27 березня, 2015
Побочные реакции при применении сердечно-сосудистых ЛС
В начале 80-х годов ХХ века ВОЗ сформировала главные требования к лекарственным средствам (ЛС): эффективность, безопасность, доступность и приемлемость для пациента, поставив во главу угла фармакотерапевтический критерий польза/риск. Некоторое время спустя все эти требования стали неотъемлемой частью одного из главных направлений доказательной медицины – рациональной фармакотерапии. Поэтому, осуществляя выбор того или иного лекарственного средства, врач должен проанализировать как можно больше различных факторов, которые будут влиять на успех лечения, клинико-фармакологические параметры ЛС, минимизируя при этом вероятность развития нежелательных побочных реакций (ПР), затратный механизм и пр. Подобный подход в полной мере относится к одной из самых обширных групп ЛС как по номенклатуре, так и по разнообразию механизмов действия – современным сердечно-сосудистым средствам.
В Украине в настоящее время разрешено для медицинского применения свыше 700 наименований представителей указанных выше ЛС. Например, номенклатура препаратов только антагонистов кальция (по состоянию на 01.06.07) превысила 120 наименований, α-адреноблокаторов – почти 50, а диуретиков – 95 препаратов. В первой группе доминировали дигидропиридиновые производные – 74,2%, во второй – доксазозин – 70,2%, в третьей – тиазидные производные. Все это требует от врача-кардиолога глубоких и разносторонних знаний в области клинической фармакологии как фундаментальной основы междисциплинарных знаний в соответствии с позициями доказательной медицины и рациональной фармакотерапии*.
В настоящее время у этой науки появились подходы, которые помогают улучшить качество жизни больных, страдающих различными, в том числе и тяжелыми, кардиоваскулярными заболеваниями.
Производителям ЛС удалось достичь высокой степени безопасности новых препаратов при длительном применении в плане предотвращения развития онкологических заболеваний, сахарного диабета, сосудистых поражений головного мозга и др. Генно-инженерные технологии создают перспективу разработки новых поколений ЛС, которые должны решать проблему неизлечимых на сегодня заболеваний, например кардиомиопатии.
Подобные успехи клинической фармакологии обусловлены развитием фармакоэпидемиологии, доказательной медицины, фармакогенетики.
Применение точных биохимических лабораторных маркеров потенциальных осложнений фармакотерапии повысило достоверность доклинических и клинических исследований. Появился целый ряд новых разработок, которые позволяют решить вопрос безопасности применения лекарств у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, в настоящее время составной частью рандомизированных клинических исследований является фармакоэкономическая приемлемость новых ЛС и технологий.
В последние годы для лечения целого ряда кардиоваскулярных заболеваний (хроническая сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, острый инфаркт миокарда, стенокардия, нарушение ритма сердца) используется целый ряд ЛС, эффективных с позиций доказательной медицины (ИАПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция (особенно длительно действующие), гиполипидемические препараты (статины), антиагрегантные препараты). Для многих групп указанных ЛС, используемых в клинической практике, подтвержден высокий уровень доказательности, то есть высокий уровень достоверности данных, полученных в ходе крупных рандомизированных клинических исследований.
Вместе с тем, какими бы ни были успехи в области передовых медицинских технологий фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний, современный эффективный контроль за безопасностью является важнейшим направлением в здравоохранении и в кардиологии в частности. Достаточно сказать, что, по данным ВОЗ, смертельные исходы в авиакатастрофах составляют 1:3 млн пассажиров, а при проведении фармакотерапии – 1:300 пролеченных больных. Часть из них (4-17%), по мнению экспертов ВОЗ, связана с врачебными ошибками.
Обратимся к отечественным данным. Из года в год растет количество регистрируемых отделом фармнадзора ГФЦ МЗ Украины случаев ПР ЛС даже в условиях их правильного медицинского применения (рис. 1).
