27 березня, 2015
Компания «Санофи-Авентис»: новаторство и перспективы
Компания «Санофи-Авентис» – один из мировых лидеров фармацевтической индустрии.
Благодаря своим крупномасштабным научно-исследовательским разработкам «Санофи-Авентис» занимает ведущие позиции в главных терапевтических областях: внутренние болезни, кардиология, изготовление тромболитических препаратов, вакцин, болезни обмена веществ и центральной нервной системы и онкология.
Особое место среди этих направлений деятельности компании занимает онкология, являясь одной из самых наукоемких отраслей медицины.
В июне этого года на 43-м конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) «Санофи-Авентис» представила новые данные об эффективности препаратов Элоксатин и Таксотер и обнародовала первые сообщения о трех инновационных препаратах, которые скоро появятся на рынке. Тем самым компания «Санофи-Авентис» еще раз заявила о своем намерении продолжать помогать онкологическим больным.
На съезде были представлены принципиально новые данные по применению Элоксатина® (оксалиплатина) при колоректальном раке.
Анализ шестилетней выживаемости в исследовании MOSAIC свидетельствует о том, что после хирургического лечения рака толстой кишки применение схемы FOLFOX4 (Элоксатин в комбинации с 5-фторурацилом – 5-ФУ и лейковорином ЛВ) в адъювантном режиме терапии достоверно улучшало общую выживаемость (относительный риск 0,80; 95% доверительный интервал 0,66-0,98) в сравнении со стандартной химиотерапией (5-ФУ/ЛВ).
Обновленный анализ главного параметра эффективности данного исследования (трехлетняя выживаемость без признаков заболевания, включая пациентов со II и III стадиями заболевания) также подтвердил преимущества режима FOLFOX4 перед применением только 5-ФУ/ЛВ.
При метастатическом колоректальном раке наблюдение в течение 4,3 года показало, что режим FOLFOX4 более чем в два раза увеличивает число больных, остающихся в живых через 5 лет, по сравнению со схемой в режиме IFL (иринотекан – 5-фторурацил – лейковорин): 9,2 и 3,8% соответственно (p≤0,01).
В группе Элоксатина® у пациентов отмечалось меньше побочных эффектов, обычно связанных с химиотерапией, в том числе меньше инфекций, диареи и рвоты, а алопеция развивалась реже или не была столь тяжелой.
Впервые в исследовании ЕРОС (EORTC 40983 Intergroup) у пациентов с резектабельными изолированными метастазами колоректального рака впечень было показано, что периоперационная химиотерапия в режиме FOLFOX4 достоверно улучшала выживаемость без прогрессирования на 9,2% и снижала риск рецидива на 27% (ОР 0,73; p=0,025) в сравнении с только хирургическим лечением. Этот подход является перспективным вариантом терапии больных с изолированными и резектабельными печеночными метастазами, что и было подчеркнуто на пресс-конференции ASCO. В группе периоперационной химиотерапии было 25,2% хирургических осложнений, а в группе с применением только хирургического вмешательства – 15,9% (р=0,04); операционная летальность оставалась очень низкой (<1%) вне зависимости от терапевтической группы: два летальных исхода после операции в группе стандартной терапии и один – в исследуемой группе. Данные результаты еще раз подтвердили значение Элоксатина в качестве стандарта лечения колоректального рака.
В июле 1999 г. Элоксатин®, разработанный совместно с «Дебиофарм СА», был зарегистрирован как средство первой линии для терапии распространенного колоректального рака в европейских странах посредством процедуры взаимного признания регистрации, при этом Франция была референтной страной-участницей. В 2004 г. показания к применению препарата Элоксатин® в странах ЕС были расширены и включили адъювантную терапию рака толстой кишки стадии III (или C по Дьюку) после радикального удаления первичной опухоли. За последнее десятилетие это единственный препарат после 5-фторурацила, который был одобрен к применению в адъювантном режиме. В настоящее время компания «Санофи-Авентис» вывела препарат на рынок более чем в 60 странах мира.
Таксотер® (доцетаксел) является одним из наиболее эффективных препаратов в лечении онкологических заболеваний различной локализации. Учитывая результаты последних масштабных клинических исследований и метаанализов, были расширены показания к применению Таксотера.
• При раке молочной железы. Для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы после потери эффективности ранее проводившейся химиотерапии. Таксотер также зарегистрирован в Европе для применения в комбинации с доксорубицином у больных, ранее получавших цитостатическую терапию по данному показанию, и в комбинации с капецитабином после потери эффективности цитотоксической терапии, включавшей антрациклин. Препарат рекомендован к применению в США и Европе для проведения адъювантной терапии (послеоперационной) в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (режим TAC) для лечения больных операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов. Наконец, в Европе Таксотер зарегистрирован для применения в комбинации с трастузумабом для лечения больных метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2.
