27 березня, 2015
Коррекция нарушений сосудистого и тромбоцитарно-плазменного гемостаза при остром ИМ у больных пожилого возраста
За последние 20 лет в большинстве стран Европы продолжительность жизни мужчин увеличилась до 75,6, женщин до 81,3 года. Прежде всего, это произошло благодаря успешному лечению и профилактике ишемической болезни сердца (ИБС) и ее острых форм – нестабильной стенокардии и острого инфаркта миокарда (ОИМ). Однако, если общее количество фатальных и нефатальных ОИМ на протяжении 1985-2006 гг. уменьшилось на 24% среди мужчин и на 22% среди женщин, прогноз течения инфаркта миокарда (ИМ) улучшился незначительно. Остается высокой доля умерших (35% всех смертей) в первый день заболевания.
Существенный вклад в сердечно-сосудистую смертность от ОИМ вносят лица пожилого и старческого возраста: две трети мужчин и одна треть женщин, умерших в 2006 году в Германии от ОИМ, были старше 74 лет. По данным европейских врачей, каждую третью смерть среди мужчин и четвертую среди женщин с этим диагнозом можно было предупредить.
Как известно, при старении изменяется функциональное состояние эндотелия и тромбоцитарно-коагуляционных взаимодействий. Вместе с тем возрастные изменения гемоваскулярного гемостаза являются не только самостоятельной предпосылкой, но и чувствительным субстратом, влияние на который других факторов риска предусматривает более быстрое и интенсивное развитие острого ишемического процесса в миокарде.
В научной литературе последнего времени исследование отдельных звеньев гемостаза у больных пожилого возраста в первые часы ОИМ рассмотрено недостаточно полно. Существует мнение, что в развитии ишемии у больных пожилого возраста значительную роль играет дестабилизация коагуляционного гемостаза. При коронарном тромбозе вязкость крови повышается в 5-10 раз. Главную роль в этом процессе играют именно сосудисто-тромбоцитарные взаимодействия.
Наконец, существуют исследования, которые свидетельствуют о параллелизме между ростом концентрации фибриногена,
α1, α2-, β1-глобулинов в эндотелиоцитах и степенью агрегации тромбоцитов у больных с острым коронарным синдромом. Острый ишемический процесс сопровождается эндотелиальной дисфункцией и достоверным повышением вязкости крови при многообразных сдвигах в системе гемостаза. Эти изменения, с одной стороны, вызваны влиянием заболевания, а с другой – возрастными изменениями гемоваскулярного гемостаза.
Среди показателей, ведущих к изменениям реологических свойств крови у больных с ОИМ в пожилом возрасте, необходимо выделить эндотелиальные, тромбоцитарные и коагуляционные факторы.
Преклонный возраст пациентов, длительность атеросклероза, а также возрастные смещения равновесия систем гемокоагуляции и фибринолиза в сторону гиперкоагуляции играют одну из важных ролей в формировании эндотелиальной дисфункции при ОИМ.
Приведенные выше факты еще больше подчеркивают значимость изменений сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза в развитии ОИМ у больных пожилого возраста. В связи с этим обязательным компонентом терапии таких больных должны быть препараты, которые влияют на функциональное состояние системы гемостаза. Прежде всего, это – прямые антикоагулянты: нефракционированный гепарин (НФГ), низкомолекулярные гепарины (НМГ) и новый антитромботический препарат из принципиально иной фармакологической группы, единственный представитель класса непрямых ингибиторов Ха фактора – фондапаринукс (Арикстра).
На сегодняшний день нет сомнений в преимуществах использования НМГ над НФГ. Биохимические маркеры реперфузии инфарктзависимой венечной артерии (КФК, КФК-МВ, СРП, D-димер) определяются в среднем на 25,7% чаще в группе больных, которые получали НМГ, чем у пациентов, получавших НФГ.
В свою очередь, появились данные о преимуществах нового антитромботического препарата – фондапаринукса – над НМГ. Эти преимущества проявились снижением летальности пациентов с инфарктом миокарда без элевации сегмента ST. Таким образом, при назначении фондапаринукса вместо НМГ (эноксапарина) удается дополнительно спасти 6 жизней на каждых 1000 пациентов с ОИМ (ОАSIS-5). Преимущество фондапаринукса перед НМГ в снижении смертности проявляется уже с 9 сут и длится до 6 мес. Помимо высокой эффективности, фондапаринукс считается самым безопасным препаратом из антикоагулянтов: назначение фондапаринукса вместо НМГ (эноксапарина) позволяет предупредить 19 больших кровотечений из каждых 1000 пациентов на 9-й день ОИМ.
