27 березня, 2015
Феохромоцитома: современные подходы к диагностике и лечению
Одной из наиболее сложных и в то же время интересных проблем эндокринной хирургии является лечение больных с катехоламинсекретирующими опухолями. Многогранность патофизиологических механизмов развития заболевания, вызванная действием гормонов, вырабатываемых опухолью, обусловливает сложную клиническую диагностику.
Не случайно феохромоцитому образно называют и «великим имитатором» (J.L. De Courcy), и «истинной фармакологической бомбой» (Aranowis), и «импрессионистской опухолью».
Есть у меня шестерка слуг, проворных удалых,
И все, что вижу я вокруг, все знаю я от них.
Они по знаку моему являются в нужде.
Зовут их: Как и Почему, Кто, Что, Когда и Где.
Р. Киплинг (пер. С.Я. Маршака)
Профессор Нью-Йоркского медицинского университетского центра William Muir Manger в своей монографии, посвященной диагностике и лечению феохромоцитомы, ссылаясь на стихи Р. Киплинга, резюмирует, что врач, правильно понимающий и диагностирующий феохромоцитому, должен знать: Как проявляются гормональные эффекты? Почему и Когда эти проявления возникают? Где локализуется опухоль? Кто подозревается при дифференциальной диагностике? Что является выбором умелого лечения?
Исторические аспекты
1886 г. Немецкий патологоанатом Frankel впервые описал феохромоцитому, найденную при аутопсии в двух надпочечниках у 18-летней девушки, внезапно умершей от коллапса.
1893 г. Manasse сообщил о пациенте с феохромоцитомой и в 1896 г. демонстрировал, что подобные опухоли приобретают желто-коричневый цвет при окраске солями хрома.
1894 г. Оливер и Шеффер определили, что вытяжка из мозгового слоя вещества надпочечников животных сильно повышает кровяное давление.
1899 г. Американский химик Дж. Абель выделил в чистом виде действующее вещество надпочечных желез – эпинефрин.
1901 г. Дж. Такамине удалось выделить действующее вещество мозгового слоя надпочечников – адреналин.
1902 г. Kohn определил, что подобная гистохимическая хромаффинная реакция может быть в клетках из других частей тела (одного эмбрионального происхождения).
1904 г. Marchetti описал билатеральную надпочечниковую феохромоцитому, которую можно считать наследственной, однако первый документированный случай наследственной феохромоцитомы был описан Hyman и Mencher в 1943 г.
1905 г. Т. Олдрич, Фридман, Паули дали точную химическую формулу адреналина.
1905 г. Ф. Штольц и Г. Дакин впервые синтезировали адреналин.
1912 г. L. Pick предложил термин «феохромоцитома» (от греч. phaios – темный цвет; chroma – соли хрома; cytoma – опухоль).
1926 г. Roux (Швейцария) и C.H. Mayo (США) успешно удалили феохромоцитому. Оба пациента имели скрытую опухоль с пароксизмальными эпизодами гипертензии, которые прошли после операции.
1952 г. De Courcy отметил возрастание количества тиреоидных карцином, связанных с феохромоцитомой.
1953 г. Glushien сообщил о связи феохромоцитомы с ангиоматозом сетчатки (болезнь Хиппеля).
Эпидемиология
Феохромоцитома встречается у 1% больных с постоянно повышенным диастолическим артериальным давлением (АД), являясь одной из причин гипертензии. В популяции феохромоцитомы встречаются сравнительно редко, с частотой не превышающей 1:200 тыс. в год, а заболеваемость составляет не более 1 человека на 2 млн населения.
Опухоль может возникнуть у лиц любого возраста, но наиболее часто наблюдается между 20 и 40 годами. Распространенность феохромоцитом среди взрослых мужчин и женщин одинакова, однако среди детей встречается чаще у мальчиков – в 60%. Множественные опухоли у детей обнаруживаются чаще, чем у взрослых (соответственно в 35 и 8% случаев).
