27 березня, 2015
Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду: клініко-лабораторні паралелі з метаболічним синдромом дорослих
Гіпоталамічний синдром пубертатного періоду (ГСПП), або пубертатно-юнацький диспітуїтаризм, – захворювання осіб підліткового віку, яке пов’язують із дисфункцією гіпоталамо-гіпофізарної системи в період статевого дозрівання (шифр за МКХ-10 – Е.33).
Симптомокомплекси, що виникають за патології гіпоталамічної області, характеризуються вегетативними, ендокринними, обмінними та трофічними розладами і певною мірою залежать від переважної локалізації ураження саме гіпоталамуса (задній або передній його відділи), а також від особливостей нейрогормональних порушень під час гіпоталамо-гіпофізарної взаємодії. Гіпоталамус є тією частиною головного мозку, де відбувається інтеграція нервових та гуморальних функцій, що забезпечує незмінність внутрішнього середовища – гомеостаз. Гіпоталамус регулює періодичність фізіологічних процесів, тому при його патології може порушуватись періодичність якоїсь його функції та проявлятись пароксизм (криз) вегетативного характеру.
Прояви цієї патології відповідають загальним ознакам гіпоталамопатій.
– Порушення харчового гомеостазу – порушення харчової поведінки, підвищений апетит, надлишкова маса тіла (внаслідок продукції та/або рецепції численних стимуляторів апетиту – нейропептид Y, ендорфіни та енкефаліни, гамма-аміномасляна кислота, дофамін – та його блокаторів – холецистокінін, вазоінтестинальний пептид, нейротензин, тироліберин, катехоламіни, серотонін, соматостатин, а також через порушення рецепції гіпоталамотропного пептиду ладипоцитів – лептину).
– Вегетативні розлади – вегетосудинна дистонія, часто з переважанням артеріальної гіпертензії (АГ), ознаки лікворогіпертензивного синдрому, головний біль, нудота, носові кровотечі, скарги на біль та дискомфорт в ділянці серця (перебої в роботі серця, тиснучий біль), шлунково-кишкового тракту (біль в епігастральній ділянці, дискомфорт в животі, нудота, відрижка повітрям та жовчю, порушення перистальтики кишечнику, діарея або закреп та ін.) внаслідок порушення функціонування сконцентрованих в гіпоталамусі нейронів, що безпосередньо впливають на функцію вегетативної нервової системи, зв’язуючись із спінальними вегетативними центрами, стовбуровими структурами мозку.
– Розлади водно-сольового балансу – психогенна первинна полідипсія, гіподипсія, рідко – нецукровий діабет (внаслідок порушень рецепції вазопресину в центрах спраги, зміни відношень ангіотензинових та опіатергічних впливів у гіпоталамусі, церебральної гіпер- або гіпонатріємії).
– Порушення терморегуляції – підвищення температури тіла від субфебрильної до фебрильної у вигляді кризів на фоні нормального чи зниженого її рівня або тривалий субфебрилітет без ознак будь-якої соматичної хвороби (як результат – розлади гіпоталамічних центрів терморегуляції під впливом різноманітних факторів: інтоксикації, вірусної інфекції, стресових ситуацій, медикаментів тощо).
– Нейроендокринні розлади – порушення фізичного розвитку (переважно його прискорення), статевого дозрівання (у переважної більшості хворих – ранній початок та/або прискорення темпів пубертату, часто – порушення послідовності появи вторинних статевих ознак, у дівчат – розлади менструального циклу, прояви гіперандрогенії, у хлопців – гінекомастія, іноді затримка статевого дозрівання), активація симпатоадреналової системи, патологія щитоподібної залози (внаслідок стійких або транзиторних порушень продукції гормонів гіпоталамо-гіпофізарної ділянки – ліберинів, статинів та/або нонапептидів).
– Нейротрофічні порушення – потоншення шкіри, акне, фолікуліт, рожеві, темно-рожеві, перламутрові смуги-розтягнення на шкірі сідниць, стегон, живота, плечей, молочних залоз, мармурово-ціанотичне забарвлення шкіри, іноді гіперпігментація окремих її ділянок (шия, коліна, лікті).
Таким чином, ГСПП у переважної більшості хворих характеризується наявністю не менше двох ознак – надлишкової маси тіла та АГ, що є складовими частинами метаболічного синдрому (МС) дорослих. Це дає підставу вважати ГСПП фактором ризику формування МС у молодому віці та потребує уважного ставлення до цієї проблеми.
