27 березня, 2015
Аутоімунний тиреоїдит
Аутоімунний тиреоїдит – хронічне органоспецифічне захворювання щитоподібної залози, патогенетичні шляхи виникнення і розвитку якого в останні роки дуже активно вивчаються, завдяки чому отримані важливі науково-практичні результати, що стали поштовхом для пошуку більш досконалих методів діагностики та лікування цієї досить поширеної ендокринної патології.
Сумнівів у тому, що аутоімунний тиреоїдит є генетично обумовленим захворюванням, яке виникає внаслідок впливу несприятливих факторів навколишнього середовища, практично не залишилось, що переконливо доведено багаторічними спостереженнями за тисячами моно- та дизиготних близнюків у багатьох країнах світу. Але можливі шляхи реалізації цього аутоімунного захворювання жваво обговорюються у світовій літературі і є предметом вивчення у провідних лабораторіях і клініках розвинених країн.
Дослідники звернули увагу на те, що протягом довгих років існуюча теорія патогенезу аутоімунного тиреоїдиту, згідно з якою провідна роль у розвитку цього захворювання відводилась антитілам до тиреоглобуліну і пероксидази щитоподібної залози, не підтверджувалася на практиці. Якби ураження тиреоцитів при аутоімунному тиреоїдиті відбувалося внаслідок впливу комплементфіксуючих антитіл (антитіла до пероксидази щитоподібної залози мають властивість фіксувати комплемент на тиреоцитах) або антитілозалежної цитотоксичності, воно б супроводжувалося масованим некрозом тиреоцитів з порушенням цілісності їх мембран, наслідком чого мав би бути транзиторний тиреотоксикоз, підвищення температури тіла, біль і набряки в ділянці передньої поверхні шиї. Однак ці явища при аутоімунному тиреоїдиті практично не спостерігаються. Крім того, не вдалося виявити кореляційних зв’язків між кількістю антитіл до антигенів щитоподібної залози у крові хворих на аутоімунний тиреоїдит і клінічними проявами патології або ступенем активації комплементу (визначався рівень мембраноатакуючого комплексу комплементу у сироватці крові). Таким чином, пошуки інших шляхів патогенезу аутоімунного тиреоїдиту стали надзвичайно актуальними.
Патогенез
Відомо, що виникнення і розвиток аутоімунних захворювань щитоподібної залози складається з трьох стадій. У початковій (аферентній) стадії під дією несприятливих зовнішніх факторів відбувається накопичення антигенпрезентуючих клітин (АПК), до яких належать деякі субпопуляції макрофагів, дендритні клітини, попередниками котрих є моноцити крові. У схильних до аутоімунних захворювань осіб (при аутоімунному тиреоїдиті це характеризується наявністю у крові молекул головного комплексу гістосумісності HLADR3, HLADR5 або HLADQW7) власні антигени розщеплюються в АПК з утворенням пептидів, які зв’язуються у потенційно хворих на аутоімунний тиреоїдит зі вказаними молекулами головного комплексу гістосумісності і транспортуються в дренуючі лімфовузли, де взаємодіють з неактивованими Т-лімфоцитами. Ця взаємодія відбувається між лігандом В7 на АПК і рецептором CD28 на Т-лімфоцитах, наслідком чого є активація, диференціація і проліферація Т-лімфоцитів, що перетворює їх на антигенреактивні. Регулятором цього процесу можуть бути ген СTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated 4 molecule), молекула якого конкурентно зв’язується з В7 на АПК, або ген рецептора вітаміну
D3, активна форма якого 1,25(ОН)2 D3 здатна пригнічувати проліферацію активованих Т-лімфоцитів та їх активність.
Друга (центральна) стадія аутоімунного процесу – неконтрольована продукція антигенреактивних клітин і аутоантитіл спочатку в дренуючих лімфовузлах, а потім і в тканині щитоподібної залози, де з’являються Т-клітинні зони, В-клітинні фолікули і тяжі плазматичних клітин, здатних продукувати антитіла до антигенів щитоподібної залози.
У третій (еферентній) стадії аутоімунного процесу щитоподібна залоза інфільтрується аутореактивними Т-лімфоцитами і відбувається реалізація напряму розвитку патології. У випадку лімфоїдної інфільтрації залози
Т-хелперами переважно субпопуляції 2 (Th2), що продукують інтерлейкіни-4 і 10 (ІЛ-4, 10), які здатні активувати В-лімфоцити до продукції тиреостимулювальних імуноглобулінів, що конкурентно з тиреотропним гормоном (ТТГ) взаємодіють із його рецепторами на тиреоцитах, розвивається тиреотоксикоз. Якщо ж лімфоїдна інфільтрація щитоподібної залози відбулася переважно субпопуляцією Т-хелперів субпопуляції 1 (Th1), то, продукуючи ІЛ-2, інтерферон
γ (ІФНγ), фактор некрозу пухлини a (ФНПα), ІЛ-1β, вони сприяють деструкції тиреоцитів шляхом апоптозу і розвитку аутоімунного тиреоїдиту.