Известно, что сердечно-сосудистые ЛС являются причиной осложнений фармакотерапии (ВОЗ, 2004) у 2-8% больных. В структуре ПР, регистрируемых ГФЦ МЗ Украины по состоянию на 1.03.07, основные сердечно-сосудистые ЛС занимали 18%. В Украине по своей фармакологической структуре (по отношению к другим фармакологическим группам препаратов) они были представлены следующим образом (рис. 2).
Среди ТОП-20 препаратов по частоте регистрации ПР ЛС в Украине, по итогам 2006 года, сердечно-сосудистые ЛС различных фармакологических групп составляли 25% (эналаприл – 6-я позиция, пентоксифиллин — 7-я, каптоприл – 10-я, лидокаин — 11-я, нифедипин — 14-я).
Системные нарушения при применении ЛС распределялись следующим образом (табл. 1). Причем кардиоваскулярные расстройства суммарно отмечались в 10,3%.
Доминировали различные аллергические реакции и ПР со стороны ЖКТ. Следует обратить внимание на то, что особенности показателей здоровья населения, проживающего в каждом из регионов Украины, в значительной степени влияют на потребление (назначение) тех или иных ЛС. Среди ТОП-5 фармакологических групп ЛС, при назначении которых регистрировались ПР, практически в каждом регионе встречаются кардиоваскулярные и ревматологические ЛС (табл. 2). В основном это кардиологические препараты (С01), периферические вазодилататоры (С04), блокаторы β-адренорецепторов (С07), ингибиторы АПФ (С09). Следует подчеркнуть, что в 1996-2006 гг. в этот же перечень входили и антагонисты кальция, и некоторые метаболические препараты (кислота никотиновая, милдронат и др.).
Как уже отмечалось, наибольшее число случаев развития ПР при медицинском применении тех или иных ЛС встречается среди препаратов, назначение которых происходит наиболее широко в связи с распространенными фармакотерапевтическими технологиями либо в силу экономических причин – материальных возможностей пациента, общества и др.
Ниже приводятся сравнительные данные (табл. 3) количества преимущественно регистрируемых ПР, не связанных с качеством используемых препаратов, при применении ряда широко используемых сердечно-сосудистых ЛС в Украине и в мире (данные ВОЗ, 2006 г.).
ВОЗ подразделяет весь современный арсенал сердечно-сосудистых ЛС на основные и неосновные классы, рекомендуемые для применения в клинической практике и фармакотерапии различных сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в соответствии с рекомендациями ВОЗ шесть классов ЛС относятся к числу основных препаратов для лечения АГ: тиазидные диуретики, БАБ, ИАПФ, блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), АРА, α-адреноблокаторы (Ю.П. Беленков, В.Ю. Мареев, 2003). Другие ЛС не рекомендованы в качестве основных препаратов для лечения АГ: резерпин, клонидин, бендазол, лаласерин, комбинированные препараты, содержащие апрессин, папаверина гидрохлорид и др. Для лечения ХСН используют пять основных классов ЛС: ИАПФ, БАБ, диуретики, сердечные гликозиды и антагонисты альдостерона. Не рекомендованы, но имеют большую популярность у практикующих врачей, нитраты. Препараты, при медицинском применении которых чаще всего возникают ПР, по нашим данным, занимают внутри своей фармакологической группы значительную часть рынка (табл. 4).
В России, например, частота назначений кардиологическим больным ИАПФ составляет 45-65%, БАБ – 14-18%, дигоксина – 13-38%, нифедипина – более 20%, спиронолактона – 4-15%, нитратов – 50% (Ю.П. Беленков, В.Ю. Мареев, 2003). Это отражает специфику, характерную и для Украины. Причем в основном применяются старые и неоригинальные препараты, что, по мнению авторов, в несколько раз уступает европейским показателям. В Украине систематически подобные данные не анализировались, однако, судя по номенклатуре фармацевтического рынка, соотношение отдельных представителей фармакологических групп принципиально не отличается от приведенных выше. Об этом свидетельствуют зарегистрированные в 1996-2006 гг. ПР при их медицинском применении в Украине. Так, по данным отдела фармаконадзора ГФЦ МЗ Украины, при назначении некоторых из них, например каптоприла, ПР регистрировались по отношению к другим ИАПФ в 47,0% (по данным ВОЗ – 42,9%, а в Великобритании – 12,7%); среди антагонистов кальция — нифедипина — 63,55% (по данным ВОЗ – 35,6%), среди БАБ — атенолол – 62,5% (по данным ВОЗ – 58,2%, Великобритании – 7,27%).