МС – комплекс порушень обміну речовин у поєднанні з дисфункцією ендотелію та дисрегуляцією артеріального тиску (АТ). Гормонально-метаболічні відхилення при МС зумовлюють ранній розвиток атеросклеротичних змін судин, що призводить до виникнення та швидкого прогресування тяжких інвалідизуючих захворювань (ішемічна хвороба серця, АГ, цукровий діабет (ЦД) 2 типу).
Термін «метаболічний синдром» уперше запропонований у 1981 р. M. Hanefeld та W. Leonardt для випадків поєднання різних метаболічних порушень. А в 1988 р. професор G. Reaven на основі власних спостережень та даних інших авторів висунув гіпотезу, згідно з якою резистентність до інсуліну, абдомінальне ожиріння, АГ, дисліпідемія та ішемічна хвороба серця є ознаками патологічного стану, який він запропонував назвати «синдромом Х». У 1989 р. D. Kaplan увів термін «смертельний квартет»: поєднання ЦД, ожиріння, АГ та ішемічної хвороби серця.
У міжнародній практиці критерії діагностики МС уперше були сформульовані Робочою групою ВООЗ: порушена толерантність до вуглеводів або ЦД 2 типу та/або інсулінорезистентність (ІР), АГ, дисліпідемія атерогенного характеру, абдомінальне ожиріння, мікроальбумінурія (табл. 1). При ЦД 2 типу або порушенні толерантності до глюкози вважали достатньою наявність двох із наведених критеріїв, за відсутності порушень вуглеводного обміну рекомендували оцінити ІР. Робочі критерії експертів Національних інститутів здоров’я США (Adult Treatment Panel III, ATP III), опубліковані 2001 року, більшою мірою відповідали як клінічним потребам, так і епідеміологічним дослідженням (табл. 1). Діагноз МС установлюють у разі наявності трьох або більше вказаних ознак.
У дитячій ендокринології специфічних критеріїв МС на сьогодні не існує; для наукових досліджень та в повсякденній практиці використовують вищенаведені діагностичні критерії, але з поправкою на дитячі нормативи (оцінка маси тіла за перцентильними таблицями ІМТ для дітей, показники ліпідного обміну, АТ – згідно з віковими нормами).
Наразі більшість епідеміологічних досліджень стосуються МС у дорослих, але встановлено, що за наявності цього синдрому в батьків значно зростає ризик формування його у нащадків. Нині проведено лише поодинокі дослідження МС в дитячій популяції. Та все більше науковців звертають увагу на загрозливе зростання надлишкової маси тіла та ЦД 2 типу серед дитячого населення, патогенетично пов’язаних із ІР (S.A. Arslanian, 2000; M. Marcovecchio et al., 2005), а деякі автори вказують на необхідність уточнення критеріїв діагностики МС у дітей та підлітків (D. Molnar, 2004), зокрема відзначаючи недосконалість скринінгу ЦД 2 типу та ІР з використанням порушень рівня глюкози крові натще як головного маркера цих станів у молодшому віці.
Викликає занепокоєння виявлення у частини хворих дитячого та підліткового віку з ожирінням значних метаболічних порушень (гіперхолестеринемія, дисліпідемія, гіперінсулінемія та порушення толерантності до вуглеводів, ознаки гіперкоагуляції), які обтяжують перебіг основного захворювання та можуть бути факторами ризику формування судинних порушень у молодому віці (M.I. Goran, 2003; B. Glowinska, 2004; X. Urrutia-Rojas, 2004) та потребують ретельного вивчення і констатації ступеня їх негативної значущості.
З 1994 по 2000 рік в США поширеність МС серед підлітків зросла з 4,2 до 6,4%, в тому числі до 30% серед підлітків з надлишковою масою тіла (за даними вчених з University of Washington, Seattle). Поширеність МС серед дітей з ожирінням становила, за даними російських авторів, 53%, у 24,5% з них – тяжка форма захворювання з наявністю 6 діагностичних критеріїв МС (Н.В. Болотова та співавт., 2007). Новосибірські дослідники вказують на поширеність окремих компонентів МС у дітей з ГСПП: вісцеральне ожиріння – у 36,7% хворих, у 44% з них виявляли гіперурикемію та зниження рівня ЛПВЩ (М.К. Соболєва та співавт., 2004). У дослідженні томських авторів відзначається, що 22% підлітків з АГ мають три компоненти МС (АГ+гіперурикемія+гіперглікемія) – І.В. Плотнікова та спіавт., 2007.
