27 березня, 2015
Место спирамицина (Ровамицина) в практике врача-терапевта
Основной причиной обращений пациентов за медицинской помощью являются острые инфекции дыхательных путей (ИДП) – от банальной простуды (ОРЗ, ОРВИ) до внебольничной пневмонии (ВП). Антимикробные препараты (АМП) назначаются не менее чем в 38% случаев обращений пациентов по поводу ИДП. При этом до 55% назначений являются неоправданными, приводящими к необоснованным материальным затратам, повышению риска развития у пациентов нежелательных лекарственных реакций (НЛР), угрозе появления и распространения антибиотикорезистентных возбудителей. Но даже при внедрении интенсивных образовательных программ частоту необоснованного применения антибиотиков удается снизить лишь наполовину. С учетом этого для лечения ИДП в амбулаторной практике рекомендуется применять препараты, активные в отношении основных бактериальных возбудителей, с наименьшим потенциалом для селекции антибиотикорезистентных микроорганизмов, наиболее безопасные и доступные по цене. Несомненно, такими качествами обладают некоторые макролиды, в частности спирамицин.
Основные бактериальные ИДП, их возбудители и резистентность к АМП
К наиболее частым бактериальным ИДП, требующим назначения АМП, относятся инфекции верхних дыхательных путей (ВДП), прежде всего тонзиллофарингит, и нижних дыхательных путей (НДП) – ВП и обострение хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Традиционно считалось, что большинство случаев так называемых ОРЗ, острого бронхита и ларинготрахеита вызваны вирусами и не требуют назначения антибиотиков. Однако в последнее время накапливаются сведения о роли бактерий (Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae) в этиологии таких инфекций, особенно у лиц молодого возраста без сопутствующих заболеваний. Хотя подобные инфекции не являются жизнеугрожающими, они, тем не менее, вызывают значительный дискомфорт у пациентов и приводят к существенным экономическим потерям, связанным с выплатами по больничным листам. Несомненно, препаратами выбора при лечении инфекций, предположительно вызванных B. pertussis, хламидиями и микоплазмами, являются макролиды.
Инфекции НДП, прежде всего ВП, имеют более серьезный прогноз и ежегодно приводя к смерти более 4 млн человек в мире. Поэтому значительное внимание уделяется проблеме рациональной антибактериальной терапии ВП, в частности принципам выбора оптимального АМП из трех основных используемых в лечении групп: бета-лактамов, макролидов и респираторных фторхинолонов (РФХ).
Спектр бактериальных возбудителей ИДП имеет отличия при тонзиллофарингите, а при остальных нозологиях четко ограничен группой так называемых респираторных патогенов. Последние подразделяются на «типичные» – Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, в отношении которых активны бета-лактамные антибиотики, и «атипичные» – M. pneumoniae, C. pneumoniae, Legionella spp., устойчивые к бета-лактамам, но чувствительные к макролидам, тетрациклинам и РФХ.
В настоящее время нет ни одной страны в мире, где бы не отмечались случаи резистентности «типичных» возбудителей ИДП к АМП. При этом профиль чувствительности «атипичных» возбудителей остался неизменным.
Несомненный практический интерес представляют работы, свидетельствующие о неравноценном потенциале различных препаратов среди бета-лактамов и макролидов в отношении селекции резистентных штаммов. Так, оказалось, что наибольшую индукцию селекции пенициллинрезистентных пневмококков вызывают пероральные пенициллины, аминопенициллины и цефалоспорины, а резистентных к макролидам – кларитромицин, рокситромицин, мидекамицин и джозамицин. В то же время эритромицин, олеандомицин и спирамицин не приводили к селекции резистентных штаммов S. pneumoniae, и с этих позиций их применение в широкой амбулаторной практике более оправданно, причем несомненные преимущества по фармакокинетике и переносимости среди трех данных макролидов имеет спирамицин.
