пациентов с диабетической нефропатией на фоне компенсированного течения сахарного диабета (СД) телмисартан и лосартан показали сравнимый гипотензивный эффект, однако по способности уменьшать протеинурию телмисартан достоверно выигрывал у лосартана.
Совсем недавно препараты самого молодого класса антигипертензивных средств – БРА – стали применяться в кардиологии по собственным показаниям, а не только в случае непереносимости ингибиторов АПФ. В европейских рекомендациях по ведению пациентов с АГ 2007 года отражены клинические ситуации, при которых назначению БРА следует отдавать предпочтение. Это метаболический синдром (МС), пароксизмальная фибрилляция предсердий (ФП), перенесенный инфаркт миокарда (ИМ) и хроническая сердечная недостаточность (ХСН), которые сами по себе являются факторами высокого риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений. Но и ингибиторы АПФ продолжают подтверждать свою незаменимость в лечении больных с высоким сердечно-сосудистым риском. Именно эти два класса препаратов позволяют блокировать мощный прессорный эффект РААС. В перспективе ожидается появление еще одного класса антигипертензивных средств со свойствами угнетения РААС – ингибиторов ренина, но они пока находятся на стадии доклинических испытаний.
В свою очередь у БРА отсутствует влияние на калликреин-кининовую систему, усилением действия которой во многом объясняются позитивные эффекты ингибиторов АПФ. Так, нарушение деградации брадикинина при назначении ингибиторов АПФ способствует усилению синтеза простациклина, оксида азота, тканевого активатора плазминогена tPA. Отсюда возникла идея углубленного изучения клинических эффектов от назначения комбинации современных БРА и ингибиторов АПФ пациентам высокого риска.
ONTARGET – новая концепция двойной блокады РААС
Руководитель отдела системных гипертензий РКНПК, доктор медицинских наук, профессор Ирина Евгеньевна Чазова (г. Москва) в своем докладе перечислила цели и методы крупномасштабных исследований ONTARGET и TRANSCEND.
– На самом деле доказательства взаимного потенцирования гипотензивных эффектов БРА и ингибитора АПФ ранее уже были получены отдельными коллективами авторов. В двойном слепом проспективном исследовании CALM изучали влияние кандесартана, лизиноприла и их комбинации на уровень АД и микроальбуминурии у 199 пациентов с АГ, СД 2 типа и нефропатией. Через 24 нед терапии отмечено достоверное снижение АД в группе терапии лизиноприлом, однако комбинированная терапия лизиноприлом и кандесартаном позволила контролировать гипертензию эффективнее. Нефропротективный эффект от сочетанного назначения препаратов двух классов также оказался выше по сравнению с монотерапией лизиноприлом и кандесартаном. В небольших исследованиях получены обнадеживающие данные о способности комбинации телмисартана и рамиприла замедлять гипертрофию миокарда левого желудочка в большей мере, чем на фоне монотерапии этими же препаратами в более высоких дозах.
С целью уточнения места и роли комбинации БРА и ингибиторов АПФ в лечении больных высокого сердечно-сосудистого риска спланирована международная исследовательская программа ONTARGET/TRANSCEND.
ONTARGET и TRANSCEND являются рандомизированными двойными слепыми многоцентровыми исследованиями. Период наблюдения за больными составляет 3,5-5,5 года.
Задача исследования ONTARGET состоит в оценке дополнительных преимуществ совместного применения БРА телмисартана в дозе 80 мг/сут и ингибитора АПФ рамиприла в дозе 10 мг/сут по сравнению с монотерапией рамиприлом или телмисартаном в отношении снижения сердечно-сосудистой смертности, риска развития ИМ, инсульта или госпитализации по поводу СН. Кроме того, в цели исследования ONTARGET входит подтверждение гипотезы о том, что телмисартан в дозе 80 мг/сут так же эффективен в плане влияния на прогноз, как и рамиприл в дозе 10 мг/сут.
Цель TRANSCEND – доказать, что терапия телмисартаном в дозе 80 мг эффективнее, чем плацебо, предотвращает сердечно-сосудистые осложнения у больных с непереносимостью ингибиторов АПФ.
В программу исследований включены пациенты высокого сердечно-сосудистого риска, имеющие ИБС, поражения периферических артерий, цереброваскулярные осложнения, СД 2 типа, АГ с поражением органов-мишеней при условии подобранной адекватной антигипертензивной терапии. В исследование ONTARGET набор пациентов был завершен в июле 2003 г. Всего рандомизировано 25 620 пациентов в 730 центрах 40 стран мира. Набор пациентов в исследование TRANSCEND завершен в апреле 2004 г., всего включено 5926 пациентов.
