27 березня, 2015
Возможна ли профилактика сахарного диабета 2 типа и каким образом?
За последние 6 лет было проведено несколько рандомизированных контролированных исследований, посвященных изучению влияния модификации образа жизни и фармакологических вмешательств на вероятность развития сахарного диабета (СД) 2 типа у лиц высокого риска. Эти исследования продемонстрировали, что количество впервые заболевших СД людей в течение 3-6-летнего периода можно уменьшить на 25-62%. Как следствие, фокус обсуждения тактики борьбы с СД 2 типа – одной из самых серьезных проблем здравоохранения – сместился с относительно узкой тематики лечения заболевания на более широкий круг вопросов его профилактики, который касается как предупреждения развития, так и раннего лечения СД, направленных на стабилизацию или обратное развитие патогенеза заболевания и предотвращение его прогрессирования. Оптимальные стратегии для модификации патогенеза заболевания на стадиях предиабета и раннего диабета на сегодня не выяснены, однако имеющейся информации достаточно для определения относительной эффективности различных вмешательств и создания некоторых рекомендаций, применимых в клинической практике. В этой статье обсуждаются общая концепция и доказательная база профилактики СД 2 типа в контексте патогенеза заболевания. Кроме того, уделено внимание возможностям использования обсуждаемых подходов в клинической практике с учетом патогенетических особенностей заболевания и результатов клинических исследований.
Каким образом развивается СД 2 типа?
При СД 2 типа инсулиновая недостаточность обусловлена возрастанием потребности в этом гормоне – хронической инсулинорезистентностью. Некоторые проспективные исследования (в когортах индейцев племени пима , испанок с ранее диагностированным гестационным диабетом, испанок, женщин белой расы и афроамериканок в исследовании Insulin Resistance Atherosclerosis Study) показали, что секреция инсулина и реализация его функций в организме нарушаются задолго до развития явного СД 2 типа. Кроме того, и инсулинорезистентность, и ухудшение секреции инсулина прогрессируют на протяжении нескольких лет. Таким образом, СД 2 типа развивается на основе хронического и прогрессирующего снижения инсулиносекреции, а также прогрессирующей инсулинорезистентности. Эти процессы, предшествующие клинически явному диабету, являются причиной и самого заболевания, и постепенного ухудшения его течения в дальнейшем.
Прогрессирование патологии от нормальной толерантности к глюкозе до СД длится годами и, естественно, включает промежуточную стадию нарушенной гликемии (нарушения толерантности к глюкозе и/или гипергликемии натощак). Иногда нарушения метаболизма прогрессируют до СД за короткий период времени, а порой этот процесс продолжается гораздо дольше. Для понимания возможностей профилактики СД чрезвычайно важным является изучение взаимосвязей между клиническим прогрессированием патологии, определяющимся по уровню глюкозы в циркулирующей крови, и ее биологическим, патогенетическим прогрессированием, характеризующимся главным образом изменениями соотношения между секрецией инсулина и потребностями в нем.
Автор статьи участвовал в проспективном исследовании, включившем испанок с ранее диагностированным гестационным диабетом и выявившем любопытную закономерность. Уровень гликемии натощак незначительно изменялся на этапе, когда секреция инсулина, компенсирующая инсулинорезистентность, снижалась от ~50% до ~10-20% нормы. Дальнейшее снижение компенсирующей функции β-клеток ассоциировалось с заметным повышением уровня гликемии натощак. Эта же закономерность отмечалась и для уровня гликемии через 2 ч после приема глюкозы (при проведении перорального теста на толерантность к глюкозе), хотя этот показатель сильнее реагировал на снижение компенсационной функции β-клеток. Аналогичные данные были получены E. Ferrannini et al. в поперечном (одномоментном) исследовании. Так, снижение чувствительности β-клеток к глюкозе на ~70-75% было ассоциировано с относительно небольшим повышением гликемии через 2 ч после приема глюкозы (с 5,6 до 8,6 ммоль/л, то есть от нормальных значений до уровня, соответствующего нарушенной толерантности к глюкозе); в то же время ухудшение чувствительности β-клеток еще на 20-25% – со значительным повышением гликемии через 2 ч после приема глюкозы (до ~23 ммоль/л). Эти два исследования выявили, что на начальных этапах ухудшения функции β-клеток уровень глюкозы в циркулирующей крови подает об этом достаточно слабый «сигнал», то есть в начале развития патологии уровень гликемии мало меняется. Этот «сигнал» становится сильнее (и гликемия начинает реально отражать потерю функции β-клеток) только при уже достаточно выраженных нарушениях. В связи с этим клинически явные изменения содержания глюкозы в крови свидетельствуют о серьезных нарушениях функции β-клеток и появляются на относительно поздних стадиях прогрессирования СД, хотя и достаточно ранних для клинической оценки индивидуального ответа на вмешательства, направленные на профилактику диабета.