В 2007 г. перечень ТОП-лидеров в Украине по частоте регистрации случаев ПР подвергся некоторым изменениям за счет появления среди них новых и давно известных по способности вызывать ПР препаратов (кислоты никотиновой, амлодипина, лизиноприла, пентоксифиллина).
Говоря о ПР ЛС, связанных с влиянием на сердечно-сосудистую систему, следует особо выделить их способность оказывать негативное действие на миокард, приводящую к изменению интервала QT и вариабельности ритма сердца.
По системным нарушениям у разных групп сердечно-сосудистых препаратов доминировали различные нарушения (табл. 5).
Для ингибиторов АПФ были характерны нарушения функции дыхания и аллергические реакции, для антагонистов кальция – сердечно-сосудистые и аллергические, β-адреноблокаторов (атенолол) – сердечно-сосудистые и осложнения со стороны ЦНС, дигоксина – сердечно-сосудистые, со стороны ЦНС, ЖКТ, аллергические реакции.
ПР, вызываемые сердечно-сосудистыми ЛС, можно подразделить на кардиальные (А) и экстракардиальные (В). Кардиальные ПР проявляются в виде тахикардии или брадикардии, других нарушений ритма и проводимости, снижения или повышения АД, нарушения сократимости миокарда. Риск их возникновения может повышаться при комбинированном применении с другими ЛС. Так, тиазидные диуретики и резерпин способствуют развитию интоксикации сердечными гликозидами. Симпатомиметики даже в небольших дозах оказывают аритмогенное действие, если их назначают в сочетании с некоторыми анестезирующими средствами.
Антиаритмические ЛС могут оказывать негативное влияние на нормальный ритм сердца, приводить к развитию блокад или аритмий.
Развитие ишемии миокарда могут спровоцировать трициклические антидепрессанты, дигоксин, прокаинамид. Дипиридамол, вводимый внутривенно, вызывает синдром коронарного обкрадывания, проявляющийся ухудшением кровоснабжения ишемизированных участков миокарда.
Для различных фармакологических групп сердечно-сосудистых ЛС характерна своя специфика проявлений. По данным В.Г. Кукеса (1993), лечение сердечными гликозидами ПР обусловливает интоксикацию у 26-29% больных, ПР развиваются в случаях использования строфантина, гдесланозида, ацеллагитоксина, дигоксина.
Прогрессирование сердечной недостаточности ведет к увеличению интоксикации гликозидами с 12 до 46%. Клинически интоксикация проявляется сердечно-сосудистыми (92%), диспепсическими (37%) и нервно-психическими (8,4%) нарушениями. Среди сердечно-сосудистых расстройств чаще всего отмечаются экстрасистолия предсердий (12%) и желудочков (73%). У 11,6% больных развилась пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия, у 15,5% — нарушение проводимости. Характерным для интоксикации гликозидами является падение суточного диуреза.
Обладая высоким раздражающим эффектом, сердечные гликозиды при их применении вызывают нарушение функции ЖКТ. Появляется потеря аппетита до развития анорексии, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гастралгия. По данным R. Fowler и соавт. (1970), при назначении сердечных гликозидов детям рвота возникает у 93% больных. Гликозиды вызывают нарушение сна у 81% больных, а при длительном применении препаратов наперстянки возможно развитие психозов и других психических расстройств. Иногда эти препараты вызывают расстройство цветного зрения, а в тяжелых случаях – ретробульбарные параличи, поражение зрительного нерва, нарушение слуха, развитие невралгий тройничного, седалищного, локтевого нервов, люмбалгий.