В связи с тем что программа ONTARGET/TRANSCEND является логическим продолжением исследования HOPE, которое послужило первой ступенью понимания клинических преимуществ блокады РААС у пациентов высокого риска путем применения ингибитора АПФ рамиприла, определенный интерес представляет сравнение исходных характеристик включенных в эти исследования пациентов. В HOPE были рандомизированы 9297 пациентов в возрасте 55 лет и старше, у которых имелись сердечно-сосудистые заболевания или СД в сочетании, по крайней мере, с еще одним фактором риска, и отсутствовали снижение фракции выброса или СН. Следует отметить, что различий по возрасту больных, значению индекса массы тела и распространенности СД между популяциями исследования HOPE и нынешней научной программы не было. В исследование TRANSCEND включено меньше мужчин, чем в HOPE, что, вероятно, связано с худшей переносимостью ингибиторов АПФ у женщин. У 48 и 46% пациентов, включенных в ONTARGET и
TRANSCEND соответственно, в анамнезе имеется ИМ (52% в HOPE). В программу ONTARGET/TRANSCEND включено значительно больше пациентов с АГ и перенесших мозговой инсульт, чем в HOPE.
Интересно проследить и динамику назначений препаратов. Так, 57% пациентов, включенных в исследование ONTARGET, до рандомизации принимали ингибиторы АПФ, а 8% больных получали БРА (30% – в TRANSCEND). Во времена исследования HOPE ингибиторы АПФ до включения принимали лишь 11% пациентов, а БРА не назначались вообще. β-Адреноблокаторы получали и продолжают получать более половины пациентов высокого риска, включенных в ONTARGET/TRANSCEND, тогда как в конце прошлого столетия частота назначений этого класса препаратов, подтвердившего выраженное благоприятное влияние на клинический прогноз при ИБС, составляла около 39%. Значительно чаще при высоком сердечно-сосудистом риске стали назначаться статины – от 25% во времена исследования HOPE до 60% в наши дни.
Излишне напоминать, что в рамках программы исследований ONTARGET/ TRANSCEND ингибиторы АПФ и БРА были отменены в периоды рандомизации. В перечне базисной терапии остаются β-адреноблокаторы, диуретики, нитраты, антагонисты кальция, ацетилсалициловая кислота, непрямые антикоагулянты, статины, фибраты, препараты инсулина и пероральные сахароснижающие средства.
Первичная конечная точка программы ONTARGET/TRANSCEND – совокупность всех случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ, инсультов и госпитализаций по поводу сердечной недостаточности (СН). Вторичными конечными точками являются вновь диагностированная застойная СН, процедуры по реваскуляризации, вновь диагностированный СД 2 типа, нарушения когнитивной функции и деменция, новые случаи мерцательной аритмии, нефропатия.
До настоящего времени столь масштабного прямого сравнения эффективности ингибитора АПФ, БРА и их комбинации у пациентов с АГ категории высокого сердечно-сосудистого риска не проводилось, поэтому программа ONTARGET/TRANSCEND предоставляет уникальную возможность ответить на давно назревшие вопросы кардиологов. Первое сообщение о результатах исследований будет сделано в рамках Американского колледжа кардиологов в марте 2008 г. Возможно, эти результаты станут отправной точкой новых подходов к терапии пациентов высокого сердечно-сосудистого риска.
Дополнительные эффекты гипотензивных препаратов: классовый признак или уникальные свойства?
На этот вопрос попытался ответить заведующий кафедрой внутренних болезней Института усовершенствования врачей Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова МЗ РФ (г. Москва), доктор медицинских наук, профессор Сергей Анатольевич Бойцов.
– Мы достаточно часто употребляем выражение «дополнительный эффект» по отношению к тем или иным гипотензивным средствам, хотя четкого определения, какие их эффекты следует считать дополнительными, до сих пор не существует. Обобщая опыт клинической работы и доказательную базу, к таковым можно отнести способность отдельных классов препаратов или их конкретных представителей дополнительно защищать органы-мишени АГ и снижать вероятность наступления конечных точек сердечно-сосудистого континуума при сравнимой с другими лекарствами способностью снижать АД.