Что представляет собой профилактика диабета?
Учитывая особенности патогенеза СД 2 типа, при котором возрастающая гликемия обусловлена ухудшением компенсационной функции β-клеток в ответ на повышенную и нередко прогрессирующую инсулинорезистентность, профилактика заболевания требует стабилизации (или даже улучшения) функции β-клеток и уровня гликемии. Если у представителя группы риска каким-либо образом остановить ухудшение функции β-клеток и рост гликемии, у него СД не возникнет. В клинических исследованиях развитие СД оценивается исключительно в качестве параметра «да-нет», и о его наличии свидетельствует превышение определенного порога уровня гликемии. В этом контексте существуют только два основных способа снижения общего риска развития СД на протяжении периода применения профилактических вмешательств, едва ли соизмеримым по длительности со временем формирования диабета. Один из этих способов подразумевает непосредственную модификацию патогенеза СД 2 типа. Если та или иная стратегия позволяет замедлить ухудшение компенсационной функции β-клеток и темпы роста уровня гликемии, СД возникнет у меньшего числа пациентов в течение 3-6-летнего исследования, то есть это замедление реально отодвинет сроки начала диабета у многих участников исследования. В случае достаточно значительного замедления патогенетических механизмов развития СД отсрочить наступление диабета можно на весьма длительный период времени. Если же удается добиться остановки дальнейшего ухудшения метаболизма, это означает остановку прогрессирования патогенетических механизмов и реальную профилактику СД, то есть предупреждение его развития. Второй способ уменьшения числа новых случаев СД на протяжении 3-6-летнего исследования – это просто снижение уровня гликемии. Даже если терапевтические вмешательства при этом не влияют на само прогрессирование патогенеза диабета, в рамках исследования новые случаи СД будут зарегистрированы у меньшего количества пациентов. В этом случае продолжающееся ухудшение метаболизма маскируется, поскольку, как уже было отмечено, оценка развития СД происходит по схеме «да-нет», т. е. исходя из превышения определенного порога гликемии, а не изменения уровня гликемии в принципе. При использовании второго способа профилактики СД этот порог пересекает меньшее количество людей, но не за счет замедления прогрессирования заболевания, а в связи с тем, что лечение удерживает их от достижения этого порога.
Эти две стратегии при использовании их в чистом виде в клинических исследованиях выглядят по-разному в зависимости от того, считается ли первичной конечной точкой общий риск новых случаев диабета или вероятность выживания без развития СД. Вмешательства, замедляющие ухудшение метаболизма, обусловливают более низкий риск новых случаев СД ежегодно. При этом кривые, отражающие количество новых случаев диабета, из года в год все больше расходятся в основной и контрольной группах: в процессе лечения с каждым годом имеет место все более выраженная разница в отношении числа заболевших СД между этими группами. Когда по окончании исследования такое лечение прекращается, патогенетический процесс, ведущий к диабету, возобновляется в полной мере, и у лиц основной группы частота новых случаев СД с тех пор сравнима с таковой в контрольной группе, а кривые заболеваемости СД в основной и контрольной группах соответственно становятся параллельными. Однако количество лиц с СД в основной группе останется более низким, чем в контрольной группе, отражая достигнутые с помощью лечения замедление или приостановку патологических механизмов (замедление или остановку хода «диабетических часов»).