В настоящее время не представляется возможным говорить о стопроцентной прижизненной диагностике хромаффинных опухолей надпочечников. Нередко феохромоцитома остается невыявленной, в таких случаях высок риск тяжелых сердечно-сосудистых нарушений, вплоть до смертельного исхода. Американские исследователи утверждают, что, несмотря на совершенство методов диагностики, приблизительно у 1/3 больных диагноз феохромоцитомы при жизни установить не представляется возможным.
Этиология
Феохромоцитома – это классический представитель опухолей, происходящих из клеток диффузной нейроэндокринной системы (АРUD-системы), основным отличительным признаком которых является способность захвата и декарбоксилирования аминов, что позволяет объяснить сложные клинико-морфологические феномены этого заболевания.
Опухоль развивается из специфических хромаффинных клеток симпатоадреналовой системы, эмбриогенетически родственных клеткам симпатической нервной системы и дающих положительную хромаффинную реакцию, то есть способность окрашиваться солями хрома в желто-коричневый цвет.
Причины заболевания неизвестны. Феохромоцитома встречается спорадически, но в 10% наблюдений не исключается генетическая природа заболевания, ассоциированная с некоторыми семейными синдромами. Наследственность определяется геном доминантного типа с высокой степенью пе нетрантности.
Наследственные синдромы
МЭН (множественная эндокринная неоплазия) 2А (синдром Сиппла). Этот наследственный синдром обусловлен дефектом одного из локусов 10-й хромосомы. Компоненты синдрома: медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия или аденома паращитовидных желез (клинически проявляются гиперпаратиреозом), феохромоцитома и (реже) двусторонняя гиперплазия коры надпочечников.
МЭН 2В. Компоненты синдрома: феохромоцитома, медуллярный рак щитовидной железы, утолщение роговичных нервов, аденома паращитовидной железы, марфаноподобный синдром, нейромы слизистых оболочек губ, век, языка, ганглионейромы кишечника, мегаколон.
Нейроэктодермальные синдромы:
– феохромоцитома + нейрофиброматоз типа NF-1 (болезнь Реклингхаузена – периферические нейрофибромы);
– феохромоцитома + мозжечково-ретинальный гемангиобластоматоз 2 типа (синдром Хиппеля-Линдау). Заболевание с аутосомно-доминантным типом наследования. Причиной изменений является мутация VHL-гена в 3-й хромосоме. Фенотипическими проявлениями заболевания могут быть ангиобластомы, ретинальные ангиомы, гемангиобластомы и нейробластомы мозжечка и спинного мозга, рак почек, кисты и опухоли поджелудочной железы, почек, придатка яичка, эндолимфатические кисты. При этом синдроме феохромоцитомы выявляются лишь у 10-20% пациентов, часто бывают мультицентричными.
Патогенез
Патогенез заболевания обусловлен избыточным поступлением в кровь адреналина и норадреналина. В большинстве случаев феохромоцитома секретирует оба вида катехоламинов. Некоторые опухоли продуцируют только один из этих моноаминов; очень редко преобладает дофамин. Кроме катехоламинов, феохромоцитома может продуцировать серотонин, адренокортикотропный гормон, вазоактивный интестинальный пептид, соматостатин, опиоидные пептиды, α-меланоцистостимулирующий гормон, кальцитонин, ПТГ-подобные пептиды и нейропептид Y (мощный вазоконстриктор).
Соответствий между размерами опухоли, уровнем катехоламинов в крови и клинической картиной не существует. Мелкие опухоли могут синтезировать и секретировать в кровь большое количество катехоламинов, тогда как крупные опухоли метаболизируют катехоламины в собственной ткани и секретируют лишь небольшую их часть.
Еще одно образное название феохромоцитомы – «десятипроцентная опухоль» – связано с тем, что в 10% наблюдений она бывает злокачественной, в 10% – локализуется вне надпочечников, в 10% – встречается двустороннее поражение, в 10% – сочетается с наследственной патологией и в 10% – обнаруживается у детей.
