27 березня, 2015
Заместительная терапия препаратами тестостерона: современные возможности и перспективы
Клиническая картина гипогонадизма у мужчин характеризуется такими типичными симптомами, как эмоциональные и когнитивные нарушения, а также ухудшение сексуальных функций; затем отмечается снижение мышечной массы, увеличение объема висцеральной жировой ткани и развитие остеопороза. Существуют также данные о том, что на фоне андрогенного дефицита происходит снижение чувствительности тканей к инсулину. У пожилых пациентов с синдромом так называемого позднего (возрастного) гипогонадизма (late-onset hypogonadism, LOH) клиника андрогенного дефицита может быть несколько иной ввиду частого наличия сопутствующих хронических заболеваний. Нормализация сывороточных концентраций тестостерона, происходящая на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона, значительно смягчает клиническую картину гипогонадизма. Сравнительно недавно в распоряжении врачей появились новые возможности заместительной терапии состояний, в основе которых лежит андрогенный дефицит: на сегодняшний день доступны как короткодействующие трансдермальные и буккальные лекарственные формы препаратов тестостерона, так и препараты-депо, содержащие тестостерона ундеканоат. В данной публикации представлены основные принципы диагностики и дифференциальной диагностики синдрома гипогонадизма у мужчин, а также современные методики заместительной терапии препаратами тестостерона и схемы долговременного наблюдения за пациентами.
В настоящее время сферой клинического применения препаратов тестостерона является заместительная терапия у мужчин с гипогонадизмом. Следует отметить, что препараты тестостерона используются в клинической практике уже около 60 лет. Вместе с тем, только в последние годы у клиницистов появилась реальная возможность выбора различных лекарственных препаратов тестостерона, отличающихся между собой как по продолжительности действия данного гормона, так и по пути его доставки. Восполнение содержания тестостерона в организме, достигаемое при проведении заместительной терапии этими препаратами, дает возможность эффективно формировать, восстанавливать и поддерживать андрогензависимые функции организма мужчины. При этом перед началом заместительной терапии препаратами тестостерона следует обязательно выполнить ряд диагностических процедур, направленных на идентификацию причины развития синдрома гипогонадизма у конкретного пациента. Данные диагностические исследования должны последовательно осуществляться в соответствии со стандартизированным планом обследования, принимающим во внимание как клиническую симптоматику, так и лабораторно-инструментальные данные, прежде всего – концентрации в сыворотке крови различных гормонов (рис. 1).
Кроме того, проведение заместительной терапии препаратами тестостерона подразумевает обязательный мониторинг состояния пациента с использованием клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования. В особенности это касается группы мужчин пожилого и старческого возраста, при ведении которых может потребоваться более частое, чем у молодых пациентов, проведение контрольных обследований.
Современная тактика при подозрении на гипогонадизм
Клинически гипогонадизм характеризуется многообразием симптомов психологической, когнитивной, сексуальной и соматической природы. Важную роль в клинической манифестации гипогонадизма играет возраст пациента на момент начала заболевания (табл. 1), хотя принципиально клиника заболевания у пожилых мужчин с гипогонадизмом схожа с таковой у молодых мужчин, но значительно менее выражена. При этом следует учитывать, что клиническая картина у пожилых пациентов может быть частично обусловлена наличием других хронических заболеваний, тесно связанных с процессом старения (табл. 1).
При обнаружении у пациента симптомов, вызывающих подозрение на гипогонадизм, у него должны быть проведены стандартные диагностические мероприятия (рис. 1). Основными патогенетическими механизмами развития синдрома гипогонадизма являются нарушения функционирования клеток Лейдига, продуцирующих тестостерон (первичный гипогонадизм), и нарушения центрального гипоталамо-гипофизарного звена (вторичный гипогонадизм), регулирующего продукцию андрогенов посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ).