Совсем иная картина наблюдается в том случае, если профилактика СД осуществляется с помощью вмешательств, способствующих снижению гликемии, но без воздействия на патогенез нарушений метаболизма. Такая стратегия во время лечения удерживает кривые заболеваемости СД в основной и контрольной группах параллельными, т. е. вмешательство снижает риск новых случаев диабета, но при этом разница в отношении заболеваемости между контрольной и основной группами со временем практически не меняется. Прекращение лечения обусловливает быстрый подъем уровня гликемии в основной группе, что отражает неуклонно прогрессировавшее во время исследования ухудшение функции β-клеток. Соответственно кривые заболеваемости СД начинают сближаться и через определенный период времени уравниваются.
Конечно, обе стратегии способствуют снижению гликемии во время лечения, и этот эффект имеет важное положительное значение для здоровья пациента. Однако терапевтические вмешательства, которые не влияют на патогенез заболевания и не воздействуют непосредственно на прогрессирование патологического процесса, не могут предупреждать диабет, а в состоянии лишь отсрочить его развитие. Это отличие было бы сугубо терминологическим, если бы не возможность полной остановки прогрессирования патогенеза заболевания, что было доказано в исследовании TRIPOD (Troglitazone in Prevention of Diabetes Study). Таким образом, профилактика СД возможна, и мы должны сконцентрировать внимание на развитии и внедрении в практику методов модификации патогенеза этого заболевания.
Что показывают клинические исследования?
Недавно опубликованные результаты клинических исследований, посвященных профилактике СД, позволяют выделить три потенциально полезных общих подхода маскирования, отсрочки и предупреждения развития СД 2 типа:
•интенсивная модификация образа жизни или использование орлистата, которые снижают массу тела и, вероятно, содержание висцерального жира в организме;
•применение тиазолидиндионов, которые уменьшают влияние избыточного содержания висцерального жира на действие инсулина и могут оказывать прямые протекторные эффекты по отношению к β-клеткам;
•назначение метформина или акарбозы, которые уменьшают поступление глюкозы в циркулирующую кровь из печени и желудочно-кишечного тракта.
Все эти вмешательства способствуют снижению числа новых случаев СД на протяжении 3-6 лет лечения, однако выявленные различия в закономерностях влияния на развитие заболевания свидетельствуют о том, что одни методы действительно влияют на патогенез, в то время как другие преимущественно маскируют прогрессирование патологического процесса.
Финское исследование DPS (Diabetes Prevention Study) и американская программа профилактики диабета DPP (Diabetes Prevention Program) на нескольких этнических группах подтвердили, что интенсивные вмешательства по модификации образа жизни, включающие мероприятия по снижению калорийности рациона и увеличению физической активности, снижают риск развития СД у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе. В этих исследованиях было отмечено снижение относительного риска диабета на 58% в группах модификации образа жизни, в которых добивались не только инициального снижения веса тела, но и последующей постепенной потери избыточного веса; соответственно вес таких пациентов в среднем был ниже по сравнению с контролем. Как результат, в обоих исследованиях отмечена возрастающая разница между частотой диабета в основных и контрольных группах, что объясняется влиянием терапии на патогенез и замедлением прогрессирования метаболических нарушений.
Недавно авторы DPS доложили о результатах наблюдения за пациентами после окончания исследования (poststudy observation), согласно которым лица, включенные в бывшую основную группу, после окончания исследования имели небольшую, но статистически значимую продолжающуюся протекцию от развития СД.
В исследовании XENDOS (Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects) было обнаружено, что у пациентов с ожирением и нормальным или повышенным уровнем глюкозы крови орлистат при добавлении к мероприятиям по модификации образа жизни способствовал увеличению инициальной потери массы тела и обеспечивал снижение относительного риска развития СД на 37% по сравнению с группой модификации образа жизни. Однако при этом отличия между кривыми риска развития диабета в основной и контрольной группах не возрастали ежегодно, во всяком случае, четкой закономерности получить не удалось.