Сердечные гликозиды оказывают токсическое действие на функцию почек, поэтому возможно развитие почечной недостаточности.
Наиболее частые нарушения при передозировке сердечных гликозидов развиваются со стороны сердечно-сосудистой системы. Так, препараты наперстянки у 10% больных вызывают чувство давящей боли в области сердца.
Под влиянием сердечных гликозидов нарушается электролитный обмен, к которому чувствительна в первую очередь сердечная мышца, причем развитие гипокалиемии и гиперкальциемии является основным моментом в возникновении расстройства сердечного ритма. Нарушения сердечного ритма проявляются в виде брадикардии, экстрасистолии, тахикардии (синусовой, пароксизмальной, предсердной, желудочковой). Грозным осложнением является фибрилляция желудочков, приводящая к летальному исходу. При лечении сердечными гликозидами у больных развивается брадикардия, более чем у половины – атриовентрикулярная блокада. Очень часто у детей регистрируется выпадение пульса (87%).
Аллергические осложнения, вызываемые сердечными гликозидами, развиваются крайне редко и носят легкий характер. Возможно появление кожной сыпи – эритематозной, папулезной, уртикарной, развитие крапивницы и отека Квинке, зуда. У лиц с повышенной чувствительностью иногда развивается озноб, бледность кожи, похолодание конечностей.
Осложнения, вызываемые антиаритмическими средствами, могут иметь тяжелую клиническую картину. Чаще всего при передозировке препаратов или их быстром внутривенном введении развиваются опасные для жизни состояния: падение артериального давления вплоть до развития коллапса, потеря сознания, угнетение дыхания и его остановка, нарушение сердечного ритма и остановка сердца, развитие бронхоспазма, судорог по типу эпилептиформного припадка. У 25% больных при внутривенном и пероральном применении новокаинамида наблюдается удлинение комплекса QRS, кроме того, иногда он вызывает блокаду пучка Гиса. Умеренные дозы этого препарата вызывают подобный эффект лишь у 10-12% пациентов.
При приеме антиаритмических средств выявляются нарушения нервно-психической функции. Появляется головная боль, головокружение, психомоторное возбуждение, бессонница, галлюцинации, депрессивные состояния, затемнение сознания, бред. Одновременно могут развиваться нарушения зрения и слуха вплоть до полной их потери.
Аллергические поражения характеризуются появлением сыпи, зуда, повышением температуры, развитием ангионевротического отека или крапивницы, возможно развитие системной красной волчанки. При длительном или повторном применении препаратов описано развитие пурпуры от приема хинидина.
Осложнения, развивающиеся в ответ на введение коронаролитиков, чаще всего имеют аллергический, реже – токсический характер. Кожные поражения проявляются в виде зуда, сыпи, покраснения или бледности кожи, крапивницы, отека слизистых. Возможно развитие одышки, приступов удушья, бронхоспазма, отека Квинке.
Прием коронаролитиков вызывает иногда боли в области сердца, переходящие в стенокардию. Спазмолитические средства стимулируют иногда повышение внутричерепного и внутриглазного давления, вызывая при этом расстройство зрения. Описаны анафилактоидные реакции, развившиеся от приема бендазола.
Нервно-психические нарушения характеризуются появлением головокружения, головной боли, бессонницы, раздражительности. Поражения со стороны крови характеризуются развитием переходящей метгемоглобинемии, устраняющейся при отмене препарата.
ПР при медицинском применении β-адреноблокаторов разделяют на кардиальные (брадикардия, артериальная гипертензия, развитие атриовентрикулярных блокад) и экстракардиальные (головокружение, депрессия, ночные кошмары, бессонница, ухудшение памяти, утомляемость, гипергликемия, гиперлипидемия, мышечная слабость, нарушение потенции).
