27 березня, 2015
Функциональная тератология нейроэндокринной системы: этиология, патогенез, профилактика
Традиционное содержание тератологии как науки о тяжелых пороках внутриутробного развития подразумевает выраженные анатомические аномалии – то, что принято называть уродствами развития. Между тем патология индивидуального развития может проявлять себя во взрослой жизни изменениями микроструктуры мозга и/или функциональными нарушениями деятельности центральной нервной системы, включая различные формы поведения, а также нарушениями регуляции метаболизма, репродукции, адаптации и т.д.
В одном из докладов экспертов ВОЗ сообщалось: «Чрезвычайно важной для охраны здоровья и благополучия людей является нейроэндокринология, которая доказывает, что при воздействии определенных гормонов или лекарственных средств на развивающуюся нервную систему в пре- или постнатальном периоде могут возникнуть глубокие изменения в половой активности и поведении. Эти изменения проявятся лишь после достижения человеком зрелого возраста и не обязательно будут сопровождаться физическим уродством».
Профессор Гюнтер Дорнер (Германия), один из основателей этого направления в медицинской науке, предложил называть его функциональной тератологией. Ему и его сотрудникам принадлежат интересные наблюдения о связи гомосексуального поведения взрослых мужчин с экстремальными событиями во время беременности их матерей. Например, частота рождения таких детей оказалась необычно высокой у женщин, которые во время беременности пережили бомбардировки Берлина авиацией союзников в 1943-1944 гг. Аналогичные результаты ретроспективного анализа получены и в случаях тяжелого стресса, вызванного такими событиями во время беременности, как ссоры в семье, физическое насилие и др. Эти наблюдения привели к предположению о возможной роли гормонов стресса и нейротрансмиттеров головного мозга в патогенезе отдаленных нейроэндокринных и поведенческих нарушений.
Область функциональной тератологии охватывает такие патологические состояния, как гомосексуализм и другие аномалии сексуальной ориентации, нарушения социального поведения, ослабление интеллекта, недостаточная половая активность, некоторые формы эндокринного бесплодия у женщин (вероятно, синдром склерополикистозных яичников), снижение стресс-реактивности эндокринной системы, нарушения иммунной системы, метаболизма, активности ферментов. Во многих случаях они определяются патологическими изменениями нейроэндокринной регуляции, главным звеном которой является гипоталамус. Нередко имеют место микроструктурные изменения. Так, например, в головном мозге они могут состоять в изменении числа и гистологического строения нейронов и их ансамблей, архитектоники дендритов, аксонов и синапсов. Каков же механизм этих аномалий?
Как известно, развитие эмбриона и плода с последующим формированием индивидуального фенотипа детерминировано генетической программой индивидуального развития. После завершения эмбриогенеза наступает плодный период внутриутробной жизни, когда продолжается дифференциация клеток всех органов и тканей, нейрогенез, васкулогенез, формируются физиологические системы организма и связи между ними, созревает дефинитивная структура органов. Например, в нервной системе активно развертываются процессы нейро- и синаптогенеза, миграции, пролиферации и апоптоза нейронов, миелинизации нервных волокон. Оказалось, что именно в раннем онтогенезе недифференцированные клетки особенно чувствительны к факторам эндогенного микроокружения – гормонам, цитокинам, метаболитам, нейромедиаторам, регуляторным пептидам. Равным образом на них могут влиять активные субстанции лекарственных средств, ксенобиотики.
В отличие от уродств развития, которые возникают вследствие хромосомных аберраций и ряда генетических мутаций, многие из врожденных функциональных пороков развития есть результат стабильной модификации экспрессии генов, обусловленной нарушениями эпигеномного контроля процессов онтогенеза под влиянием эндогенных или экзогенных патогенных факторов, изменяющих микроокружение клеток в критические периоды их дифференциации. Кроме того, незавершенность процесса дифференциации может быть результатом дефицита критически важных для развития плода веществ – витаминов, микро- и макроэлементов, других нутриентов, гормонов. Хотя врожденная функциональная патология может быть следствием наследственных и внутриутробно индуцированных хромосомных и генных аномалий, в современной науке название «функциональный тератогенез» закрепилось за теми функциональными нарушениями, которые вызваны нарушением эпигеномной регуляции индивидуального развития (рис. 1). Ниже перечислены некоторые из этиологических факторов функционального тератогенеза.
• Гестационный йодный дефицит.
• Пренатальный стресс.
• «Эндокринные дезорганизаторы» окружающей среды.
• Дисбаланс гормонов и нейротрансмиттеров.
• Гормональные, антигормональные и нейротропные лекарственные средства.