Тиазолидиндионы обеспечивают относительное снижение риска СД приблизительно на 55-62% (до 75% по данным небольшой подгруппы с использованием троглитазона в исследовании DPP). Исследование TRIPOD продемонстрировало относительное снижение риска развития СД у испанских женщин с ранее диагностированным гестационным диабетом. Кривые частоты развития СД в основной и контрольной группах разошлись во время лечения и не сходились на протяжении 8 мес наблюдения после окончания терапии. Женщины, у которых СД не развился на протяжении периода лечения, имели стабильные уровни гликемии и функцию β-клеток более 4,5 лет, включая 8-месячный период «вымывания». Достигнутая протекция β-клеток удерживалась также на протяжении дополнительных 3,5 лет после лечения пиоглитазоном в исследовании PIPOD (Pioglitazone in Prevention of Diabetes). Эти два исследования представили доказательства того, что ухудшение функции β-клеток может быть устойчиво остановлено на относительно длительный период времени.
Недавно завершенное исследование DREAM (Diabetes REduction Assessment with rosiglitazone and ramipril Medication) подтвердило эти выводы на более широкой популяции лиц – у женщин и мужчин как с нарушенной толерантностью к глюкозе, так и с гипергликемией натощак. В этом исследовании относительное снижение риска новых случаев СД на протяжении 4 лет лечения розиглитазоном составило 62%, а кривые заболеваемости диабетом в основной и контрольной группах все больше расходились на протяжении периода исследования. В течение 2-4-месячного «отмывочного» периода новые случаи СД регистрировались достаточно часто как в основной, так и в контрольной группах, но частота их была сравнима, в связи с чем кривые заболеваемости в этих группах оставались параллельны друг другу (результаты исследования доложены на съезде Международной диабетической федерации в декабре 2006 г.).
Следует упомянуть и исследование DPP, в котором была небольшая ветвь с использованием троглитазона на протяжении при-близительно 11 мес. В этом исследовании относительное снижение риска СД составило 75% по сравнению с группой плацебо. Примерно 3-летнее наблюдение за этими пациентами после прекращения приема троглитазона позволило установить, что новые случаи диабета в их популяции встречались с такой же частотой, как и в контрольной группе, и кривые заболеваемости не сближались. Все четыре упомянутые исследования предоставили весомые доказательства того, что использование тиазолидиндионов замедляет или останавливает нарушения метаболизма, предшествующие развитию СД. Однако, как было показано в исследовании TRIPOD, эта протекция не одинакова у всех лиц, которым было проведено такое лечение.
Метформин в исследовании DPP и акарбоза в исследовании STOP-NIDDM продемонстрировали 31 и 25% относительного снижения риска соответственно у мужчин и женщин с нарушенной гликемией по сравнению с группами плацебо. В обоих исследованиях кривые заболеваемости основной и контрольной групп несколько расходились после первого года лечения и были сравнимы для основных групп этих исследований. Однако на протяжении 2-4 нед наблюдения после прекращения терапии в DPP частота новых случаев СД в бывшей основной группе стала в два раза выше, чем в группе сравнения. Аналогично в исследовании STOP-NIDDM за 3 мес после пре-кращения приема акарбозы частота новых случаев СД в бывшей основной группе возросла на 45%. Вместе с тем количество лиц, заболевших диабетом, к концу «отмывочного» периода в бывшей основной группе оставалось ниже, чем в бывшей группе сравнения. Такие результаты позволяют судить о наличии существенного маскирующего компонента лечения, эффект которого ограничен продолжительностью приема препарата (метформина или акарбозы); вместе с тем эта тактика оказывает и определенное модифицирующее влияние на патогенез заболевания.
Каковы основные практические выводы из представленных исследований?
Во-первых, согласно имеющимся доказательным данным вмешательства, которые либо позволяют снизить массу тела и уменьшить количество висцерального жира в организме, либо снижают инсулинорезистентность, связанную с ожирением, обеспечивают наилучшее модифицирующее влияние на патогенез метаболических нарушений, лежащих в основе развития СД 2 типа. Эти выводы указывают на то, что определенные компоненты ожирения и инсулинорезистент-ности являются ключевыми факторами в прогрессирующем ухудшении функции β-клеток, что в итоге обусловливает развитие гипергликемии.