Проблеми діагностики та лікування ГСПП у хлопців активно вивчали в Інституті охорони здоров’я дітей та підлітків АМН України протягом 2000-2006 рр. (О.І. Плехова та співавт., 2004; 2006; О.О. Хижняк, 2005). Майже у половини хворих на ГСПП виявлені порушення вуглеводного обміну, у третини пацієнтів – плоска (гіперінсулінемічна) глікемічна крива, в 11% діагностували порушення толерантності до глюкози, у половини хворих підліткового віку – гіперінсулінемію. Абдомінальний тип ожиріння виявляли переважно у 15-17-річних пацієнтів з ГСПП (у 74% хворих з ожирінням), на початку статевого дозрівання його реєстрували удвічі рідше. АГ фіксували також у більшої частини хлопців 15-17 років, у той час як у 10-13-річних – лише у 15%. Найчастішими метаболічними порушеннями у пацієнтів з ГСПП були порушення ліпідного обміну. Найбільш характерним для цих хворих є дисліпопротеїдемія IV типу, тобто підвищення рівня ТГ, ліпопротеїдів дуже низької щільності при нормальному вмісті загального холестерину (ХС). Рідше зустрічався ІІА тип, при якому підвищується концентрація ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ), помірно підвищується рівень загального ХС, а ТГ зберігається в нормі. У кожного п’ятого хворого спостерігалась гіпоальфахолестеринемія, тобто ізольоване зниження вмісту ЛПВЩ, що сьогодні розглядається як самостійний фактор ризику атеросклерозу (О.О. Хижняк, 2005).
Таким чином, майже у половини хлопців, хворих на ГСПП, виявляли ознаки, характерні для МС дорослих: абдомінальне ожиріння, АГ, дисліпопротеїдемія, гіперінсулінемія, ІР, що підтверджує необхідність спостереження пацієнтів із ГСПП як групи високого ризику формування МС.
План обстеження хворих на ГСПП
1. Докладний анамнез, включаючи сімейний, з аналізом швидкості збільшення росту та маси тіла з моменту народження до моменту обстеження.
2. Визначення росту, маси тіла, ІМТ, індексу «окружність талії/окружність стегон», АТ, рівня статевого розвитку.
3. Визначення рівня глюкози крові натще з подальшим проведенням стандартного тесту на толерантність до глюкози.
4. Розрахунок індексу ІР (НОМА-IR) за формулою:
НОМА-IR = (G0 x Ins0)/22,5,
де G0 – рівень глюкози плазми крові натще (ммоль/л),
Ins0 – вміст імунореактивного інсуліну в сироватці крові натще (мкОД/мл) або
НОМА-IR = (G0 x Ins0)/135,
де Ins0 – вміст імунореактивного інсуліну в сироватці крові натще (пмоль/л).
У здорових дітей та підлітків індекс НОМА-IR <3,5.
5. Вивчення ліпідного складу крові (рівень загального ХС, ТГ, ЛПВЩ) з урахуванням вікових норм (табл. 2), розрахунок за стандартною методикою вмісту ЛПНЩ, ЛПДНЩ, коефіцієнта атерогенності.
ХС ЛПНЩ, ммоль/л = загальний ХС – ХС ЛПВЩ – (0,45 x ТГ) або
ХС ЛПНЩ, мг/дл = загальний ХС – ХС ЛПВЩ – (0,2 x тригліцериди)
КА (ум. од.) = (ЗХС – ХС ЛПВЩ) / ХС ЛПВЩ.
6. Коагулограма.
7. Дослідження рівня сечової кислоти в крові.
8. Гормональне обстеження: визначення рівня кортизолу в сироватці крові натще. У добовій сечі (за можливістю) визначення рівня сумарних 17-кетостероїдів (17-КС), екскреції катехоламінів та мелатоніну. За наявності порушень статевого дозрівання – визначення вмісту в крові натще рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ), фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), тестостерону, естрадіолу, пролактину.
9. Загальноклінічне обстеження для виявлення соматичних захворювань.
10. У разі наявності АГ – консультація кардіолога, за необхідності диференційного діагнозу із первинною АГ – ультразвукове дослідження (УЗД) серця та коронарних судин, дослідження екскреції адреналіну та норадреналіну з сечею, визначення вмісту альдостерону та реніну в плазмі крові, функціональний стан нирок (згідно з протоколом обстеження хворих на АГ).
11. Консультація невролога. За необхідності та за рекомендацією невролога – виконання реоенцефалограми, ехоенцефалограми, комп’ютерної або магнітно-резонансної томографії головного мозку.
12. Офтальмологічне обстеження (дослідження очного дна).