Типичные симптомы позднего (возрастного) гипогонадизма (LOH)
• снижение либидо;
• снижение частоты эрекций и ухудшение их качества;
• отсутствие ночных эрекций;
• депрессия, усталость, слабость, раздражительность;
• снижение интеллектуальной активности: ухудшение когнитивных функций и способности ориентироваться в пространстве;
• нарушения сна;
• снижение мышечной массы, уменьшение объема мышц и мышечной силы;
• увеличение объема висцеральной жировой ткани;
• снижение выраженности волосяного покрова на теле и ухудшение состояния кожи;
• остеопения, остеопороз, повышение риска переломов.
В соответствии с принципом обратной связи, по которому регулируется секреция половых гормонов, первичный гипогонадизм сопровождается повышением концентраций ЛГ, а вторичный – снижением. При позднем (возрастном) гипогонадизме (LOH) отмечается сочетанное нарушение функционирования как центрального, так и периферического звена системы регуляции продукции андрогенов. В зависимости от степени выраженности патологического процесса и его направленности поздний гипогонадизм может характеризоваться сниженными или пограничными значениями концентрации тестостерона в сыворотке крови; при этом уровень ЛГ может быть несколько снижен, повышен или же находиться в пределах нормы. Следует отметить, что четкие возрастные критерии для установления диагноза позднего гипогонадизма отсутствуют: хотя преимущественно данный синдром выявляют у мужчин пожилого возраста, он может встречаться и у более молодых пациентов.
Симптомы гипогонадизма могут отмечаться и при резистентности рецепторов органов-мишеней к действию андрогенов; в большинстве случаев это обусловлено наследственными нарушениями на уровне генов, кодирующих рецепторы к андрогенам. Лабораторно в таких случаях выявляют повышение как уровня тестостерона, так и ЛГ, а также увеличение индекса чувствительности к андрогенам (androgen-sensitivity index), что указывает на наличие резистентности к ним органов мишеней (табл. 2, рис. 1).
При подозрении на гипогонадизм с диагностической целью целесообразно производить лабораторную оценку уровня общего тестостерона, ЛГ, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), пролактина и эстрадиола; кроме того, подсчитывается содержание свободного тестостерона во фракции общего тестостерона и определяется концентрация глобулина, связывающего половые гормоны. Определение генотипа андрогенных рецепторов и концентрации в сыворотке крови дигидротестостерона может использоваться в отдельных случаях при подозрении на резистентность к андрогенам (рис. 1).
Различные опросники, направленные на выявление симптомов андрогенного дефицита, не могут быть использованы с целью проведения скрининга ввиду их низкой чувствительности и специфичности. Несмотря на это, в ряде случаев они могут применяться с целью мониторинга при осуществлении заместительной терапии препаратами тестостерона.
Методики заместительной терапии тестостероном
После установления диагноза гипогонадизма рекомендуется проведение заместительной терапии препаратами тестостерона с учетом абсолютных и относительных противопоказаний (табл. 3).
Заместительная терапия препаратами тестостерона позволяет обеспечить реализацию всех физиологических функций данного гормона и его метаболитов – эстрадиола и дигидротестостерона. Исключение составляет необходимость одновременной индукции фертильности при вторичном гипогонадизме: в данном случае пациентам следует назначать гонадотропины, поскольку экзогенно вводимый тестостерон действует как контрацептивный агент и подавляет секрецию гонадотропинов.
В таблице 4 представлены доступные в настоящее время на мировом рынке препараты тестостерона с указанием их стандартных дозировок.
Пероральный путь введения
Тестостерона ундеканоат по химической структуре представляет собой эфир и может приниматься перорально. Путь абсорбции препарата – лимфатический, он поступает в кровоток через грудной лимфатический проток. Особенности абсорбции и фармакокинетики тестостерона ундеканоата при пероральном введении определяет необходимость приема его 2-3 раза в сутки одновременно с пищей, богатой жирами. Данный препарат используется в клинической практике в течение более чем 30 лет и может назначаться пациентам с легкими формами гипогонадизма.
Трансдермальный путь введения
Пластыри, содержащие тестостерон, способны имитировать циркадианные ритмы секреции этого гормона и повышать его концентрации в сыворотке крови до нормальных значений. Вместе с тем, пока отсутствуют убедительные доказательства того, что имитация физиологической секреции тестостерона ассоциирована с какими- либо объективными клиническими преимуществами. Недостатками пластырей, содержащих тестостерон, является то, что они заметны на коже и достаточно часто вызывают ее раздражение. Пациент должен наклеивать пластырь на кожу в вечерние часы и носить его в течение как минимум 20 часов.