Целью нашего исследования было изучение изменений показателей функции эндотелия и тромбоцитарно-гемокоагуляционного гемостаза при ОИМ у больных пожилого возраста и их динамики под воздействием антикоагулянтной терапии, включающей фондапаринукс.
Материалы и методы
Обследовано 118 больных в возрасте 76,8±4,4 года с ОИМ, которые были госпитализированы в отделение кардиологической реанимации Киевской городской клинической больницы № 5. Среди них 50 больных имели ОИМ без элевации сегмента SТ, 68 – с элевацией сегмента SТ.
В зависимости от назначенной антикоагулянтной терапии все больные с ОИМ были распределены на две группы: в I группу вошли 56 больных, которым с первых часов заболевания была назначена инфузия НФГ по общепринятой методике; вторую группу составили 62 пациента, которым был назначен фондапаринукс в дозе 2,5 мг в/в болюсно, а через 24 ч – по 2,5 мг подкожно 1 раз в сутки. Антикоагулянтная терапия проводилась на протяжении 4-6 дней (в среднем 4,2±0,9 дня).
В группу сравнения были отобраны 24 больных старше 65 лет с хронической формой ИБС без признаков обострения на протяжении последнего месяца до исследования. Группу контроля составили 20 лиц без признаков ИБС, сопоставимые с основными группами по возрасту.
Основным методом контроля дозы НФГ служил показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Согласно рекомендациям мы титровали скорость инфузии гепарина, достигая целевых значений этого показателя, в 1,5-2 раза превышающего норму. Меньшие значения АЧТВ свидетельствуют о недостаточном уровне антикоагулянтного эффекта, а при увеличении этого показателя в 2,5-3 раза и более резко возрастает риск кровотечений [1].
По возрасту, полу, сопутствующей патологии все исследуемые группы были сопоставимы.
Кроме общих клинических методов обследования, с целью определения состояния эндотелия сосудов использовали потокзависимую лазерную флоуметрию по предложенной нами методике (патент № 7425 7 А61В8/06), в ходе которой определяли интегральный показатель эндотелиальной функции – индекс реактивности (ИР). Для детальной оценки функциональной активности эндотелия использовали тест реактивной гиперемии. Определяли показатели объемной скорости кровотока до и на пике реактивной гиперемии с определением разницы – прироста объемной скорости кровотока (ПОСК) к таковой на пике реактивной гиперемии и отношения ПОСК на пике реактивной гиперемии к исходной – ИР. ПОСК и ИР с достаточно высокой степенью точности характеризуют одно из главных свойств эндотелия – его чувствительность к механическим стимулам, формируемым движением крови по артериолам. По мнению В.Ю. Лишневской, О.В. Коркушко, эти изменения ассоциируются с угнетением выделения NO, ростом стабильности мРНК-моноцитарного хемотаксического фактора. Чем меньше значения этих показателей, тем более глубокие нарушения функции эндотелия регистрируются.
Тромбоцитарный гемостаз изучался путем определения показателей спонтанной и индуцированной АДФ и адреналином агрегации тромбоцитов по средним радиусам агрегатов. Метод базируется на анализе флуктуаций светового потока, вызванных хаотическим изменением количества агрегатов в оптическом канале лазерного устройства.
Результаты сопоставлялись с полученными показателями коагуляционного гемостаза, основными из которых были: время свертывания крови, тромбиновое время (ТВ), уровень фибриногена, фибринолитическая активность эуглобулина плазмы (ФАЭП), толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), время рекальцификации плазмы (ВРП), уровни антитромбина ІІІ (АТ ІІІ), антиплазмина (АП).
Статистический анализ результатов проводили с использованием пакета программ Statistica 5.0. Для оценки достоверности различий между группами сравнения использовались t-критерий Стьюдента, коэффициенты частичной корреляции для малых выборок (Йетса).