13. Рентгенограма кисті – визначення кісткового віку, рентгенограма черепа у двох проекціях.
14. УЗД яєчників у дівчат (виявлення порушень структури за типом полікістозу).
15. УЗД щитоподібної залози, за наявності зобу – визначення рівня тиреотропного гормону (ТТГ), вільного тироксину
(T4).
У разі необхідності диференційного діагнозу із спадковими синдромами, що супроводжуються ожирінням, – консультація генетика (для проведення диференційного діагнозу із синдромами Прадера-Віллі, Лоуренса-Муна-Барде-Бідля та іншими видами генетичної патології).
У повсякденній практиці фахівцям найчастіше доводиться проводити диференційну діагностику ГСПП із конституціональним (аліментарним) ожирінням. Найхарактерніші ознаки цих захворювань наведені в таблиці 3.
Лікування гіпоталамічного синдрому пубертатного періоду
Першочерговим завданням у лікуванні ГСПП, який супроводжується надлишковою масою тіла та ожирінням різного ступеня, є припинення збільшення ваги і поступове довгострокове її зменшення. Вирішення цього завдання передбачає застосування таких немедикаментозних методів:
• нормалізація харчової поведінки;
• застосування гіпокалорійної (редукованої – переважно за жирами) дієти;
• достатній режим дозованих фізичних навантажень.
Типовими порушеннями харчової поведінки є прийом їжі ввечері, переїдання, численні «перекуси» під час перегляду телепередач або виконання уроків, прийом їжі поза домівкою. Нормалізація харчової поведінки є проблемою сім’ї. Потрібно довести не тільки підліткам, а й батькам необхідність зміни характеру харчування. Бажано, щоб удома в перші місяці дотримання підлітком дієти були вилучені з раціону висококалорійні продукти (морозиво, шоколад, жирні сорти м’яса та риби тощо). Необхідно дотримуватись 4-разового харчування, не вживати страв, що стимулюють апетит, не відвідувати місця, де передбачається переїдання. У вечірній час доцільно ходити на прогулянки, займатися спортом.
Заборона вживання якоїсь їжі (солодощі, борошняні вироби) зазвичай діє протягом вкрай обмеженого часу. Таке обмеження важко переносять саме хлопці. У зв’язку з цим важливого значення набуває прищеплення раціональних харчових звичок. Основною терапевтичною ланкою лікування ожиріння за умову ГСПП є навчання правильному стереотипу прийому їжі. У процесі навчання формується концепція повільного та поступового зниження маси тіла і стабілізація досягнутого ефекту.
Низькокалорійна дієта для підлітків має бути різноманітною, вміст вуглеводів не повинен перевищувати 50-55% денного раціону, білків – 20-25%, а жирів, переважно ненасичених, – 30%. Доведено, що для зменшення маси тіла на 0,5-1 кг на тиждень необхідно зменшити калорійність раціону на 500-1000 ккал/добу залежно від енерговитрат, тобто для підлітка із ожирінням вона не повинна перевищувати 1500-1700 ккал/добу.
Набір продуктів слід обмежувати поступово. Як рекомендують американські дієтологи, спочатку треба зменшувати кількість їжі, спожитої за один раз, тобто порції.
Великого значення слід надавати лікувальній фізкультурі, фізіотерапії, водним процедурам. Разом з корекцією харчування призначають спеціальні фізичні вправи, спрямовані на зменшення кількості жиру в абдомінальній зоні. Значну увагу приділяють посиленій фізичній активності. Призначають ранкову гігієнічну гімнастику та спеціальні вправи. Застосовують різні види загальнорозвиваючих фізичних вправ відповідно до віку і стану хворих з повільно зростаючим навантаженням. Для цього використовують усі засоби підвищення навантаження: збільшення часу занять, добір вправ, переважно для великих груп м’язів. Включають також дихальні вправи, вправи для розвитку основних рухів, рухливі (моторні) ігри, елементи спорту (волейбол, баскетбол).
Але клінічна практика доводить, що хлопці-підлітки, і здебільшого молодшого віку, неадекватно оцінюють важливість і необхідність включення в методику терапії низькокалорійної дієти та достатнього фізичного навантаження.
Однією з проблем лікування хворих на ГСПП є наявність у них підвищеного апетиту, зумовленого ІР та порушеною дією лептину як фактора, що регулює апетит. Відчуття голоду становить досить суттєву проблему для пацієнта, доволі часто призводить до психоемоційного напруження, депресії. Практично всі діти достроково припиняють дотримуватися дієти.