В гелях, содержащих тестостерон, в качестве основы используются водно-спиртовые соединения. Применение тестостерона в данной лекарственной форме также приводит к нормализации сывороточных концентраций данного гормона. Активность резорбции тестостерона может варьировать у разных лиц, поэтому доза должна подбираться в соответствии с клиническими эффектами и данными о динамике содержания гормона в сыворотке крови (табл. 4).
В целом данную методику заместительной терапии препаратами тестостерона короткого действия, применяемыми ежедневно, рекомендуется использовать в тех случаях, когда необходимо быстро достичь терапевтического эффекта, например на начальном этапе терапии у пожилых мужчин.
Внутримышечное введение
Все еще широко используется с целью заместительной терапии тестостерона энантат, вошедший в клиническую практику около 50 лет назад. Период полувыведения данного препарата составляет 4,5 сут; максимальная концентрация тестостерона в крови достигается спустя 10 ч после однократного внутримышечного введения в дозе 250 мг. Изучение фармакокинетики последовательных доз препарата позволило определить оптимальный временной интервал между введениями – он составляет 2-3 нед. Вместе с тем, на фоне терапии тестостерона энантатом отмечаются значительные колебания концентраций гормона в крови, проявляющиеся клинически.
Принципиально новую лекарственную форму тестосторона представляет собой тестостерона ундеканоат пролонгированного действия, предназначенный для внутримышечного введения. Не так давно этот препарат был выведен на мировой рынок и стал доступен для применения. Тестостерона ундеканоат в дозе 1000 мг, растворенный в касторовом масле, вводится внутримышечно в среднем 4 раза в год. Чтобы быстрее достичь постоянной концентрации препарата в крови, вторую инъекцию можно выполнить через 6-10 нед после первой; затем интервал между введениями может быть увеличен до 10-14 нед. Доказано, что внутримышечное введение тестостерона ундеканоата пролонгированного столь же эффективно и надежно, как и применение короткодействующего тестостерона энантата, однако при использовании данного современного препарата удается избежать нежелательных пиков концентрации гормона в плазме крови и ее падений. Таким образом, при использовании данного препарата возможно предотвратить развитие у пациента клинических проявлений, связанных с колебаниями концентраций тестостерона, а также побочных эффектов, обусловленных достижением пиковых концентраций гормона (в частности, повышения гематокрита, характерного при терапии тестостерона энантатом). У препарата не выявлено неожиданных побочных реакций, и обычно он хорошо переносится. Вводить тестостерона ундеканоат следует медленно в ягодичную мышцу.
Импланты
Подкожная имплантация пеллет, содержащих тестостерон, стала одной из первых методик лечения гипогонадизма у мужчин. С появлением более современных лекарственных форм тестостерона (препаратов пролонгированного действия для внутримышечного введения) они практически утратили свое терапевтическое значение, хотя и до сих пор доступны на рынке. Стандартная дозировка предполагает имплантацию каждые 4-6 мес под кожу пациента в среднем 3-5 пеллет, содержащих 200 мг тестостерона, и подбирается индивидуально. Побочные эффекты при таком пути введения тестостерона включают смещение и выталкивание пеллет, образование кровоподтеков в местах имплантации и инфицирование.
Буккальный путь введения
Нанесение биоадгезивных лекарственных форм тестостерона на слизистую оболочку щеки позволяет избежать эффекта первого прохождения препарата через печень. Эта новая методика заместительной терапии тестостероном обеспечивает надежную фармакокинетику препарата при применении дважды в день. Концентрации тестостерона, зафиксированные в крови пациентов после нанесения препарата, превышают таковые при использовании пластырей и сопоставимы с гелевыми формами. Буккальный путь введения тестостерона может стать весьма приемлемой альтернативой у пациентов, которым необходима терапия препаратами короткого действия и у которых ранее были отмечены нежелательные кожные реакции при использовании трансдермальных систем.