В 90% случаев феохромоцитомы возникают в мозговом веществе надпочечников. Гораздо реже опухоли локализуются вне надпочечников: в 8% – в аортальном поясничном параганглии (органе Цукеркандля), менее чем в 2% случаев – в брюшной и грудной полостях (параганглиях, мочевом пузыре, воротах печени и почек) и менее чем в 0,1% случаев – в области шеи (бифуркация сонной артерии). Описаны интраперикардиальные и миокардиальные феохромоцитомы, которые обычно располагаются в области левого предсердия.
Спорадические одиночные феохромоцитомы чаще локализуются в правом надпочечнике, в то время как семейные формы являются двусторонними мультицентричными. При двусторонних опухолях надпочечников увеличивается вероятность наследственных синдромов.
Клинические проявления
Жалобы.
Большинство больных с феохромоцитомой и гипертоническими кризами жалуются на головную боль. Обычно боль пульсирующая, локализуется в лобной или затылочной области, нередко сопровождается тошнотой и рвотой. У 60-70% больных наблюдается потливость, которая более выражена на верхней части тела. У 51% больных с постоянной артериальной гипертонией и 73% больных, страдающих гипертоническими кризами, отмечается сердцебиение (при этом тахикардия может отсутствовать). Часто отмечаются жалобы на тошноту, рвоту, боли в эпигастральной области, нарушение перистальтики кишечника и запоры. Иногда наблюдаются ишемический колит, кишечная непроходимость, мегаколон. При феохромоцитоме повышен риск желчекаменной болезни (причина не выяснена). Сужение сосудов конечностей под влиянием катехоламинов может вызывать боль и парестезию, перемежающуюся хромоту, синдром Рейно, ишемию, трофические язвы.
Артериальная гипертония. Почти у 50% больных с феохромоцитомой имеется артериальная гипертония, а у 40-50% наблюдаются гипертонические кризы. Ортостатические изменения АД и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у нелеченных больных с артериальной гипертонией заставляют заподозрить феохромоцитому. Эти изменения могут быть обусловлены подавлением симпатических рефлексов и уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК). У больных с феохромоцитомой АД нестабильно, колеблется в широких пределах и плохо контролируется лекарственными средствами.
Приступы (катехоламиновые кризы). Для катехоламиновых кризов наиболее характерна классическая триада симптомов в виде внезапной сильной головной боли, повышенного потоотделения и сердцебиения, которая имеет высокую специфичность (94%) и чувствительность (91%). Отсутствие всех трех симптомов определенно отвергает диагноз феохромоцитомы.
Приступы могут быть редкими (раз в несколько месяцев) или очень частыми (до 24-30 раз в сутки). Примерно у 75% больных приступы случаются не реже одного раза в неделю. Со временем приступы повторяются все чаще, но тяжесть их не увеличивается. Продолжительность приступа обычно менее 1 ч, но некоторые приступы могут длиться целую неделю. Как правило, приступы развиваются быстро, а проходят медленно. Для приступов характерны одни и те же симптомы: чаще всего в начале приступа ощущаются сердцебиение и нехватка воздуха. Опосредуемый β-адренорецепторами спазм периферических сосудов обусловливает похолодание и влажность кистей и стоп, а также бледность лица. Возрастание сердечного выброса (β-адреностимуляция) и сужение сосудов приводит к резкому повышению АД. Уменьшение теплопотерь и ускорение обмена могут вызывать лихорадку или приливы и увеличивать потоотделение. Тяжелые или длительные приступы могут сопровождаться тошнотой, рвотой, нарушениями зрения, болями в груди или животе, парестезией и судорогами. Часто после приступов отмечается сильная усталость.