Сучасні схеми лікування цього захворювання недостатньо ефективні. Нині, незважаючи на досить велику кількість фармацевтичних препаратів, у тому числі і блокаторів апетиту, можливості педіатрів обмежені. Так, у педіатричній практиці протипоказане застосування аноректиків, тому що вони можуть викликати небажані психотичні ефекти. Немає також досвіду тривалого клінічного використання препаратів центральної дії, наприклад сибутраміну, у дітей та підлітків. Препарати, що блокують всмоктування жирів, ефективно зменшують масу тіла, порушують всмоктування поліненасичених жирних кислот, жиророзчинних вітамінів, тобто за тривалого прийому призводять до розвитку дефіциту нутрієнтів, що в цілому шкідливо впливає на організм, особливо в дитячому та підлітковому віці.
Базова медикаментозна терапія за наявності всіх варіантів ГСПП повинна включати призначення вітамінів (фолієва та аскорбінова кислоти, вітамін В1, В6), антиоксидантів (особливо вітаміну Е) і препаратів клітковини. Також рекомендується обмежити прийом кухонної солі (менше 3 г на день) і води (до 1,5 л на день). Доцільно проводити дегідратаційну терапію (25% розчин магнію сульфату, 10% розчин кальцію глюконату внутрішньом’язово, ацетазоламід, препарати калію). При підвищеному АТ необхідно призначати седативні фітопрепарати протягом тривалого часу (до 6 міс).
За наявності цереброваскулярної патології і лікворно-венозної дисциркуляції призначають лікарські засоби, що впливають на стан церебральних судин: ніцерголін у дозі 30 мг/добу протягом місяця, троксерутин, вінпоцетин, цинаризин. Також рекомендовано призначення препаратів, що нормалізують метаболічні процеси в ЦНС. Проводиться корекція вегетативних порушень і неврозоподібних станів.
При порушенні менструальної функції у дівчат базову терапію доповнюють насамперед негормональними препаратами на рослинній основі, за наявності гормональних порушень – сліронолактоном при гіперандрогенії, бромокриптином при гіперпролактинемії та ін. Якщо таке лікування не ефективне, можливе призначення гормональної терапії, але лише після нормалізації або хоча б тенденції до нормалізації маси тіла (С.О. Левенець та співавт., 2003; 2005).
За умови неефективності базової терапії як у дівчат, так і у хлопців при несприятливому прогресуючому перебігу ГСПП, при тяжкому ступені ожиріння, наявності АГ, вираженої ІР, особливо в поєднанні з симптомами гіперандрогенії у дівчат, рекомендовано призначати препарат із групи бігуанідів – метформін в початковій дозі 500 мг/добу. Можливе підвищення дози метформіну до 1500 мг/добу. Курс лікування – 3-6 міс із подальшим контрольним обстеженням.
При порушеннях обміну ліпідів, ІР доцільне також застосування препаратів
α-ліпоєвої кислоти в дозі 600 мг внутрішньо 1 раз на добу, термін лікування – 2 міс. Після закінчення курсу лікування – контрольне дослідження ліпідного складу крові. З метою корекції сезонних та вікових порушень синтезу мелатоніну (при зниженій його секреції) у хлопців з ГСПП призначається метіонін в дозі 0,5 г 3 рази на добу протягом 21 дня. Прийом цього препарату сприяє формуванню нічного піку екскреції мелатоніну та сприяє нормалізації гормональних та метаболічних показників.
За наявності дифузного нетоксичного зоба призначають препарати йодиду калію у вікових дозах протягом 6 міс. За відсутності позитивної динаміки рекомендовано застосування левотироксину у вікових дозах. За стабільної АГ можливе призначення за рекомендаціями кардіолога препаратів групи
β-адреноблокаторів.
Критерії ефективності лікування
• Нормалізація або зменшення маси тіла.
• Відсутність рецидиву збільшення маси тіла.
• Позитивна динаміка або нормалізація клініко-лабораторних показників.
Диспансерний нагляд
• Консультація ендокринолога, невролога 1 раз на 6 міс за умови прогресуючого перебігу захворювання із додатковим обстеженням за показаннями.
• За умови стабільного перебігу ГСПП – консультація ендокринолога, окуліста, невролога 1 раз на рік.
Профілактика
• Збалансований режим харчування та фізичних навантажень.
• Проведення курсу протирецидивного лікування 1 раз на рік за стабільного перебігу захворювання, 1 раз на 6 міс, якщо захворювання прогресує.
Список літератури знаходиться в редакції.