Заместительная терапия гонадотропинами
Эта методика терапии является резервной и используется с целью индукции фертильности при вторичном гипогонадизме. Экзогенно вводимый тестостерон не способен стимулировать сперматогенез, поэтому для стимуляции клеток Лейдига и клеток Сертоли следует назначать подкожные инъекции гонадоторопинов (ЛГ и ФСГ) или их аналогов. Дозировка препаратов определяется темпами роста тестикулярной ткани, андрогенизации и динамикой увеличения концентрации тестостерона в сыворотке крови; кроме того, проводится регулярное определение наличия сперматозоидов в эякуляте. При гипоталамических нарушениях может назначаться пульс-терапия ГнРГ. Применение терапии гонадотропинами подразумевает очень высокий уровень диагностических возможностей, поэтому она может использоваться только в условиях высокоспециализированных клиник.
Преимущества заместительной терапии препаратами тестостерона
При проведении заместительной терапии тестостероном у пациентов с гипогонадизмом можно ожидать значительного уменьшения выраженности симптомов андрогенного дефицита или же их полного исчезновения. Для достижения выраженного терапевтического эффекта может потребоваться определенное время, которое зависит от конкретного органа-мишени, однако влияние лечения на эмоциональную сферу и сексуальные функции становится заметным уже в течение первых недель. Так, на фоне заместительной терапии тестостероном пациенты отмечают благоприятные изменения настроения: уменьшение частоты возникновения отрицательных эмоций, исчезновение депрессии, ощущение большей силы и энергии; выявляется также улучшение когнитивных функций и активизация процессов обработки пространственной и визуальной информации. Кроме того, при восполнении содержания тестостерона в организме повышается либидо и качество сексуальной жизни, увеличивается частота и улучшается качество эрекций.
У мужчин с гипогонадизмом заместительная терапия тестостероном приводит к достоверному снижению объема висцеральной жировой ткани и в то же время обусловливает увеличение мышечной массы. Следует отметить, что данные эффекты тестостерона являются дозозависимыми. Тестостерон и продукт его ароматизации эстрадиол положительно влияют на метаболизм костной ткани, поэтому на фоне заместительной терапии препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом повышается плотность костной ткани, в основном – за счет изменений архитектоники трабекулярной костной ткани. Этот эффект становится очевидным через 6 мес терапии, но обычно для достижения стабильного положительного результата требуется 2-3 года.
Независимо от того, какой препарат тестостерона используется при заместительной терапии, увеличение сывороточных концентраций тестостерона приводит к повышению уровня гемоглобина у пациентов с гипогонадизмом. Эффекты заместительной терапии тестостероном при внутримышечном введении тестостерона ундеканоата пролонгированного действия достигают плато через 6-9 мес от начала лечения. Существует значимая вариабельность реакции системы гемопоэза на терапию тестостероном у различных лиц; у некотрых мужчин, в особенности у пожилых, могут иметь место неприемлемо высокие уровни гемоглобина и гематокрита, поэтому дозировка препарата должна корригироваться с целью предотвращения сосудистых побочных реакций. Следует отметить, что последние обычно встречаются при внутримышечном введении препаратов короткого действия (тестостерона энантат).
Наблюдение за пациентами, получающими заместительную терапию препаратами тестостерона
В таблице 5 приведен алгоритм наблюдения за пациентами при заместительной терапии препаратами тестостерона с указанием исследуемых параметров и сроков их определения. У мужчин пожилого и старческого возраста при проведении мониторинга следует руководствоваться рекомендациями ISSAM/ISA/ EAU по ведению пациентов с поздним гипогонадизмом.
Поскольку предстательная железа является андроген-зависимым органом, она, как правило, увеличивается в размерах на фоне заместительной терапии тестостероном. В начале лечения обычно отмечается увеличение концентраций PSA. У мужчин достаточно часто встречается рак и гиперплазия предстательной железы, поэтому при проведении заместительной терапии тестостероном рекомендуется через фиксированные интервалы времени проводить тщательный скрининг, включающий измерение PSA, пальцевое ректальное обследование и трансректальное ультразвуковое исследование (табл. 5).