Апоптоз – це механізм, за допомогою якого організм позбавляється клітин, необхідність у яких себе вичерпала (наприклад, клітини щитоподібної залози протягом життя оновлюються 5 разів) або які стають загрозою для здоров’я при їх злоякісному переродженні, ураженні вірусами чи бактеріями. Цей процес стимулюється через активацію каспазного ферментного каскаду, яка відбувається через взаємодію рецептора на мембрані тиреоцита і розчинного або локалізованого на мембрані ліганда, що активізує апікальну каспазу. Це початок послідовної активації інших каспаз із розщепленням білків тиреоцитів. Процес апоптозу призводить до фрагментації ДНК і втрати електричного потенціалу мітохондріальної мембрани, виходу з мітохондрій у цитоплазму цитохрому С, що свідчить про втрату життєво важливих функцій клітини, і закінчується її «зморщуванням» з утворенням так званих апоптотичних тілець, на мембрані яких експресується фосфатидилсерин – об’єкт фагоцитозу для сусідніх клітин або фагоцитів.
За останні роки встановлено, що при аутоімунному тиреоїдиті частка тиреоцитів у стані апоптозу перевищує 30% (для порівняння: цей показник при дифузному нетоксичному зобі не перевищував 1%). Запуск каспазного каскаду при апоптозі у хворих на аутоімунний тиреоїдит відбувається двома альтернативними шляхами. Перший – рецептором на мембрані тиреоцитів є Fas, поява якого індукується цитокінами активованих Th1 – ІЛ-1β, ФНПα, ІФНγ, а лігандом – FasL, що експресується на тиреоцитах конституативно для захисту, наприклад від Fas-позитивних лімфоцитів. Взаємодія Fas і FasL призводить до активації каспаз із загибеллю тиреоцитів. Вона може бути аутокринною, якщо Fas і FasL локалізуються на одному тиреоциті, і паракринною – якщо рецептор і ліганд експресовані на сусідніх клітинах. Другий – аутокринно-паракринне зв’язування рецепторів DR-4 і 5 на мембрані тиреоцитів і ліганду клітинної загибелі TRAIL, експресія яких на тиреоциті при аутоімунному тиреоїдиті значно підвищена.
Підтвердженням участі цитокінів у процесах апоптозу за умови аутоімунного тиреоїдиту можуть слугувати результати досліджень, що свідчать про різке підвищення продукції ІЛ-2, ІЛ-1β, ФНПα, ІФНγ за цієї патології; це також дає можливість зробити висновок про наявність інфільтрації щитоподібної залози саме Th1.
Оскільки апоптоз тиреоцитів закінчується елімінацією апоптотичних тілець без порушення мембрани тиреоцитів, внутрішньоклітинні компоненти тиреоцитів у зовнішньоклітинне середовище не потрапляють, що і пояснює відсутність при аутоімунному тиреоїдиті проявів запального процесу і тиреотоксикозу.
Вплив факторів зовнішнього середовища
Серед зовнішніх факторів, які зумовлюють розвиток аутоімунного процесу у щитоподібній залозі при аутоімунному тиреоїдиті, значна роль відводиться надлишкам йоду. Відомо, що у регіонах із високим споживанням йоду частота аутоімунного тиреоїдиту значно вища (наприклад, у Японії); у країнах, де активно проводилася боротьба з йододефіцитом, захворюваність на аутоімунний тиреоїдит зросла (наприклад, у Росії, Греції).
В експериментах надмірне споживання тваринами йоду різко підвищувало активність апоптозу у клітинах щитоподібної залози, особливо у разі наявності у них зоба. Це пояснюється тим, що у таких тварин висока метаболічна активність тиреоцитів, і надлишок йоду швидко окислюється тиреоїдною пероксидазою з утворенням великої кількості проміжних продуктів (йоднуватиста кислота, вільні кисневі радикали), які як хімічно активні речовини окислюють ліпіди і білки мембран тиреоцитів, що супроводжується вивільненням тиреоїдних антигенів. Особливо активізується окисна дія йоду за дефіциту селену, який є складовою частиною природних антиоксидантів сімейства глутатіонпероксидази. Крім того, високойодований тиреоглобулін прискорює перехід моноцитів у дендритні клітини, накопичення яких у щитоподібній залозі може свідчити про початок аутоімунного процесу, і у схильних до аутоімунних захворювань осіб є першим етапом розвитку аутоімунного тиреоїдиту.