Краткая фармакологическая характеристика спирамицина
Спирамицин – природный 16-членный макролид, применяется в клинической практике с 1954 г. Спектр его антимикробной активности включает грамположительные микроорганизмы, такие как S. pyogenes (бета-гемолитический стрептококк серогруппы А – БГСА), S. pneumoniae, S. viridans, Corynebacterium diphtheriae, метициллинчувствительные штаммы Staphylococcus aureus. Спирамицин активен в отношении некоторых грамотрицательных бактерий: Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Campylobacter spp., Helicobacter pylori. Около 50% штаммов H. influenzae чувствительны к спирамицину in vitro. Помимо этого, спирамицин действует и на ряд других клинически значимых возбудителей, таких как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Toxoplasma gondii, Legionella pneumophila.
Данные об относительной активности спирамицина in vitro (значения минимальной подавляющей концентрации – МПК) в сравнении с другими макролидами малопригодны для прогнозирования его активности in vivo и эффективности в клинической практике. Этот феномен несоответствия умеренной активности спирамицина in vitro и его высокой клинической эффективности был впервые охарактеризован в обзоре Smith C.R. как парадокс спирамицина и широко цитируется в зарубежных и отечественных публикациях.
Парадокс спирамицина связан с рядом уникальных особенностей этого АМП. Прежде всего, спирамицин в отличие от 14-членных макролидов способен связываться не с одним, а сразу с тремя доменами (I-III) 50S субъединицы рибосомы, что обеспечивает более стойкое связывание и длительный антибактериальный эффект.
Спирамицин сохраняет активность против ряда штаммов грамположительных кокков с приобретенной резистентностью к 14- и 15-членным макролидам. Это свойство касается М-фенотипа резистентности, связанного с активным выведением препарата из микробной клетки (эффлюксом), чаще всего встречающегося у штаммов S. pneumoniae и S. pyogenes. Эффлюксу подвергаются только 14- и 15-членные макролиды.
По своим фармакокинетическим характеристикам спирамицин занимает золотую середину среди макролидов. Его биодоступность составляет 30-40% и не зависит от приема пищи. Для препарата характерна минимальная степень связывания с белками плазмы, поэтому >80% его находится в сыворотке крови в активном состоянии.
Период полувыведения составляет 4,5-6,5 ч, что наряду с продолжительным постантибиотическим эффектом в отношении стафилококков и пневмококков (4-9 часов) позволяет применять препарат 2-3 раза в сутки.
Спирамицин хорошо проникает в ткани ВДП и НДП. Его концентрации в миндалинах составляют 15-49 мг/кг, в тканях легких – до 45 мг/кг, существенно превосходя значения МПК спирамицина in vitro в отношении возбудителей ИДП.
Спирамицин подвергается значительно меньшему метаболизму в печени, чем другие макролиды. При этом вероятность поражения данного органа крайне мала, так как препарат метаболизируется без образования гепатотоксичных нитрозоалкановых форм. Спирамицин выводится из организма в основном с желчью, с мочой выделяется не более 15% препарата. Коррекции дозы спирамицина у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Спирамицин не влияет на активность цитохрома Р450 печени, поэтому отсутствует риск лекарственных взаимодействий, характерных для 14-членных макролидов. Для спирамицина описаны взаимодействия только с дигидрированными алкалоидами спорыньи и комбинацией леводопа/карбидопа.
Профиль безопасности спирамицина значительно лучше, чем эритромицина и ряда других 14-членных макролидов. Спирамицин официально разрешен для применения при беременности.
Клиническое применение спирамицина
Тонзиллофарингит
Препаратами выбора для лечения стрептококкового тонзиллофарингита считаются пенициллины, а альтернативными – макролиды. До настоящего времени ни в одном клиническом исследовании (КИ) не удалось показать статистически значимых различий по эффективности между макролидами и пенициллином, а также между различными макролидами, хотя преимуществами по активности в отношении БГСА обладают 16-членные препараты (в частности, спирамицин). В то же время при равной клинической и микробиологической эффективности спирамицин показал аналогичную или улучшенную переносимость по сравнению с феноксиметилпенициллином, обеспечивая более высокий комплайенс.