Во-вторых, основываясь на данных исследований TRIPOD и PIPOD, можно утверждать, что стабилизация функции β-клеток и уровня гликемии на относительно продолжительный период времени возможна. Таким образом, ухудшение функции β-клеток у лиц с риском развития СД 2 типа не является жестко детерминированным, резистентным к модифицирующим влияниям процессом: в ряде случаев оно может быть остановлено, по крайней мере, на несколько лет.
Третий и, возможно, наиболее важный вывод: ни одна из изучаемых стратегий не продемонстрировала полной и однородной эффективности в профилактике СД. Эти три вывода имеют существенное значение для разработки и внедрения в клиническую практику методов предупреждения СД.
Значение для практического здравоохранения
Клинические исследования изучают среднюю результативность различных подходов на относительно большом количестве пациентов. Однако в клинической практике в каждый отдельно взятый момент мы имеем дело с одним конкретным пациентом. В связи с этим практические врачи должны знать о том или ином вмешательстве больше, чем усредненный эффект, продемонстрированный в клиническом исследовании. Мы должны понимать, сработает ли конкретная тактика лечения у каждого из наших пациентов. Исследования, описанные в этой статье, не дают такой информации в полной мере. Изучение патогенеза СД 2 типа позволяет определить потенциально полезные в клинической практике подходы к профилактике заболевания.
Какие вмешательства для предупреждения СД могут использоваться уже сегодня?
В настоящее время в США ни одно фармакологическое средство не одобрено для профилактики этого заболевания. Кроме того, результаты таких исследований, как TRIPOD и ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial), указывают на то, что модификация заболевания с помощью фармпрепаратов возможна и после возникновения СД. Эти обстоятельства позволяют сделать вывод о том, что наиболее приемлемым подходом профилактики СД у лиц высокого риска (с нарушенной гликемией или неблагоприятным анамнезом, например, с ранее диагностированным гестационным диабетом) являются мероприятия по изменению образа жизни. В недавнем консенсусном соглашении Американской диабетической ассоциации также отмечено, что у лиц старше 60 лет и с индексом массы тела (ИМТ)
≥35 кг/м2 для профилактики СД 2 типа может быть использован метформин. Однако эта рекомендация основана не столько на доказательствах реальной модификации заболевания и влияния метформина на долгосрочное уменьшение заболеваемости и смертности, сколько на соображениях невысокой стоимости препарата и его безопасности. Не ясно также, каким образом следует проводить мониторинг эффективности используемого вмешательства. Например, нельзя a priori определить ту массу, которую пациент должен потерять, или количество упражнений, достаточное для остановки процесса прогрессирования метаболических нарушений. Самое большее, что можно сделать, это назначить метод профилактики и затем мониторировать достижение основной цели лечения – стабилизации процесса или улучшения уровня гликемии (или других маркеров). Повышение гликемии будет свидетельствовать о неадекватном ответе на мероприятия по модификации образа жизни.
При достижении содержания глюкозы в крови диабетического порога в схему лечения необходимо добавлять фармакологические средства, действие которых направлено на патогенетические механизмы заболевания. На сегодня наиболее выраженное благоприятное влияние на патогенез СД доказано для препаратов, воздействующих на обусловленную избытком висцерального жира инсулинорезистентность (например, тиазолидиндионов). Препараты, которые преимущественно снижают уровень гликемии (метформин и акарбоза), продемонстрировали меньше доказательств по модификации патогенеза СД. Возможности комбинированной терапии, эффекты лекарственных средств, предназначенных для борьбы с ожирением, и терапии, стимулирующей эндогенную секрецию инсулина, должны быть изучены в специально спланированных исследованиях.
В клинической практике необходимо помнить о таких трех аспектах.
Прежде всего, не во всех случаях гипергликемия или нарушенная толерантность к глюкозе связана с инсулинорезистентностью. Всегда необходимо помнить о другой возможной этиологии нарушения (например, аутоиммунной), особенно если речь идет о пациенте с нормальной массой тела.