Велике значення у стимулюванні аутоімунних процесів у щитоподібній залозі надається впливу радіації. Вона здатна підвищувати продукцію такого активного цитокіну, як ФНПα, що є одним із чинників запуску процесів апоптозу у тиреоцитах.
Останнім часом активно вивчається роль вірусів в етіології і патогенезі аутоімунного тиреоїдиту. Показана можливість виникнення аутоімунного тиреоїдиту під впливом вірусів у тварин, але всі спроби виявити віруси, ретровіруси або інші вірусні антигени у людей, хворих на аутоімунний тиреоїдит, поки що безрезультатні.
В осіб, схильних до аутоімунних захворювань, не виключається розвиток аутоімунного тиреоїдиту під час або після лікування кордароном, у складі 1 таблетки (200 мг) якого міститься 75 мг йоду. Привертають увагу також спостереження, що свідчать про значно частіше виникнення аутоімунного тиреоїдиту у хворих на цукровий діабет 2 типу (тобто не аутоімунної етіології), які приймають похідні сульфонілсечовини. Це також підтверджує роль чинників зовнішнього середовища у проявах аутоімунного тиреоїдиту.
Діагностика
Поширеність аутоімунного тиреоїдиту серед дорослого населення різних країн світу коливається від 2 до 4%. У жінок він зустрічається у 10-15 разів частіше, ніж у чоловіків. Діти хворіють на аутоімунний тиреоїдит дещо рідше, ніж дорослі (поширеність – 1%), дівчатка втричі частіше, ніж хлопчики.
Великою проблемою ендокринології, особливо в Україні, є гіпердіагностика цього захворювання. Все ще зустрічаються непоодинокі випадки встановлення діагнозу за окремими ознаками – або наявності в крові пацієнтів антитіл до антигенів щитоподібної залози (а вони у досить великих кількостях можуть спостерігатись за іншої патології щитоподібної залози, наприклад дифузному токсичному вузловому зобі у здорових дорослих і навіть у дітей), або за змінами, що визначаються за умови ультрасонографії, хоча гіпоехогенність і гетерогенність можуть мати місце не тільки за аутоімунного тиреоїдиту, а й за ендемічного або дифузного токсичного зобу. Абсолютно недопустимою є практика діагностики аутоімунного тиреоїдиту спеціалістами з ультразвукової діагностики, як це трапляється у деяких областях України.
Діагноз аутоімунного тиреоїдиту повинен грунтуватись на комплексі діагностичних ознак, які розподіляються на головні й додаткові. Так, у нещодавно узгоджених Російською асоціацією ендокринологів клінічних рекомендаціях з діагностики й лікування аутоімунного тиреоїдиту головними ознаками, комплекс яких дозволяє встановити у дорослих діагноз «аутоімунний тиреоїдит», визначені первинний маніфестний або стійкий субклінічний гіпотиреоз (тобто підвищення рівня тиреотропіну у крові при нормальних показниках тироксину і трийодтироніну), наявність антитіл до антигенів щитоподібної залози, ультразвукові ознаки аутоімунної патології. У документі підкреслено, що у разі відсутності хоча б однієї з цих ознак діагноз аутоімунного тиреоїдиту є лише вірогідним.
Дещо інший комплекс ознак аутоімунного тиреоїдиту та ж асоціація пропонує як обов’язковий за умови діагностики цього захворювання у дітей: збільшення об’єму щитоподібної залози більше 97 перцентилей нормативних значень для конкретної статі; наявність високого рівня антитіл до тиреоїдної пероксидази; наявність характерних ультразвукових відхилень у структурі щитоподібної залози (дифузна гетерогенність і знижена ехогенність). Діагноз аутоімунного тиреоїдиту у дітей може бути лише вірогідним, якщо у них: збільшена щитоподібна залоза з характерними відхиленнями ехоструктури, але відсутні антитіла до пероксидази; збільшена щитоподібна залоза за наявності антитіл до пероксидази, але відсутні відхилення в ехоструктурі; збільшена щитоподібна залоза за відсутності відхилень в ехоструктурі і високого рівня антитиреоїдних антитіл, але наявний підвищений індивідуальний ризик (інші аутоімунні захворювання у дитини, аутоімунні захворювання щитоподібної залози у найближчих родичів).