Внебольничная пневмония
С учетом основных «типичных» и «атипичных» возбудителей ВП, а также на основании результатов многочисленных КИ в качестве базовых препаратов рекомендуются бета-лактамы, макролиды и РФХ. Пока не удалось доказать преимуществ какого-либо из этих трех классов АМП, за исключением легионеллезной ВП, при которой бета-лактамы достоверно уступают по эффективности макролидам и РФХ.
При ВП макролиды могут применяться в виде монотерапии (при легкой форме у пациентов без факторов риска) или в комбинации с бета-лактамами (при более тяжелых формах, требующих госпитализации).
Согласно российским рекомендациям, спирамицин в пероральной и внутривенной лекарственных формах включен в перечень макролидов для лечения ВП. Причиной этому наряду с высокой активностью препарата против ключевых возбудителей ВП благоприятными фармакокинетическими параметрами и хорошим профилем безопасности послужили результаты клинического опыта применения в различных российских центрах. Результаты проведенных КИ были суммированы и представлены на VI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (1997) и в обзоре С.В. Яковлева. На основании обобщенных данных по 367 пациентам клиническая эффективность спирамицина при лечении ВП составила 90-100%, микробиологическая – 82-93%, частота НЛР – 10%.
Инфекционное обострение ХОБЛ
Основным исследованием, результаты которого определили современную тактику ведения пациентов с обострениями ХОБЛ, послужили работа N.R. Anthonisen и соавт., а также данные метаанализа, показавшего небольшое, но статистически достоверное превосходство антибактериальной терапии перед плацебо.
Выбор АМП для лечения обострений ХОБЛ определяется их активностью в отношении основных патогенов, прежде всего H. influenzae. Поэтому при неосложненном обострении ХОБЛ рекомендуется назначение амоксициллина, а из макролидов – только кларитромицина и азитромицина (наиболее активных против гемофильной палочки). При осложненных обострениях макролиды не показаны.
Однако в двух рандомизированных КИ, включавших около 200 пациентов с ВП и обострениями хронического бронхита, наблюдалась сравнимая эффективность спирамицина и кларитромицина. Таким образом, можно допустить, что клиническая эффективность спирамицина у пациентов с инфекционными обострениями ХОБЛ может оказаться выше, чем предполагается, на основании данных, полученных in vitro (парадокс спирамицина). Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для определения места спирамицина в лечении инфекционных обострений ХОБЛ.
Эрадикация Helicobacter pylori
Достаточно частым поводом для назначения АМП в практике работы врача-терапевта является проведение эрадикационной терапии в отношении H. pylori у пациентов с язвенной болезнью. Согласно рекомендациям международных руководств (в частности, Маастрихтского консенсуса), препаратами первого ряда для эрадикации H. pylori считаются амоксициллин, кларитромицин и метронидазол, второго ряда – тетрациклин, соли висмута и фуразолидон. Однако до 30% H. pylori могут оказаться резистентными к метронидазолу; кроме того, некоторые пациенты не соблюдают рекомендованные режимы применения метронидазола и кларитромицина в связи с относительно высокой частотой диспепсических явлений, а назначение амоксициллина невозможно у больных с аллергией на пенициллин.
В связи с этим большой научно-практический интерес представляют результаты исследований, в которых спирамицин по эффективности (заживление язвы в 89-91%, доказанная эрадикация H. pylori в 91-95% случаев) не уступал амоксициллину и окситетрациклину. Применение спирамицина в схемах эрадикации может оказаться перспективным направлением его использования в терапевтической практике и требует проведения дальнейших исследований в этой области.
Таким образом, профиль микробиологической активности спирамицина, его фармакологические параметры, уникальные особенности действия in vivo, данные о клинической эффективности и безопасности, подтвержденные более чем полувековым опытом применения, позволяют ему занимать достойное место среди других макролидов в практике работы врача-терапевта. Спирамицин (Ровамицин) зарегистрирован и применяется в РФ с 1994 г., а в настоящее время включен в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств и в перечень лекарственных средств для оказания дополнительной бесплатной медицинской помощи.
Статья напечатана в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
«Фарматека», № 9 (124), 2006 г.