Приступы могут быть вызваны давлением на область локализации опухоли, психическим возбуждением, физической нагрузкой, изменением позы, половым актом, чиханием, пробой Вальсальвы, гипервентиляцией, мочеиспусканием и натуживанием при дефекации. Провоцировать приступы могут некоторые запахи, а также потребление сыра, пива, вина и крепких алкогольных напитков. Приступы могут быть также спровоцированы ангиографией, интубацией трахеи, общей анестезией, родами и оперативными вмешательствами. Зарегистрированы приступы после приема β-адреноблокаторов, никотина, трициклических антидепрессантов, морфина, метоклопрамида, дроперидола, производных фенотиазина.
Физикальное исследование. Пациенты с активно секретирующими опухолями обычно худые, возбужденные, АД повышено. У больных отмечается чувство жара, хотя кожа лица и груди бледная, а конечности холодные и влажные. Из-за постоянного спазма сосудов и снижения ОЦК могут наблюдаться ортостатическая гипотония и тахикардия. У 40% больных с артериальной гипертонией имеется гипертоническая ретинопатия І или ІІ ст., у 53% – ІІІ или IV ст. После удаления опухоли и нормализации АД состояние глазного дна почти всегда улучшается.
По особенностям течения выделяют три формы заболевания:
• пароксизмальная форма артериальной гипертензии (встречается у 1/3 больных);
• постоянная форма артериальной гипертензии (отмечается у 50% больных);
• бессимптомная форма, протекающая без характерных признаков (отмечается у 1/5 больных).
По степени выраженности клинических симптомов различают три стадии заболевания:
• І стадия – начальная (редкие приступы с короткими гипертоническими кризами (систолическое АД до 200 мм рт. ст.);
• ІІ стадия – компенсированная (продолжительные приступы (до 30 мин) не чаще 1 раза в неделю с повышением систолическое АД до 250 мм рт. ст. с гипергликемией, глюкозурией; в межприступный период сохраняется постоянная артериальная гипертензия);
• ІІІ стадия – декомпенсированная (ежедневные продолжительные гипертонические кризы с подъемом систолического АД до 300 мм рт. ст. и сохранение гипертензии в межприступный период; сохраняется гипергликемия и глюкозурия, нарушается зрение, волосяной покров).
Осложнения катехоламиновых кризов
Гипертензия, которая сопровождает феохромоцитому, в основном является следствием интенсивной циркуляции катехоламинов, высвобождающихся из опухоли. Систематическое поступление норадреналина и адреналина увеличивает ЧСС и сопротивление в периферических сосудах, усиливает сократимость миокарда и понижает венозный тонус. Гипертонические кризы сопровождаются кардиоваскулярными осложнениями. Иногда развиваются инфаркты миокарда и острый отек легких (как следствие левожелудочковой недостаточности). Другое частое остро развивающее осложнение – инсульт. Ишемический инсульт возникает в результате повышенной коагуляции и сосудистого спазма, геморрагический – в результате высокой артериальной гипертензии. Дилатация желудочков с пристеночным тромбозом иногда ведет к эмболии сосудов мозга. В результате длительной периферической вазоконстрикции за гипертоническим кризом может последовать шок. При феохромоцитоме может развиться острый геморрагический некроз опухоли. Он проявляется симптомами острого живота, ассоциированного с гипертензией, которая потом может смениться гипотензией. Последовательно отмечаются артериальная и венозная дилатация (как результат падения уровня катехоламинов) и внезапная смерть.
Рис. 2. Возможные локализации вненадпочечниковых феохромоцитом
Рис. 3. Макропрепарат удаленной феохромоцитомы. Опухоль весом 1330 г, до 13 см в диаметре
Рис. 5. Нейрофиброматоз у пациента с феохромоцитомой
Диагностика
Феохромоцитому называют «великой притворщицей», поскольку ее клинические проявления чрезвычайно разнообразны и могут имитировать около сотни различных заболеваний. Некоторые из них также сопровождаются повышением уровня катехоламинов, поэтому дифференциальная диагностика затруднена. Для установления правильного диагноза всегда требуются лабораторные исследования.