В Україні за умови виконання довгострокового Україно-американського проекту «Дослідження раку та інших захворювань щитоподібної залози в Україні в результаті аварії на Чорнобильській АЕС» ми використовуємо узгоджені з Асоціацією тиреоїдологів США такі критерії діагностики аутоімунного тиреоїдиту.
Основні:
• АТПО (антитіла до пероксидази щитоподібної залози)
≥250 ОД/мл або АТТГ (антитіла до тиреоглобуліну)
≥500 ОД/мл;
• ТТГ ≥10,0 мОД/л;
• відхилення за наявності ультрасонографії (гіпоехогенність, гетерогенність).
Додаткові:
• АТПО – 60-250 ОД/мл або АТТГ – 60-500 ОД/мл;
• ТТГ – 4-10 мОД/л;
• ущільнення щитоподібної залози при пальпації.
Діагноз аутоімунного тиреоїдиту вважається встановленим за наявності не менше двох основних критеріїв і вірогідним – якщо виявлено один головний і хоча б один додатковий критерій або не менше ніж два додаткових критерії.
Слід підкреслити, що рівень антитіл до антигенів щитоподібної залози у крові має значення тільки під час діагностування аутоімунного тиреоїдиту і не використовується з метою оцінки розвитку і прогресування захворювання, тобто як прогностичний тест.
Якість діагностики аутоімунного тиреоїдиту у майбутньому, враховуючи, що відкриті нові шляхи його патогенезу, могли б підвищити методи визначення на тиреоцитах пунктату щитоподібної залози ступеня експресії Fas і TRAIL або складової частини лімфоїдного інфільтрату, характерної саме для аутоімунного тиреоїдиту – субпопуляцію Th1.
Лікування
Сьогодні актуальним і досить дискусійним є питання щодо лікування аутоімунного тиреоїдиту. Так, Російська асоціація ендокринологів визнала неефективними будь-які методи лікування цієї патології (імунодепресанти, імуномодулятори, глюкокортикоїди, плазмаферез), крім введення тиреоїдних гормонів у разі наявності гіпотиреозу (маніфестного чи стійкого субклінічного) або у дітей за умови значного збільшення об’єму щитоподібної залози і рівня ТТГ, що перевищує 2 мОД/л. Необхідність лікування гіпотиреозу за аутоімунного тиреоїдиту не викликає сумніву, але відомості, що дендритні клітини мають рецептори до ТТГ і за умов стимуляції здатні продукувати прозапальні цитокіни, які є пусковим фактором для процесів апоптозу, ставлять питання про необхідність вивчення ефективності лікування аутоімунного тиреоїдиту тиреоїдними гормонами й у випадках відсутності гіпотиреозу.
Перспективним є пошук препаратів, здатних регулювати процеси апоптозу. Так, виявилося, що активний метаболіт вітаміну
D3 кальцитріол пригнічує проліферацію активованих Т-лімфоцитів, гальмує секрецію ІЛ-2, ФНПα, ІФНγ, що дає надію на ефективність його при лікуванні аутоімунного тиреоїдиту. Проходять доклінічні та клінічні випробування інші препарати, також здатні інгібувати сигнальні шляхи прогресування аутоімунного процесу. Заслуговує на особливу увагу практична можливість у найближчий час отримати дієвий чинник впливу на такий регулятор аутоімунного процесу, як ген CTLA-4.
Вважається, що показанням для хірургічного лікування аутоімунного тиреоїдиту є значне збільшення розмірів щитоподібної залози із появою симптомів здавлювання органів шиї. Але грунтуючись на результатах експериментальних досліджень, які довели здатність кортикостероїдів пригнічувати синтез і секрецію ІЛ-1, ми застосовуємо інтрагландулярні ін’єкції дексаметазону, що дає можливість більше ніж наполовину зменшити розміри щитоподібної залози, усунути симптоми здавлювання органів шиї і звільнити хворих на аутоімунний тиреоїдит від необхідності хірургічного втручання.
Аналогічні результати були отримані у Китаї: дворічне спостереження майже 200 хворих на аутоімунний тиреоїдит, яким проводився курс лікування дексаметазоном інтрагландулярно, дозволило зробити висновок не тільки про стійке зменшення об’єму щитоподібної залози у них, а й про в 5 разів меншу частоту гіпотиреозу порівняно з такою у пацієнтів, які приймали тільки тироксин протягом 20 тижнів.
Таким чином, аутоімунний тиреоїдит можна вважати одним із тих ендокринних захворювань, вивчення яких уже дозволило досягти значних успіхів як у теоретичному, так і в практичному плані, а в перспективі слід чекати значного покращання якості діагностики й підвищення ефективності лікування цього захворювання.