• При раке легкого. Таксотер в комбинации с цисплатином зарегистрирован для лечения больных с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМКРЛ), ранее не получавших химиотерапии, а также рекомендован к применению в виде монотерапии у больных с неоперабельным местнораспространенным или метастатическим НМКРЛ после потери эффективности ранее проводившейся химиотерапии на основе препаратов платины.
• При раке предстательной железы. В США и Европе Таксотер зарегистрирован к применению в комбинации с преднизолоном для лечения андрогеннезависимого (гормонорефрактерного) метастатического рака предстательной железы.
• При раке желудка. FDA и Комитет по лекарственным препаратам, предназначенным к применению у человека (CHMP), Европейского Агентства по оценке лекарственных препаратов (ЕМЕА) в марте 2006 г. разрешили применение Таксотера в виде концентрата для инъекций в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом для лечения больных распространенным раком желудка, включая рак желудочно-пищеводного соединения, ранее не получавших химиотерапию по поводу распространенной стадии заболевания.
• При раке головы и шеи. В октябре 2006 г. EMEA и FDA зарегистрировали Таксотер в виде концентрата для инъекций в комбинации с цисплатином и фторурацилом для индукционной терапии у больных неоперабельной местнораспространенной сквамозноклеточной карциномой головы и шеи.
На ежегодном съезде рассматривались вопросы по применению Таксотера при раке молочной железы. Рак молочной железы – самое частое диагностируемое онкологическое заболевание у женщин. Препарат Таксотер получил новые доказательства своей эффективности при раке молочной железы, особенно в подгруппе с неблагоприятным прогнозом – у пациенток с метастазами и гиперэкспрессией HER2, а также в качестве адъювантной терапии на ранних стадиях заболевания.
В исследовании III фазы при HER2-положительном метастатическом раке молочной железы, проведенном группой BCIRG, изучали эффективность и безопасность монотерапии Таксотером (T) или комбинированной терапии Таксотером и карбоплатином (TC) в дополнение к применению трастузумаба (H). Как TH (T 100 мг/м2), так и TCH (T 75 мг/м2) оказались высокоэффективными режимами терапии этих больных и давали высокую частоту объективного эффекта, медиану времени до прогрессирования более 10 мес и медиану общей выживаемости более 36 мес. Кроме того, кардиотоксичность не являлась значимой проблемой при использовании обоих режимов.
Метаанализ исследований адъювантной терапии рака молочной железы продемонстрировал эффективность применения режимов на основе Таксотера в зависимости от гормонального статуса в популяции пациенток, у которых экспрессия эстрогеновых рецепторов (ЭР) обычно сопровождается относительной резистентностью к адъювантной химиотерапии. У 3329 пациенток с проанализированным ЭР-статусом применение режима на основе Таксотера сопровождалось достоверным снижением риска смерти (ОР 0,69; 95% ДИ 0,51-0,92; p=0,01), включая 30% снижение риска смерти при ЭР-положительном варианте заболевания (ОР 0,70; 95% ДИ 0,54-0,91).
Необходимо отметить, что компания «Санофи-Авентис» активно ведет разработки и исследования новых препаратов в области онкологии. 18 противоопухолевых препаратов находятся на стадии разработки, шесть из которых проходят клинические исследования ІІІ фазы. На 43-м конгрессе ASCO были представлены первые результаты применения трех новых препаратов: афлиберцепта, S-1 (фторпиримидин для приема внутрь) и противоопухолевой вакцины Тровакс.
Афлиберцепт (VEGF-ловушка) – антиангиогенный препарат, разработанный совместно с компанией «Редженерон», представляет собой уникальный химерный белок, нейтрализующий VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста) и целенаправленно воздействующий на VEGF-A, VEGF-B и PlGF.
Было показано, что многие опухоли экспрессируют VEGF и что он чрезвычайно важен для развития и поддержания сосудистого русла опухоли, которое способствует ее росту и метастазированию. Поэтому ингибирование VEGF представляет собой новаторский подход к противоопухолевой терапии, который может привести к обратному развитию незрелых кровеносных сосудов, типичных для опухолей, снизить проницаемость сосудов и внутриопухолевое давление, а также уменьшить вероятность метастазирования опухоли.