К прямым побочным реакциям относятся: усиление сердечной недостаточности, тяжелая брадикардия и гипотония, абдоминальные болевые кризы, а также тошнота и диарея. Замедление сердцебиения и снижение ударного объема ведут к декомпенсации сердечной деятельности. У больных с синусовым ритмом под влиянием β-адреноблокаторов может развиться тяжелая брадикардия и атриовентрикулярная блокада.
Почти у 10% стационарных больных (268 пациентов), принимавших β-адреноблокаторы, отмечались ПР, в том числе 3,8% – в виде отека легких, полной блокады или стенокардии. В других исследованиях из 1500 наблюдаемых больных у 6,28% развились летальные осложнения в результате применения препаратов и у 15% — осложнения, связанные с их отменой.
Помимо абдоминальных болевых кризов, такой β-адреноблокатор, как практолол, вызывает перитонит, что впервые было отмечено в 1974 году. А. Marshall и соавт. (1977) описывают личные наблюдения перитонита, возникшего у 16 больных в результате приема практолола в дозе 200-400 мг в день. В большинстве случаев больные получали β-адреноблокатор длительное время (2 года и более). До клиники перитонита у больных часто проявлялись такие медикаментозные реакции, как поражение кожи и глаз в виде сухости, изъязвление роговицы, часто в сочетании с кожными высыпаниями 89%.
β-Адреноблокаторы и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) относятся к числу бронхоконстрикторов, поэтому они противопоказаны больным бронхиальной астмой. В клинической практике встречаются больные ишемической болезнью сердца, которые длительное время успешно лечатся этой группой препаратов, однако часто после перенесенного вирусного заболевания их прием начинает провоцировать бронхоспазм. ИАПФ в достаточно высоком проценте случаев (более 30%) приводят к кашлю и более чем в 4% вызывают обострение бронхиальной астмы. Необходимо отметить, что ингибиторы рецепторов ангиотензина не провоцируют возникновение кашля и обострения бронхиальной астмы (А.Г. Чучалин, 2000).
В последние годы широкое применение в медицинской практике нашли диуретические препараты, многие из которых наряду с четко выраженным терапевтическим эффектом вызывают ПР, в том числе и опасные для жизни больного. При лечении диуретиками развиваются водно-электролитные, метаболические и токсические осложнения. В связи с увеличением диуреза препараты этой группы всегда способствуют усиленному выведению из организма натрия и хлора. Острая и хроническая гипонатриемии чаще всего развиваются у лиц, находящихся на длительном гипонатриевом режиме. Острая потеря натрия чаще всего развивается у больных с отеками на фоне сохраненной функции почек и характеризуется быстрым уменьшением отеков, похудением, тахикардией, гипотонией, адинамией, сонливостью. Для хронической потери натрия характерны астения, мышечные подергивания, тошнота и такие психические расстройства, как дезориентация, сомноленция. У больных с декомпенсированной сердечной недостаточностью и циррозом печени назначение диуретиков может повлечь за собой развитие гипонатриемии разведения. Этот вид гипонатриемии носит в основном субклинический характер и лишь в тяжелых случаях проявляется судорогами, мышечными подергиваниями и потерей сознания.
Довольно опасным для жизни осложнением терапии диуретиками является гиперкалиемия. Хотя клинически гиперкалиемия ярко не выражена, однако в силу способности к быстрому прогрессированию и трудности коррекции она приводит к остановке сердца в результате брадикардии с последующей фибрилляцией желудочков.
Метаболические осложнения развиваются при терапии всеми видами диуретиков и проявляются гиперурикемией. Способствуют этому осложнению нарушение обмена, почечная недостаточность, ожирение в сочетании с гипокалорийной диетой, гипертоническая болезнь и диабет. К метаболическим осложнениям лечения диуретиками следует отнести развитие гипергликемии, особенно у лиц, страдающих диабетом.