Результаты и обсуждение
Результаты исследования показали, что гемореологические показатели у лиц пожилого возраста с ОИМ значительно отличаются от аналогичных из группы хронической ИБС. Результаты потокзависимой лазерной флоуметрии в ходе выполнения теста реактивной гиперемии показали, что ПОСК на высоте теста уменьшался до 3,11±0,3 (на 21,6% ниже, чем в группе сравнения, р<0,05). Аналогичные изменения наблюдались в динамике ИР: он уменьшался в 1,3 раза, что также носило достоверный характер.
Признаки эндотелиальной дисфункции в первые часы ОКС сочетались с выраженными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза. По реакции спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов прослеживается общая тенденция сдвига показателей в сторону активации гемостаза (рис.). Однако характер манифестации ОИМ, развитие осложнений имеют значительное влияние на способность агрегации тромбоцитов в первые часы заболевания. У 17 (14,4%) больных, которые при поступлении имели выраженный болевой синдром, определялось значительное снижение функциональной способности тромбоцитов, что выражалось в резком угнетении спонтанной агрегации. У 4 больных (возраст 79, 84, 85 и 89 лет) этот показатель в первые сутки совсем не определялся. У других больных наблюдалось умеренное недостоверное снижение способности к агрегации под воздействием адреналина. Не исключено, что нарушения тромбоцитарного гемостаза у вышеописанных больных связаны с введением анальгетиков нестероидного противовоспалительного ряда на догоспитальном этапе лечения.
При ликвидации болевого синдрома и прекращении применения нестероидных противовоспалительных препаратов определялось закономерное увеличение способности агрегации, что проявлялось в росте по отношению к исходному кривой АДФ-зависимой агрегации на 18-24% (р<0,05), адреналин-индуцированной на 13,7-19,2% (р=0,07), рисунок. Изменения не зависели от наличия или отсутствия элевации сегмента ST при ОИМ.
Необходимо отметить, что повышенный уровень спонтанной агрегации тромбоцитов считается доказанным маркером активности кровяных пластинок в кровотоке и свидетельствует о высоком риске внутрисосудистого тромбообразования. Однако уровни этого показателя в первые часы острого коронарного синдрома имеют определенные колебания, которые зависят от ряда факторов, в том числе и от назначенной терапии, поэтому не могут считаться высокоинформативными.
Более надежными в этом аспекте представляются результаты индуцируемой адреналином и АДФ агрегации тромбоцитов. В частности, адреналин обладает способностью стимулировать действие других индукторов агрегации в экстремальных или патологических условиях. Поэтому, когда уровень адреналина в крови повышается, этот механизм активации тромбоцитов может становиться существенным фактором тромбообразования у лиц пожилого возраста. Для больных с ОИМ указанный механизм особенно важен, поскольку при данной патологии экспрессия рецепторов адреналина на поверхности тромбоцитов возрастает.
Коагуляционный гемостаз при ОИМ в пожилом возрасте претерпевает максимальные изменения: почти у всех исследуемых больных определялась достоверная гиперкоагуляция; время свертывания крови уменьшалось на 24,4% (р=0,12), ТВ на 32,1%, АП на 28,9% (р<0,05). Изменения ТПГ на 12,3%, ВРП на 13,8% отличались от таковых в группе сравнения (р>0,1). Активность АТ ІІІ была снижена на 22,8% (р=0,0321).
Система фибринолиза была значительно подавлена. Это выражалось не столько в росте уровня фибриногена (на 19,7%), сколько в торможении ФАЭП (на 34,8% по отношению к группе сравнения, р<0,05).
Полученные результаты не противоречат литературным данным и свидетельствуют о значительной активации прокоагуляционной и снижении фибринолитической активности крови у больных пожилого возраста с ОИМ.
Необходимо указать, что у больных с ОИМ, осложненным в первые сутки развитием тяжелой острой сердечной недостаточности (ІІІ-IV кл. по Killip), нарушения функции эндотелия были глубже. ПОСК и тромбоцитарные показатели спонтанной агрегации были ниже, чем в целом по группе. Вместе с тем плазматические прокоагуляционные факторы (уровень фибриногена, АП – в 1,3-1,8 раза, ТПГ – на 25,6%) были достоверно выше нормальных показателей. По мнению К.Р. Alexander, В.Ю. Galanos, J.G. Jollis, это отображает ключевое состояние гиперкоагуляции, при котором тромбообразование доминирует над процессами фибринолиза. Ухудшение спонтанной агрегации у данного контингента больных нужно расценивать как истощение агрегационной способности кровяных пластинок.