VEGF-ловушка – человеческий растворимый рецептор VEGF, представляющий собой белковую молекулу с уникальным механизмом действия. Он является мощным блокатором ангиогенеза, который связывает VEGF-A сильнее, чем моноклональные антитела. Он блокирует все изоформы VEGF-A, а также PlGF – другого ангиогенного ростового фактора, который, по-видимому, играет роль в опухолевом ангиогенезе. VEGF-ловушка обладает относительно длинным периодом полувыведения, равным примерно двум неделям. Другие анти-VEGF препараты были зарегистрированы к применению при определенных видах злокачественных опухолей и возрастной макулярной дистрофии.
Результаты, полученные у больных, ранее получивших массивную терапию по поводу рака яичника и рака легкого, были весьма многообещающими. Хотя результаты по лечению рака яичника были получены в исследовании II фазы, ASCO выбрала их для представления на пресс-конференции. Уже в этом году начнется масштабное исследование III фазы. В нем будет применяться комбинация афлиберцепта со стандартной химиотерапией при разных распространенных солидных опухолях: раке предстательной железы, колоректальном раке, НМКРЛ, раке поджелудочной железы и желудка. «Санофи-Авентис» планирует подать первое досье по этому препарату на регистрацию в официальные инстанции уже в 2008 г.
Еще один противоопухолевый препарат – S-1 (фторпиримидин для приема внутрь) – сочетает три фармакологических препарата: тегафур, который является пропрепаратом 5-фторурацила, гимерацил (5-хлор-2,4-дигидропиридин, подавляющий фермент дигидропиримидиндегидрогеназу) и отерацил (оксонат калия) – корректор побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта.
Препарат S-1, разработанный совместно с компанией «Тайхо», в исследовании III фазы в комбинации с цисплатином показал впечатляющую активность при метастатическом раке желудка. Это исследование также подтвердило эффективность и хорошую переносимость монотерапии S-1. Комбинация S-1 с цисплатином достоверно снижала риск смерти на 22,6% (ОР 0,77; 95% ДИ 0,61-0,99) по сравнению с монотерапией S-1. При использовании комбинации цисплатина с S-1 отмечалось большее число гематологических и желудочно-кишечных (анорексия и тошнота) проявлений токсичности 3 и 4 степени, в то время как монотерапия переносилась хорошо.
S-1 в настоящее время зарегистрирован в Японии и Кореи и применяется для лечения рака желудка, колоректального рака, рака головы и шеи, НМКРЛ, метастатического рака молочной и поджелудочной железы. В США, Европе и других странах этот препарат находится на III фазе клинической разработки. «Санофи-Авентис» сотрудничает с «Тайхо» в текущей клинической разработке и возглавляет будущие клинические исследования и коммерциализацию препарата в США, Европе и других странах мира, за исключением некоторых азиатских стран.
И наконец, хотелось бы особо отметить инновационную терапевтическую противоопухолевую вакцину Тровакс®, которая разрабатывается в сотрудничестве с «Оксфорд Биомедика». Она была создана специально для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа и обладает потенциалом применения при большинстве солидных опухолей.
Вакцина Тровакс целенаправленно влияет на опухолевый антиген 5T4, который встречается при целом ряде солидных опухолей. Наличие 5T4 коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Препарат состоит из системы переноса гена поксвируса (MVA), которая доставляет ген 5T4 и заставляет организм пациента включать иммунный ответ против 5T4. Этот иммунный ответ разрушает опухолевые клетки, несущие ген 5T4.
В 2006 г. компания «Оксфорд Биомедика» начала исследование III фазы по применению Тровакса при раке почки. В исследовании II фазы вакцина Тровакс хорошо переносилась, вызывала иммунный ответ и показала многообещающую противоопухолевую активность. Наблюдалось значительное число случаев объективного эффекта (образование антител к 5T4 у 91% пациентов), а у 24 из 35 (68%) обследованных больных был достигнут контроль заболевания. Предварительный анализ указывает на тенденцию к зависимости клинических преимуществ, достигнутых у больных раком почек при использовании Тровакса, от специфического к 5T4 иммунного ответа. Эти исследования дали дополнительное обоснование для проводимого сейчас рандомизированного исследования III фазы (TRIST) у больных раком почки.
Компания «Санофи-Авентис» внедряет план разработки исследования по применению вакцины при колоректальном раке. Препарат получил поддержку от организации научных исследований в области рака Великобритании, Национального института рака США и сети клинических исследований Великобритании QUASAR. Эти организации в настоящее время уже проводят и планируют в дальнейшем продолжать новые клинические исследования вакцины Тровакс.
Подготовила Ольга Татаренко