• Нарушения углеводного обмена, сахарный диабет у беременных.
• Алкоголь.
• Никотин, наркотические и другие психотропные вещества.
Различные варианты формирования фенотипа в процессе индивидуального развития представлены в виде
схемы.
Функциональный тератогенез характеризуется следующими особенностями:
• функциональные нарушения возникают на фоне отсутствия анатомических аномалий развития;
• они обнаруживаются в постнатальном периоде, чаще после полового созревания;
• функциональная патология является долговременной или пожизненной;
• функциональные нарушения являются результатом патологического программирования индивидуального развития по типу импринтинга.
Импринтинговый механизм прослеживается и в некоторых проявлениях фетотоксического действия лекарств. Согласно предложенной и обоснованной нами теории гормонально-нейромедиаторного импринтинга развивающегося мозга его нарушения приводят к дисрегуляции физиологических систем организма. Например, в мозгу обнаруживают нарушение плотности распределения и связывающей способности рецепторов стероидов и других гормонов, синтеза, метаболизма и рецепции нейротрансмиттеров и нейропептидов – норадреналина, ацетилхолина, дофамина, серотонина, опиоидов, вазопрессина и др., а также экспрессии генов – синтеза и фосфорилирования белков. В свою очередь это приводит к ослаблению или усилению реактивности клеток по отношению к регуляторным физиологическим стимулам, в том числе гормонам и нейромедиаторам. Нами установлено изменение вазопрессинергической и норадренергической реактивности гипоталамуса у крыс, подвергнутых воздействию стресса в период внутриутробного развития. Точно так же, по данным российских ученых, можно модифицировать in vitro реакцию зрелых нейронов гиппокампа на катехоламины, серотонин и ацетилхолин, если культивировать их, начиная со стадии нейробластов, в присутствии избытка указанных нейромедиаторов. Этот феномен назван нами прематурационной аутомодификацией функционального ответа (рис. 2).
Выдающийся патолог И.В. Давыдовский справедливо полагал, что патогенез болезни есть «продолжение» фундаментальных физиологических процессов. Развиваемая нами концепция импринтингового механизма функционального тератогенеза согласуется с данным утверждением. Являясь по сути физиологическим механизмом нормального онтогенеза, импринтинг в определенных условиях может направить его по неправильному пути, закрепляя патологические изменения на длительное время, иногда на всю жизнь. Ниже рассматриваются некоторые синдромы и патологические состояния, которые иллюстрируют основные положения этой концепции.
Совершенно очевидно, что спустя 15-20 лет, когда могут обнаружиться патологические последствия функционального тератогенеза, трудно реконструировать условия, в которых протекала беременность матери пациента. Кроме того, такие структуры, как ткани мозга или сердца, недоступны для детального биохимического исследования. Здесь на помощь приходит патофизиологический эксперимент на лабораторных животных. Основной массив фактического материала по проблеме функциональной тератологии получен именно в опытах на животных. Многие из них согласуются с клиническими наблюдениями.
Ранний йодный дефицит и нейроэндокринная патология
Треть человечества проживает на территориях с низким содержанием йода в почве и питьевой воде, что служит причиной гипотиреоза. Но, по данным американских исследователей, даже в регионах с достаточным содержанием йода у одной из 500 беременных женщин уже в первом триместре находят гипотиреоз, подтверждаемый высоким уровнем тиреотропного гормона в крови. Гестационный гипотиреоз предопределяет нарушения развития мозга плода, в том числе гиппокампа и других областей мозга, причастных к нейроэндокринной регуляции. Недавно сообщалось, что при этом в мозге плода избирательно нарушается экспрессия гена, кодирующего синтез так называемого белка А, который является специфическим для нейроэндокринных структур мозга. Такие дети демонстрируют нарушения неврологического и умственного развития, неспособность усваивать школьный материал. Оказалось, что даже раннее выявление гипотиреоза у новорожденного с немедленной заместительной гормональной и/или йодной терапией не в состоянии полностью предотвратить нарушение функций мозга. Поэтому столь важно своевременно диагностировать и устранять даже транзиторные формы гипотиреоза у беременных, для чего предложено измерять уровень тиреотропина в крови в первом триместре беременности.