Назначение антикоагулянтного лечения вносило позитивные изменения в систему гемостаза у больных с ОИМ. И хотя основные изменения касались коагуляционного звена, назначение НФГ или фондапаринукса оказывало определенное позитивное влияние на функцию эндотелия (табл. 1).
Выше было указано, что исходно показатели функции эндотелия у больных хронической ИБС были снижены по отношению к здоровым лицам.
При благоприятном течении ОИМ эндотелиальная функция восстанавливалась, что видно на примере ПОСК и ИР, уже на четвертые сутки (табл. 1). Однако добавление фондапаринукса к антиангинальной терапии у больных с ОИМ на 9-й день лечения давало прирост показателей функции эндотелия на 8-12%.
Лабораторные показатели коагулограммы под действием назначенного лечения ожидаемо изменялись (табл. 2).
Необходимо отметить более значительные изменения показателей коагуляционного гемостаза под воздействием НФГ. При этом оба препарата не влияли на уровень гематокрита, АП, АТ ІІІ. Концентрация фибриногена под воздействием терапии не изменялась.
Недавно А.К. Berger (2004) показал, что НФГ в антикоагулянтной дозе подавляет свертывание крови за счет уменьшения ТF3 в плазме. Возможно, этот эффект зависит от таких свойств НФГ, как индукция высвобождения большого количества TFPI и прямая ингибиция экспрессии ТF моноцитами.
Переносимость лечения была лучшей среди больных, получавших фондапаринукс. Для достижения целевого уровня АЧТВ в группе пациентов, получавших НФГ, почти у каждого третьего больного необходимо было менять режим инфузии гепарина, что создавало неудобство персоналу. В I группе геморрагические осложнения отмечались у 15,3% больных. У одного (2,2%) больного во время лечения НФГ возникло острое желудочное кровотечение, что требовало переливания изогруппной крови. Количество малых кровотечений в виде гематом и кровоточивости десен было выше при назначении НФГ. Они отмечались у четверых (8,7%) больных I группы. Еще у двух (4,4%) больных наблюдались неинтенсивные носовые кровотечения. Язвенные, геморроидальные кровотечения, интракраниальные кровоизлияния или другие большие кровотечения при назначении фондапаринукса не наблюдались. У одного больного, получавшего фондапаринукс, наблюдались малые геморрагические осложнения (кровоподтеки в месте внутримышечных инъекций). У двух больных, получавших НФГ, определялось асимптомное снижение гемоглобина до 100 г/л.
Выводы
• ОИМ у больных пожилого возраста характеризовался значительными нарушениями функции эндотелия: ПОСК на высоте теста реактивной гиперемии в ходе потокзависимой лазерной флоуметрии уменьшалась на 21,6% (р<0,05), ИР – в 1,3 раза. Это сопровождалось достоверным ростом спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов на 15,8-21%.
• При осложненном острой сердечной недостаточностью (Кіllір ІІ-ІІІ) течении заболевания определение спонтанной агрегации тромбоцитов не имеет достоверного диагностического значения.
• Коагуляционные изменения у больных пожилого возраста с острым инфарктом миокарда характеризуются не только значительной активизацией системы гемостаза (наибольшие изменения касались ТВ, АТ ІІІ), но и значительным угнетением системы фибринолиза. Достоверные изменения последнего определялись по динамике показателей ФАЭП и ингибитора фибринолиза АП.
• Арикстра более прогнозируемо подавляла гиперкоагуляцию при ОИМ, что дает ей преимущество перед НФГ и не требует контроля показателей коагуляционного гемостаза в пожилом возрасте.
• Безопасность фондапаринукса (Арикстры) характеризовалась отсутствием больших кровотечений и уменьшением количества малых кровотечений в 2,73 раза по сравнению с НФГ.
Список литературы находится в редакции.
Материал публикуется при содействии компании «ГлаксоСмитКляйн» в Украине.