27 березня, 2015
Розиглитазон: история с продолжением
Байкол (церивастатин), Лотронекс (алосетрон), Пропульсид (цизаприд), Резулин (троглитазон), Виокс (рофекоксиб)… Пополнит ли этот список розиглитазон? Этот вопрос в последние месяцы стал темой дискуссий диабетологов и кардиологов во всем мире. Толчком к этому послужил метаанализ, проведенный Стивеном Ниссеном (Steven Nissen) и Кэти Вольски (Kathy Wolski) и опубликованный 21 мая в NEJM. В этой статье мы попытаемся восстановить развитие истории и спрогнозировать дальнейшее развитие событий.
Предыстория
Глитазоны представляют новый класс препаратов, доказавших свою эффективность в лечении сахарного диабета 2 типа. Соединения этого класса выступают в роли агонистов специфических ядерных рецепторов – PPAR. Ядерные рецепторы семейства PPAR стимулируют транскрипцию значительного количества генов. PPAR преимущественно экспрессируется в жировых клетках и моноцитах, меньше – в скелетных мышцах, печени и почках. Известно несколько изоформ PPAR: PPARα, PPARγ (подтипы 1, 2) и PPARβ/PPARδ. Так, активация PPARα модулирует транскрипцию ряда генов, участвующих в метаболизме липидов, в частности окисления жирных кислот. К стимуляторам PPARα относятся фибраты, снижающие уровень триглицеридов и увеличивающие содержание липопротеидов высокой плотности.
PPARγ обнаруживаются в ядрах клеток жировой, мышечной тканей и печени, где участвуют в обеспечении адипогенеза и накоплении жирных кислот в жировой ткани. Агонисты PPARγ изменяют соотношение мелких и крупных адипоцитов в сторону преобладания первых, которые, в свою очередь, проявляют более высокую чувствительность к инсулину по сравнению с крупными адипоцитами. Глитазоны способны увеличивать экспрессию и транслокацию глюкозного транспортера GLUT4 на поверхности адипоцита в ответ на действие инсулина, что усиливает утилизацию глюкозы жировой тканью. In vivo и in vitro глитазоны уменьшают экспрессию лептина, опосредованно влияя на массу жировой ткани (B.M. Spiegelman, 1998), а также способствуют дифференцировке бурой жировой ткани. Таким образом, агонисты PPARγ – тиазолидиндионы – повышают чувствительность тканей к инсулину, что сопровождается снижением уровней глюкозы, липидов и инсулина в сыворотке крови. Иными словами, тиазолидиндионы, устраняя инсулинорезистентность, усиливают физиологическое действие собственного эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. Результаты экспериментальных исследований свидетельствуют, что глитазоны обладают защитным эффектом в отношении β-клеток, препятствуют гибели β-клеток путем усиления их пролиферации (P. Beales еt al., 2000).
В настоящее время зарегистрированы и разрешены к применению два препарата из группы тиазолидиндионов: пиоглитазон и розиглитазон.
Хронология событий
Розиглитазон был одобрен к применению в 1999 г. на основании испытаний, показавших его способность снижать уровень гликемии и гликозилированного гемоглобина. До настоящего времени эффективность и безопасность розиглитазона является темой исследований. Часть из них уже закончена, однако часть все еще проводится.
Стивен Ниссен и Кэти Вольски (клиника Кливленда, США) выполнили метаанализ до- и постмаркетинговых испытаний розиглитазона, а также двух крупных рандомизированных проспективных исследования (DREAM и ADOPT) с целью установления его влияния на риск возникновения инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых причин, который был опубликован 21 мая в New England Journal of Medicine (NEJM).
В результате поиска опубликованных литературных источников, данных базы веб-сайта Управления по пищевым продуктам и лекарственным средствам США (FDA) и регистра клинических испытаний производителя препарата авторы отобрали 42 испытания. Критериями для включения в метаанализ были: продолжительность исследования более 24 недель; использование контрольной группы больных, не получавших розиглитазон; публикации данных о случаях инфаркта миокарда и сердечно-сосудистой смертности. Поскольку авторам были доступны только сводные данные публикаций, а не время до наступления события, оба клинических исхода могли развиться у одного пациента. Поэтому случаи инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистой причины анализировались раздельно.
Всего в отобранные испытания вошли 15 560 пациентов, рандомизированных в группу розиглитазона, и 12 283 больных из группы сравнения (плацебо или другого противодиабетического лечения). Диабет был компенсирован относительно плохо: уровень гликозилированного гемоглобина составил 8,2% в обеих группах.
Во всех испытаниях зарегистрировано 86 случаев ИМ в группе розиглитазона против 72 в контроле (ОР 1,43; 95% доверительный интервал 1,03-1,98; р=0,03) и соответственно 39 против 22 смертей от сердечно-сосудистых причин (ОР 1,64; 95% ДИ 0,98-2,74; р=0,06). Риск смерти от сердечно-сосудистой причины в небольших испытаниях был выше в группе розиглитазона (ОР 2,40; р=0,02) и недостоверен в крупных испытаниях (в DREAM ОР – 1,20; р=0,67; в ADOPT ОР – 0,80; р=0,78).
В метаанализе доступных испытаний противодиабетическая терапия розиглитазоном была связана с достоверным увеличением риска развития инфаркта миокарда и риском смерти от сердечно-сосудистой причины пограничной достоверности.
Тем не менее, замечают авторы публикации, их анализ не был основан на индивидуальных данных участников испытаний. Ученые призывают производителя и FDA открыть доступ к первоисточникам для внешнего академического центра для проведения более точной оценки риска применения розиглитазона.