Нарушения половой дифференциации мозга
Известно, что функционирование нейроэндокринной системы и гормонозависимое поведение особей мужского и женского пола имеют ярко выраженные половые различия. Половой диморфизм обнаруживается также в отношении агрессивного, родительского, пищевого, социального поведения, характера мыслительной деятельности, регуляции секреции гипофизарных гонадотропинов, метаболизма половых гормонов в мозге и печени, нейротрансмиссии, гормональной рецепции и т.д. Как известно, гормональная система «гипоталамус-гипофиз-гонады» функционирует у взрослых самок в циклическом режиме (овуляция), а у самцов – в ациклическом, монотонном. Одним из проявлений диморфизма является различие в плотности распределения синапсов, в размерах отдельных структурных образований мозга. По нашим данным, самцы крыс имеют большие по сравнению с самками размеры ядер нейронов участков гипоталамуса, отвечающих за нейроэндокринную регуляцию мужского полового поведения и секрецию гонадотропных гормонов. Например, у людей два ядра (скопления нейронов), расположенных в переднем гипоталамусе, больше у мужчин, чем у женщин. При патоморфологическом исследовании мозга мужчин-гомосексуалов, погибших по разным причинам внезапной смертью, одно из ядер оказалось по размерам почти таким же, как у женщин. Вероятно, не все случаи гомосексуализма можно связать с неправильным воспитанием или социальным окружением, по крайней мере часть из них имеют морфофункциональную, то есть биологическую основу.
У людей и животных основные секс-диморфные характеристики нейроэндокринной регуляции поведения и функции половых желез изначально программируются генетически по женскому типу. Однако они могут изменяться на противоположный в результате дефицита (у самцов) или избытка андрогенов (у самок) во время внутриутробного развития или вскоре после рождения. У человека, кролика, морской свинки зависимая от андрогенов дифференциация нейроэндокринной системы, то есть половая дифференциация мозга, происходит предположительно в среднем триместре беременности, а у грызунов (крыс, мышей, хомяков) – в последние дни до рождения и в первые дни после рождения, что сделало их популярными объектами экспериментальных исследований. Показано, что у женщин, родившихся от матерей с адреногенитальным синдромом, синдромом склерополикистозных яичников или тех, которые получали во время беременности стероидные препараты с остаточной андрогенной или выраженной эстрогенной активностью, то есть подвергавшихся пренатальному воздействию избытка эндо- или экзогенных стероидов, нередко нарушается сексуальная ориентация, развивается гиперандрогения. Напротив, для плода мужского пола опасен недостаток андрогенов, так как повышается риск феминизации мозга. Оба эти состояния легко воспроизвести в экспериментах на крысах путем неонатальной, то есть произведенной в первые дни после рождения (не позднее 5-го дня), кастрации самцов или андрогенизации самок. Последняя осуществляется инъекцией тестостерона новорожденным самкам не позднее 7-го дня после рождения, что соответствует критическому периоду половой дифференциации мозга.
Проведенные нами исследования на неонатально андрогенизированных самках показали, что основными механизмами повреждающего действия андрогенов на развивающуюся нейроэндокринную систему самки являются: метаболическое превращение мужских половых гормонов в женские (эстрогены), которое происходит в гипоталамусе и преоптической области мозга; последующее превращение эстрогенов в гидроксилированные продукты – катехолэстрогены; повышение концентрации и изменение оборота катехоламинов в гипоталамусе вследствие замедления метаболизма катехоламинов под влиянием катехолэстрогенов; совместное действие эстрогенов (катехолэстрогенов) и норадреналина в качестве индукторов дифференциации нейробластов (рис. 3).
У неонатально андрогенизированных самок крыс во взрослой жизни отсутствуют циклические колебания секреции гонадотропинов и эстрогенов. У них обнаруживают поликистозные изменения в яичниках, перманентный эструс, стопроцентное бесплодие, гомо- и бисексуальное поведение. Кроме того, в гипоталамусе изменяется содержание и метаболизм катехоламинов, снижается количество рецепторов эстрогенов, что объясняет рефрактерность гипоталамуса к стимулирующему действию эстрогенов яичников на секрецию гонадотропинов (интересно, что у неонатально кастрированных самцов сохраняется позитивный ответ гипоталамо-гипофизарной системы на эстрогены, что доказывается наличием циклических овуляторных процессов в фрагментах яичников, пересаженных им в переднюю камеру глаза). Воздействуя на основные патогенетические звенья этой патологии, мы продемонстрировали принципиальную возможность предотвратить ее при помощи фармакологических препаратов. Ановуляторное бесплодие у неонатально андрогенизированных самок может быть предотвращено одновременным с введением тестостерона применением ингибиторов конверсии андрогенов в эстрогены или ингибиторов синтеза катехоламинов.