Токсические осложнения при терапии диуретиками включают в себя реакцию со стороны крови, ЖКТ, кожи, половых органов. Характер токсического действия во многом определяется видом диуретика. Так, тиазидные диуретики чаще вызывают тромбоцитопению, агранулоцитоз; салуретики – некротический панкреатит, гепатит. Ототоксический эффект оказывает этакриновая кислота, при длительном приеме спиронолактона возникают гинекомастия у мужчин и нарушение менструального цикла у женщин.
Говоря о ПР ЛС, связанных с влиянием на сердечно-сосудистую систему, следует особо отметить их способность оказывать негативное действие на миокард, приводящее к изменению интервала QТ и вариабельность ритма сердца.
При нормальном состоянии сердечно-сосудистой системы промежуток времени между двумя последовательными сердечными сокращениями меняется от сокращения к сокращению. Эту изменчивость принято называть вариабельностью ритма сердца (ВРС). ВРС оценивается на основании расчетов результатов пятиминутной записи ЭКГ или суточного мониторирования ЭКГ. Изменение ритма сердца – универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие внешней среды. В основе ее лежит обеспечение баланса между симпатической и парасимпатической нервной системой. Именно на этом основываются многочисленные методы анализа вариабельности ритма сердца. Сердечный ритм является индикатором отклонений, возникающих в регулирующих системах, предшествующих гемодинамическим, метаболическим нарушениям. Поэтому изменение сердечного ритма является наиболее ранним прогностическим признаком многих заболеваний сердечно-сосудистой, нервной, дыхательной эндокринной систем и т. д.
Уменьшение ВРС (так называемый жесткий сердечный ритм) сопровождается повышенным риском внезапной коронарной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда. Показано, что уменьшение ВРС – независимый предиктор смерти при хронической сердечной недостаточности. Сходные результаты описаны у больных с диабетической нейропатией, бронхолегочными заболеваниями и т. д.
В настоящее время показано, что различные ЛС по-разному влияют на ВРС: одни увеличивают, другие – уменьшают. Увеличение ВРС, особенно у больных с ИБС, следует рассматривать как благоприятный побочный эффект лекарственной терапии, снижающий риск внезапной коронарной смерти. Между тем уменьшение ВРС является нежелательной реакцией даже у лиц, не имеющих в анамнезе ИБС, так как при этом повышается риск внезапной коронарной смерти.
β-Адреномиметики уменьшают ВРС за счет модуляции влияний симпатической нервной системы. Показано снижение ВРС при воздействии сальбутамола.
β-Адреноблокаторы нормализуют вегетативную регуляцию ритма сердца. Применение β-адреноблокаторов у больных ИБС приводит к значительному увеличению ВРС за счет усиления влияния парасимпатической нервной системы, предупреждает увеличение симпатических влияний в ранние утренние часы. Действие липофильных (метопролол) β-адреноблокаторов на ВРС боле выражено, чем гидрофильных (атенолол).
Ингибиторы АПФ улучшают параметры ВРС, а следовательно, и прогноз по отношению к риску внезапной смерти и угрожающих жизни аритмий у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Так, при применении эналаприла показано повышение парасимпатического и уменьшение симпатического тонуса вегетативной нервной системы.
Таким образом, исходя из вышеизложенных данных, представляется целесообразным применение ЛС, увеличивающих ВРС, для улучшения прогноза течения сердечно-сосудистых заболеваний с целью коррекции вегетативной регуляции сердечного ритма. В первую очередь это касается β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.
Представленные данные свидетельствуют о том, что использование в практической кардиологии огромного арсенала ЛС различных фармакологических и фармакотерапевтических групп в разных клинических ситуациях требует внимания к вопросам безопасности при медицинском применении препаратов, включенных в общепринятые современные стандарты лечения и редко применяемых, однако приводящих к различным по своим клиническим проявлениям ПР.
*По определению ВОЗ (1971), клиническая фармакология – это наука, изучающая действие ЛС на организм здорового и больного человека, особенности эффективности и безопасности ЛС при физиологических и патологических состояниях у больных с различными заболеваниями и позволяющая оптимизировать фармакотерапию исходя из принципа польза/риск.