Контингент больных, подлежащих обследованию на наличие феохромоцитомы:
• пациенты с тяжелой стойкой артериальной гипертензией, характеризующейся кризовым течением при неэффективности применения стандартной гипотензивной терапии;
• любая форма артериальной гипертонии у детей;
• наличие МЭН-синдромов, а также ближайшее родство с такими больными, даже если симптомы феохромоцитомы и нарушения АД отсутствуют;
• повышение АД после назначения β-адреноблокаторов или ганглиоблокаторов;
• изменения электрокардиограммы или лабораторных показателей, которые можно объяснить повышением уровня катехоламинов в крови;
• необъяснимая лихорадка;
• новообразование в области надпочечников, выявленное при ультразвуковом исследовании, компьютерной или магнитно-резонансной томографии.
Лабораторная диагностика
Основной критерий диагноза феохромоцитомы – повышенный уровень катехоламинов или продуктов их распада в моче или плазме.
Самая надежная и доступная проба – определение общей концентрации метанефринов (метанефрина и норметанефрина – биологически неактивных продуктов метилирования адреналина и норадреналина) в суточной моче. Более чем у 95% больных с феохромоцитомой уровень метанефринов в моче повышен. Можно определять общую концентрацию метанефринов в разовой порции мочи, полученной сразу после приступа. Ложноположительные результаты могут отмечаться у больных, принимавших хлорпромазин, бензодиазепины или симпатомиметики.
Достаточно простым и достоверным методом является определение общей концентрации свободных катехоламинов (норадреналина, адреналина и дофамина) в моче. Исследование концентрации ванилилминдальной кислоты в моче менее надежно, поскольку часто дает ложноотрицательные или ложноположительные результаты. На результат этого анализа влияют многие лекарственные средства и пищевые продукты.
Разработка надежных методов определения содержания катехоламинов и их метаболитов в моче сделала ненужным проведение малоспецифичных медикаментозных тестов, которые сопряжены со значительным риском. Однако одна из модификаций адренолитического теста может оказаться полезной в качестве лечебной пробы у больных с гипертоническим кризом, наводящим на мысль о феохромоцитоме. При постоянной гипертензии и АД не ниже 160/110 мм рт. ст. применяется проба с α-адреноблокаторами – фентоламином или тропафеном. Вводят внутривенно 5 мг фентоламина или 1 мл 1% либо 2% раствора тропафена. Снижение АД в течение 5 мин на 40/25 мм рт. ст. по сравнению с исходным позволяет заподозрить наличие феохромоцитомы. Следует учитывать, что после применения α-адреноблокаторов возможно развитие ортостатического коллапса, поэтому после проведения пробы больные в течение 2 ч должны лежать. Провокационные тесты у лиц с нормальным АД таят в себе опасность, поэтому показания к их проведению возникают редко.
Установление локализации опухоли
При установлении диагноза феохромоцитомы по данным физикального и лабораторного исследований необходимо визуализировать опухоль.
Компьютерная или магнитно-резонансная томография органов забрюшинного пространства, брюшной полости и таза позволяют выявить до 95% феохромоцитом, так как 97% опухолей локализуются ниже диафрагмы и 90% являются внутринадпочечниковыми. Возможности рентгенологической диагностики расширяет применение мультиспиральной компьютерной томографии с болюсным контрастированием.
Сцинтиграфия с мета-131I-бензилгуанидином или мета-123I-бензилгуанидином является чувствительным и специфичным методом визуализации надпочечниковых и вненадпочечниковых феохромоцитом. Пока это исследование выполняют лишь в отдельных клиниках, но в будущем оно может стать методом массового обследования.
Лечение
Единственным радикальным методом лечения катехоламинсекретирующих опухолей является хирургический. Операция может быть отложена в случаях острого нарушения коронарного кровообращения, выраженной сердечно-сосудистой недостаточности до их исчезновения или смягчения течения.
Операцию лучше производить в клиниках, имеющих опыт ведения больных с феохромоцитомой. Хирургическая смертность при этом оказывается ниже 2-3%.
Перед операцией необходимо стабилизировать АД; как правило, этого удается достичь за несколько дней. Лечение проводится в палате интенсивной терапии.