Синдром пренатального стресса и глюкокортикоидный импринтинг
Интерес к изучению последствий стресса материнского организма для развития нейроэндокринной системы и в целом мозга плода возник после того, как американскими учеными было обнаружено гомосексуальное поведение у самцов крыс, перенесших пренатальный иммобилизационный стресс – по одному часу в день во время последней недели внутриутробного развития (у крыс беременность длится 21 день). Выше уже упоминались исследования германских ученых об аналогичных отдаленных последствиях пренатального стресса у людей. Как выяснилось впоследствии, синдром пренатального стресса не ограничивается аномалиями полового поведения, а имеет значительно более обширную симптоматику, свидетельствующую как о нарушении половой дифференциации нейроэндокринной системы, так и об изменениях реакции взрослого организма на стресс и нарушениях иммунной системы и метаболизма.
На основании экспериментальных исследований мы можем обобщить некоторые отдаленные последствия, которые наблюдаются у взрослых потомков крыс, перенесших иммобилизационный стресс в течение последней недели беременности. У самцов формируются гомо- или бисексуальное поведение, появление агрессивного и других форм поведения, микроморфологические и нейрохимические признаки нарушения половой дифференциации мозга, ослабление стресс-реактивности системы «гипоталамус-гипофиз-кора надпочечных желез». У самок замедляется половое созревание, нарушается эстральный цикл, уменьшается плодовитость, снижается физическая выносливость, усиливается реакция коры надпочечных желез на стресс.
Результаты нейрогистологических исследований демонстрируют исчезновение половых различий размеров ядер нейронов в преоптическом медиальном и супрахиазматическом ядрах гипоталамуса пренатально стрессированных крыс за счет «феминизации» этого параметра у самцов. Именно с этой областью мозга связана регуляция мужского полового поведения у самцов и регуляция овуляции у самок. В этой же преоптической области мозга исчезают половые различия оборота норадреналина, причем этот эффект воспроизводится введением беременным крысам гидрокортизона.
Пренатальный стресс устраняет половые различия превращения тестостерона в эстрадиол в преоптической области, что также воспроизводится введением гидрокортизона нестрессированным беременным крысам. Это доказывает роль гиперсекреции глюкокортикоидов стрессированной матери и переноса их через плаценту в патогенезе указанных нарушений у потомства. Однако основную роль в феминизирующем влиянии пренатального стресса на нейроэндокринную систему репродукции у самцов играет вызванное стрессом повышение продукции опиоидов мозга и гипофиза плода, ведущее к транзиторному гипогонадизму – снижению секреции тестостерона семенниками плода (рис. 4). Поэтому нарушения половой дифференциации мозга у мужского потомства крыс удается предотвратить заместительным введением тестостерона пропионата во время стрессирования беременных животных.
Что касается уменьшения способности коры надпочечных желез пренатально стрессированных взрослых самцов адекватно реагировать на стрессовые стимулы, то оказалось, что оно зависит от нарушений центральной катехоламинергической и вазопрессинергической регуляции системы «гипоталамус-гипофиз-кора надпочечных желез».
С проблемой пренатального стресса тесно связан вопрос о патогенном влиянии экзогенных глюкокортикоидов на развивающуюся нейроэндокринную систему плода. К экспериментально установленным фактам такого рода относится нарушение обратных связей в системе «гипоталамус-гипофиз-кора надпочечных желез» у взрослых животных, обусловленное, по-видимому, изменением плотности распределения кортикостероидных рецепторов в гиппокампе. Пренатальное введение глюкокортикоидов повреждает не только метаболизм андрогенов в гипоталамусе и адренокортикальную реакцию на стресс. Оно изменяет и норадренергическую реактивность гипоталамуса, размеры ядер нейронов мозга в зоне полового диморфизма, но при этом не воспроизводит, как ожидалось, эффекты пренатального стресса в отношении этих двух параметров.
Практическое значение установленных фактов определяется тем, что дексаметазон, преднизолон и другие препараты синтетических глюкокортикоидов назначают беременным женщинам при бронхиальной астме, при угрозе преждевременных родов для ускорения созревания легких плода и профилактики респираторного дистресс-синдрома. Их назначают также для снижения риска врожденной гиперплазии коры надпочечных желез плода, как правило, начиная с первого триместра беременности. Между тем, по последним данным, антенатальное применение глюкокортикоидов в клинике ассоциируется с повышенным кровяным давлением у подростков, увеличенным риском нарушения психофизиологических функций (например, недостаточной концентрацией внимания), повышенной эмоциональностью, недостаточной социальной адаптацией, аномалиями поведения.