Наиболее ярко этот феномен проявил себя в знаменитом исследовании LIFE, где лосартан и атенолол, которые назначались в комбинации с гидрохлортиазидом, продемонстрировали практически идентичную способность контролировать уровень АД, но БРА достоверно превосходил β-адреноблокатор по влиянию на частоту наступления комбинированной конечной точки (ИМ, инсульт, смерть от сердечно-сосудистых осложнений).
Мало выявить наличие дополнительных эффектов, их необходимо объяснить. В исследовании LIFE лосартан значительно лучше, чем атенолол, снижал уровень систолического АД в аорте (различия достигали 12 мм рт. ст.), а следовательно, уменьшал гемодинамическую постнагрузку на левые отделы сердца. Не случайно в новые Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ включены последние показатели эффективности гипотензивной терапии – лодыжечно-плечевой индекс, каротидно-феморальная скорость пульсовой волны и индекс аугментации, отражающие эластичность крупных артерий (аорты, плечевой артерии) и состояние резистивного артериального русла в периферических тканях. При превышении значения 12 м/с вторым показателем можно говорить о повышении жесткости сосудов, а это независимый фактор сердечно-сосудистого риска. Известно, что у пожилых пациентов, чаще всего попадающих в данную категорию риска, именно показатель пульсового давления является наиболее ценным в прогностическом плане. Соответственно, к антигипертензивным препаратам предъявляются новые требования: снижать скорость пульсовой волны и индекс аугментации. Это дополнительное свойство, впервые показанное для лосартана, вероятно распространяется на весь класс БРА. В отдельных исследованиях получены подтверждения способности снижать скорость пульсовой волны и повышать эластичность крупных артерий у телмисартана. Это же свойство лежит в основе общего для класса БРА дополнительного эффекта, который заключается в замедлении гипертрофии миокарда ЛЖ сердца. Анализ доказательной базы подтверждает, что по выраженности данного эффекта класс БРА превосходит ингибиторы АПФ и антагонисты кальция. Именно эти три класса антигипертензивных средств сегодня рекомендованы европейскими экспертами для назначения пациентам с гипертрофией ЛЖ.
Еще один класс-эффект БРА связан с их способностью предотвращать первый и последующие эпизоды ФП, в том числе у пациентов, принимающих кордарон. В настоящее время наличие этого свойства подтверждено для кандесартана, валсартана, лосартана, ирбесартана.
Следует отметить, что в исследовании ONTARGET помимо основной цели – определения частоты наступления первичной конечной точки на фоне монотерапии телмисартаном, рамиприлом или применения их комбинации – также обозначены задачи выявления и сравнения дополнительных эффектов изучаемых препаратов, в том числе не связанных напрямую со снижением АД.
Для этого предусмотрен анализ случаев развития ХСН, СД, ФП, нефропатии, транзиторных ишемических атак, потребности в инвазивной реваскуляризции миокарда, влияния терапии на когнитивные функции. Кроме того, отдельный субанализ позволит проследить состояние эректильной функции у мужчин, динамику толерантности к глюкозе, суточного профиля АД, процесса ремоделирования ЛЖ, эластичности артерий и активности воспалительного процесса на фоне проводимой терапии, а фармакоэкономический анализ позволит оценить соотношение эффективности и стоимости препаратов.
А существуют ли уникальные дополнительные эффекты, присущие отдельным представителям класса БРА?
Почти все препараты данного класса тестировались на предмет стимуляции ядерных PPARγ-рецепторов клеток жировой, мышечной тканей и гепатоцитов, но наибольшая выраженность этого эффекта в настоящее время подтверждена для телмисартана. Ранее в работах, посвященных применению пероральных сахароснижающих препаратов у больных СД и лиц с метаболическим синдромом, было доказано, что агонистическое влияние на PPARγ-рецепторы приводит к целому ряду положительных изменений: снижению уровня холестерина липопротеинов низкой плотности, общего холестерина и триглицеридов плазмы крови, уменьшению выраженности феномена инсулинорезистентности, повышению содержания в крови антиатерогенных липопротеинов высокой плотности. В экспериментальных исследованиях показано, что по способности стимулировать PPARγ-рецепторы телмисартан практически не уступает розиглитазону и пиоглитазону – мощным противодиабетическим средствам, которые разрабатывались специально как агонисты упомянутых рецепторов. Остается добавить, что этот дополнительный метаболический эффект телмисартана в клинике проявляется снижением гликемии, концентрации свободного инсулина и гликозилированного гемоглобина в плазме крови, что особенно актуально для пациентов с СД, которых следует относить к категории высокого сердечно-сосудистого риска независимо от исходных значений АД.
Подготовил Дмитрий Молчанов