Во-вторых, в проведенных клинических исследованиях ответ на лечение варьировал в зависимости от некоторых клинических характеристик. Так, мероприятия по интенсивной модификации образа жизни в DPS оказались наиболее эффективными в снижении риска развития СД у лиц, достигших запланированных программой целей лечения; в DPP – у лиц, для которых изначально были зарегистрированы самые низкие уровни гликемии через 2 ч после приема глюкозы перорально. Метформин в DPP оказался несколько эффективнее у более молодых пациентов, у лиц с относительно высоким ИМТ и с относительно высоким уровнем гликемии натощак. Троглитазон в исследовании TRIPOD работал лучше у лиц с более выраженными ожирением, инсулинорезистентностью и гиперинсулинемией. Розиглитазон в исследовании DREAM был более эффективным у пациентов с относительно высокими ИМТ и окружностью талии.
В-третьих, следует помнить о том, что все фармакологические вмешательства имеют свои побочные эффекты. Гастроинтестинальные побочные эффекты могут ухудшить комплайенс при использовании метформина, акарбозы или орлистата. Метформин также может вызывать лактатацидоз у лиц с почечной дисфункцией или застойной сердечной недостаточностью. Тиазолидиндионы могут вызывать увеличение веса за счет задержки жидкости и увеличения объема жировой клетчатки. Кроме того, задержка жидкости при приеме этих препаратов у небольшой части пациентов может способствовать развитию застойной сердечной недостаточности, о чем тоже очень важно помнить. А еще прием тиазолидиндионов ассоциируется с небольшим риском переломов костей конечностей (плеча, кисти, стопы) у постменопаузальных женщин с установленным СД 2 типа. Для выбора наиболее приемлемого вмешательства у конкретного пациента необходимо учитывать доказательную базу по эффективности препарата в профилактике СД, его побочные эффекты и стоимость лекарства.
Выводы
СД 2 типа – прогрессирующее заболевание, которое развивается на протяжении нескольких лет как результат постепенного снижения функции β-клеток, направленной на компенсацию хронической и нередко прогрессирующей инсулинорезистентности. Предупреждение развития СД 2 типа требует модификации патогенетических процессов в основе метаболических нарушений, ведущих к диабету, чтобы замедлить, остановить или обусловить обратное развитие нарушений функции β-клеток.
Данные, полученные в шести рандомизированных клинических исследованиях, позволили обнаружить ряд вмешательств, которые могут уменьшить заболеваемость СД у лиц высокого риска в течение относительно короткого периода времени. Вмешательства, которые уменьшают содержание висцерального жира в организме или неблагоприятное влияние жира на инсулинорезистентность, обеспечивают наиболее выраженное снижения риска развития СД и предоставляют наилучшие доказательства относительно истинного модифицирующего влияния на патогенез заболевания. При этом как минимум два исследования указывают на то, что модификация патогенеза возможна даже вскоре после того, как уровень гликемии достиг диабетического порога.
Эти открытия, наряду с тем фактом, что ухудшение компенсирующей функции β-клеток обусловливает рост гликемии, дают основания начинать профилактику СД с модификации образа жизни и при необходимости (если модификация образа жизни не предотвратила пересечение диабетического порога гликемии) – продолжать с помощью фармакологических средств, уменьшающих инсулинорезистентность.
Наши знания в этой области медицины все еще ничтожны, у нас нет сведений о возможностях реальной и долгосрочной (например, рассчитанной на десятилетия) профилактики СД 2 типа. Однако даже относительно ближайших и промежуточных сроков еще требуется дополнительная работа по определению оптимальных подходов в рамках общей стратегии, описанной выше, изучению возможностей комбинированных вмешательств и апробации новых методов профилактики, как только они станут доступными в клинической практике. Эта работа должна концентрировать внимание на модификации патогенеза заболевания, а не только на предотвращении новых случаев диабета как основного результата этих патологических процессов.
Статья печатается в сокращении.
Оригинальный текст статьи «(How) Can We Prevent Type 2 Diabetes?» опубликован в журнале
Diabetes. – 2007; 56 (6):1502-1507.
Перевела с англ. Ирина Старенькая