Пренатальное формирование предрасположенности
к сердечно-сосудистой патологии и нарушениям метаболизма
Доказано, что гестационный диабет сопряжен с повышенным риском развития нарушений углеводного обмена в детском возрасте и в последующей жизни. В этом отношении показательны экспериментальные данные германских исследователей. У лабораторных животных, рожденных от матерей со стрептозотоциновым диабетом, на протяжении всей жизни сохраняется повышенный уровень инсулина и пониженная толерантность к глюкозе. Достаточно однократно ввести таким животным еще до наступления половой зрелости небольшую дозу стрептозотоцина, чтобы у них развился тяжелый инсулинзависимый диабет. Примечательно, что диабет наблюдается и в последующих генерациях «стрептозотоциновых» животных, даже без дополнительного введения стрептозотоцина, очевидно, вследствие нарушения углеводного обмена матери во время беременности (рис. 5). Считается, что данная патология есть следствие нарушения программирования гипоталамо-панкреатической нейроэндокринной системы. Действительно, аналогичные нарушения у потомства возникают после инъекции инсулина в гипоталамус беременной самки. Кроме того, у них находят повышенное содержание гипоталамического нейропептида Y, усиливающего потребление пищи. Представляется весьма вероятным, что в патогенезе данной разновидности диабета участвуют такие гипоталамические регуляторы, как лептин, нейропептид Y и, возможно, меланокортин.
На основе стандартов доказательной медицины статистически доказано негативное влияние на плод двух главных факторов во время беременности – курения (2,7 %) и употребления анальгетиков центрального действия, психо- и нейротропных препаратов (15,3 %). Эти факторы ассоциированы со снижением общего качества жизни у потомства 31- 33-летнего возраста.
В эпидемиологических исследованиях показана связь между задержкой развития плода и риском возникновения в будущем гипертонической болезни, ишемической болезни сердца, инфаркта, атеросклероза, сахарного диабета 2 типа (гипотеза Баркера). Эти нарушения являются результатом патогенного влияния средовых (эпигеномных) факторов на программу индивидуального развития, таких как недостаточное питание и, возможно, стресс. Голодание во время вынашивания плода рассматривают как фактор метаболического стресса. Задержка роста плода при стрессировании материнского организма может быть связана с повышением секреции кортизола, которое сопровождается усилением катаболических процессов в организме плода. Возможным последствием пренатального стресса является уменьшение неспецифической резистентности организма, предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям, системным заболеваниям соединительной ткани, снижению толерантности к глюкозе и повышению резистентности к инсулину во взрослой жизни.
Экспериментальные исследования запорожских патофизиологов на пренатально стрессированных животных свидетельствуют о формировании у них предрасположенности к сахарному диабету 1 типа (инсулинозависимого) и проливают свет на нейроэндокринные и гормональные механизмы данного типа нарушений. У взрослых пренатально стрессированных животных в полтора раза чаще, чем у интактных, развивается уменьшение толерантности к глюкозе или тяжелая гипергликемия после введения стрептозотоцина. Вырабатывающие инсулин панкреатические бета-клетки слабо реагируют секрецией гормона на стимуляцию глюкозой.
По данным черновицких исследователей, у пренатально стрессированных животных возникают значительные изменения иммунной системы, ассоциированные с нейрохимическими и нейромедиаторными нарушениями в гипоталамусе и гиппокампе. Таким образом, синдром пренатального стресса характеризуется комплексом разнообразных нарушений в сфере нейроиммуноэндокринной регуляции.
Исследованиями харьковских эндокринологов показано, что стрессирование беременных крыс в течение всей беременности приводит к выраженным отдаленным нарушениям метаболизма, в частности к развитию остеопении и остеопороза.
Превентивная нейроэндокринология
Результаты исследований в области функциональной тератологии нейроэндокринной системы позволяют сформулировать основные принципы превентивной нейроэндокринологии. В частности, для профилактики врожденных нарушений гормональной регуляции репродукции и адаптации предложены следующие рекомендации:
• Раннее выявление беременных женщин – носителей высокого риска нарушения половой дифференциации мозга у потомства (гиперандрогения овариального или надпочечникового генеза) и прогнозирование возможных последствий с учетом пола плода.
• Ограничение во время беременности контактов с гормонально активными веществами производственного, бытового или природного происхождения.
• Ограничение применения анальгетиков, психотропных, гипотензивных и других фармакологических препаратов в среднем триместре беременности, особенно в случае беременности плодом мужского пола.
• Отказ от курения.
• Исключение чрезмерного и длительного физического и эмоционального напряжения во время беременности.
• Доклиническое изучение потенциально новых лекарственных средств в отношении возможного отрицательного влияния на нейроиммуноэндокринную систему плода.
Соблюдение этих и других рекомендаций в системе охраны здоровья плода должно дать положительные результаты.