Патологические находки и/или уровни PSA>4 нг/мл служат основанием для временной отмены тестостерона и консультации уролога, а также по возможности – выполнения биопсии предстательной железы. Кроме того, изменения уровня PSA в динамике являются важным инструментом для оценки влияния терапии тестостероном на состояние предстательной железы. Временная отмена тестостерона и консультация уролога /биопсия предстательной железы рекомендуется также при значениях PSA< 4 нг/мл в сочетании со следующими клиническими предпосылками:
- продолжительность заместительной терапии препаратами тестостерона в течение более 1 года;
- абсолютное значение PSA>1 нг/мл;
- динамика PSA >0,4 мг/мл/год.
На фоне заместительной терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом повышается гематокрит. Однако он не должен превышать 50-52%, поскольку при превышении этих значений повышается риск ишемических осложнений. Определение гематокрита пациентам, нуждающимся в заместительной терапии тестостероном, следует проводить регулярно; в данном контексте препараты тестостерона, позволяющие избежать пиковых концентраций гормона в крови, могут рассматриваться как более безопасные. Тестостерон оказывает влияние на липидный обмен, и заместительная терапия его препаратами способна индуцировать изменения в липидном профиле, взаимосвязь которых с кардиоваскулярным риском остается неясной. Липидный профиль должен оцениваться в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 5, и, возможно, корригироваться посредством применения других лекарственных средств (в частности, статинов). В любом случае пациента следует информировать о необходимости устранения факторов риска, оказывающих отрицательное воздействие на состояние сердечно-сосудистой системы (курение, артериальная гипертензия и др.).
Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа, кардиоваскулярный
риск и воспаление
Перечисленные патологические процессы тесно взаимосвязаны, и с каждым годом их распространенность в популяции увеличивается. Стремительно растет и заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, который давно отнесен к установленным факторам риска развития атеросклеротического поражения сосудов. При этом ключевая характеристика сахарного диабета 2 типа – инсулинорезистентность – одновременно является и важным компонентом метаболического синдрома. Обсервационные исследования показали, что у мужчин с сахарным диабетом, абдоминальным ожирением, ИБС и метаболическим синдромом имеет место и снижение уровня тестостерона в сыворотке крови. Краткосрочные интервенционные исследования поддерживают предположение о том, что заместительная терапия препаратами тестостерона у мужчин с гипогонадизмом индуцирует соответствующие положительные клинические изменения маркеров воспаления и состояния сердечно-сосудистой системы. Показано, что андрогенный дефицит может играть существенную роль в патогенезе инсулинорезистентности, а заместительная терапия андрогенами, возможно, может рассматриваться как потенциальное средство улучшения гликемического контроля и снижения кардиоваскулярного риска, в частности – у мужчин с сахарным диабетом. Вместе с тем, для четкого определения возможных положительных клинических эффектов заместительной терапии тестостероном у пациентов данной категории необходимо проведение дополнительных долговременных клинических исследований.
Эректильная дисфункция
Показано, что процесс возникновения эрекции напрямую регулируется андрогенами, а эректильная дисфункция может служить ранним маркером последующего развития кардиоваскулярных событий. Накоплены данные и о том, что терапевтический подход, заключающийся в монотерапии ингибиторами ФДЭ-5, часто оказывается неуспешным у пациентов с андрогенным дефицитом. При этом доказано, что дополнительная терапия препаратами тестостерона у мужчин с эректильной дисфункцией и низкими концентрациями данного гормона в сыворотке крови оказывает синергические эффекты с ингибиторами ФДЭ-5, особенно выраженные у пациентов с сахарным диабетом.
Заключение
Гипогонадизм у мужчин – заболевание, приводящее к значимому снижению качества жизни и предрасполагающее к развитию других патологий. В распоряжении клиницистов на сегодняшний день существует широкий выбор терапевтических возможностей для лечения данной категории больных. Разработаны стандартизированные алгоритмы диагностики, лечения и наблюдения за пациентами с андрогенным дефицитом.
Печатается в сокращении.
Journal of Reproductive Medicine and Endocrinology, vol. 3 (2006), N 2, p. 109-16
Подготовила Елена Барсукова