Неотложное медикаментозное лечение:
• строгий постельный режим, изголовье кровати должно быть приподнято;
• блокада α-адренорецепторов (тропафен в/в, струйно 1 мл 1% раствора в 10 мл изотонического раствора NaCl; повторять введение каждые 5 мин до купирования криза);
• блокаду β-адренорецепторов для предупреждения или устранения аритмий можно проводить только на фоне блокады α-адренорецепторов; используют пропранолол (1-2 мг в/в каждые 5-10 мин);
• при эффективности блокады α-адренорецепторов может потребоваться восполнение ОЦК.
Оптимальным и наименее травматичным хирургическим доступом является люмботомия. В процессе выполнения адреналэктомии с опухолью необходимо непрерывно осуществлять мониторинг АД, центрального венозного давления и проводить электрокардиографию. Для стабилизации гемодинамических показателей во время первого этапа операции, до перевязки центральной вены надпочечника, используется тропафен в сочетании с β-блокаторами. Важнейшее значение имеет восполнение потери жидкости. Гипотензию во время операции лучше купировать возмещением объема, чем введением вазоконстрикторов. Во время второго этапа операции после перевязки центральной вены надпочечника и резкого прекращения поступления в кровоток катехоламинов стабильность гемодинамики поддерживается трансфузией кровезаменителей, плазмы и крови, глюкокортикоидами. Следует подчеркнуть, что важной профилактикой адреналовых кризов во время операции являются бережное отношение к опухоли (следует избегать ее излишней пальпации) и быстрота выполнения вмешательства.
Морфологическая характеристика
Макроскопически опухоль имеет вид узла шаровидной формы, на разрезе бурого или буровато-серого цвета. При воздействии хромовых солей поверхность разреза через 1-2 мин приобретает темно-серый цвет. Масса опухоли может достигать 3 кг. Консистенция плотная, на разрезе часто заметны некрозы, кровоизлияния, вторичные кисты. Феохромоцитомы небольших размеров (1-3 см в диаметре), иногда не имея четких границ, переходят в окружающее мозговое вещество надпочечника. Более крупные опухоли имеют капсулу, к которой прилежит истонченный корковый слой надпочечника.
Примерно 10-15% феохромоцитом являются злокачественными. Вероятность злокачественности высока при значительном увеличении экскреции дофамина с мочой, размерах опухоли более 6 см и признаках вненадпочечникового роста. Очевидность малигнизации может проявиться спустя несколько лет после успешного хирургического вмешательства. Вненадпочечниковые феохромоцитомы отличаются инвазивным ростом, склонностью к рецидивам и чаще имеют злокачественное течение, чем надпочечниковые.
В международной гистологической классификации (Женева, ВОЗ, 2000) категория злокачественной феохромоцитомы отсутствует, так как морфологические критерии ее злокачественности до настоящего времени не определены. Ранее считали, что инвазия капсулы и сосудов, ядерный и клеточный полиморфизм, выраженная митотическая активность, наличие очагов некроза являются вполне достаточными признаками для верификации злокачественной феохромоцитомы. В последующем правомочность использования морфологических критериев для определения злокачественности была поставлена под сомнение. Единственным абсолютным доказательством злокачественности является метастазирование в те анатомические области, в которых в норме не присутствуют параганглии. Наиболее часто феохромоцитома метастазирует в лимфатические узлы, кости, легкие, печень.
Прогноз заболевания
При своевременном радикальном хирургическом лечении феохромоцитома полностью излечивается. Эффективность радикального хирургического лечения феохромоцитомы при доброкачественности опухоли высокая и составляет 95%. В случаях злокачественности пятилетняя выживаемость достигает 44%.
При отсутствии осложнений тяжелых гипертонических кризов (ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность, нарушения мозгового кровообращения, отслойка сетчатки), отмечающихся в запущенных случаях заболевания, трудоспособность больных после хирургического лечения полностью сохраняется.