В редакционной статье NEJM, также увидевшей свет 21 мая, описаны сильные и слабые стороны исследования. Среди недостатков названо оперирование только суммарными данными (а не индивидуальными об отдельных пациентах), что не позволило определить временные характеристики развития побочных реакций. Характер использованной информации не позволил также сделать анализ «доза – ответ». Нельзя исключить случайный характер полученных результатов, и, как отмечено в редакционной статье, сами авторы метаанализа подчеркнули слабость своих выводов.
Многие включенные в метаанализ исследования были небольшими и краткосрочными, частота сердечно-сосудистых событий – низкой, сами исходы не утверждались независимым комитетом, а испытания без случаев инфаркта миокарда и смерти вообще не были включены.
Санжай Кол (Sanjay Kaul) совместно с коллегами из Медицинского центра Cedars-Sinai (Лос-Анджелес) выполнили альтернативный анализ данных метаанализа, проведенного Ниссеном и Вольски. По мнению калифорнийских ученых, нельзя было объединять данные столь разнородных по дизайну и характеру выборки исследований. Кроме того, нельзя было исключать исследования, в которых не были зарегистрированы конечные точки в группах вмешательства и контроля. Все это могло привести к завышению реального сердечно-сосудистого риска. Кол и коллеги повторно проанализировали данные 42 клинических испытаний с использованием различных статистических методов. Относительный риск инфаркта миокарда при приеме розиглитазона варьировал от 1,43 до 1,26, ОР сердечно-сосудистой смерти – от 1,64 до 1,17. По мнению авторов, лишь в проспективных клинических испытаниях, ставящих своей целью оценить сердечно-сосудистые эффекты розиглитазона, удастся разрешить существующее противоречие.
В этой связи ученые, проводящие крупное рандомизированное многоцентровое длительное испытание RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes; оценка влияния розиглитазона на сердечные исходы и контроль гликемии), решили провести промежуточный анализ его результатов, который был опубликован 5 июня 2007 г. в NEJM.
С апреля 2001 г. по апрель 2003 г. в 338 центрах 23 стран Европы, Австралии и Новой Зеландии в испытание включались пациенты с сахарным диабетом 2 типа в возрасте от 40 до 75 лет, имеющие индекс массы тела более 25,0, уровень гликозилированного гемоглобина от >7,0% до
≤9,0%, получавшие максимальные дозы метформина или производных сульфонилмочевины.
Первичная конечная точка испытания – первое зафиксированное событие: госпитализация по поводу инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, инсульта или транзиторной ишемической атаки, незапланированной реваскуляризации, ампутации конечности или другой сердечно-сосудистой причины, а также смерть от сердечно-сосудистой причины. Все исходы рассматривались и утверждались независимым комитетом, не осведомленным относительно группы вмешательства. Некоторые исходы к моменту публикации еще ожидали официального утверждения.
Анализу подвергнуты данные 4447 пациентов, из которых 2220 рандомизированы в группу комбинации с розиглитазоном (группа розиглитазона), 2227 – в группу комбинации метформина и производного сульфонилмочевины (контроль). Около 10% участников в каждой группе были потеряны из наблюдения. Всего 140 больных группы розиглитазона и 244 пациента группы контроля стали получать инсулин, 263 и 412 участников соответственно отказались принимать препараты исследования.
За время наблюдения (в среднем 3,5 года) было утверждено 217 событий в группе розиглитазона и 202 в контрольной группе (ОР 1,08; 95% ДИ 0,89-1,31). Еще 91 исход ожидает своего утверждения. С включением этих событий ОР увеличился до 1,11, но не достоверно (95% ДИ 0,93-1,32).
Не отмечено достоверных межгрупповых различий по частоте развития вторичных точек: инфаркта миокарда, смерти от сердечно-сосудистой и от любой другой причины, комбинации сердечно-сосудистой смертности, инфаркта миокарда и инсульта (как для утвержденных, так и для всех исходов). Тем не менее ДИ всех сравнений был довольно широким, например, ОР для смерти от сердечно-сосудистой причины составил 0,80 при 95% ДИ от 0,52 до 1,24, а для инфаркта миокарда – 1,23 при 95% ДИ 0,81-1,86.
Единственным достоверным различием между группами было увеличение частоты сердечной недостаточности в группе розиглитазона: 38 утвержденных случаев против 17 в контроле (ОР 2,24; 95% ДИ 1,27-3,97), и 47 случаев вместе с ожидающими утверждения против 22 соответственно (ОР 2,15; 95% ДИ 1,30-3,57), или 3,0 (95% ДИ 1,0-5,0) случая сердечной недостаточности на 1000 пациентов в год.
Промежуточный анализ испытания RECORD не смог вынести окончательного заключения относительно эффекта розиглитазона на риск госпитализаций по поводу сердечно-сосудистой причины или смерти от этой причины, а также инфаркта миокарда.
На настоящий момент отсутствуют доказательства увеличения при приеме розиглитазона как общей, так и сердечно-сосудистой смертности.
Хотя абсолютный риск развития сердечной недостаточности относительно невелик, данный факт подтверждает опасение относительно сердечно-сосудистой безопасности тиазолидиндионов. Поэтому, полагают исследователи, больные сахарным диабетом должны быть предупреждены относительно такого потенциального риска, а пациентам с сердечной недостаточностью тиазолидиндионы не должны назначаться или должны отменяться.
Позиция регуляторных органов
23 мая 2007 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency – EMEA) выразило свою позицию по поводу метаанализа Ниссена и Вольски.
• Большинство исследований, включенных в метаанализ, ранее уже были рассмотрены Комитетом по лекарственным средствам для человека (Committee for Medicinal Products for Human Use – CHMP).
• Инструкция по применению препарата (обновленная в сентябре 2006 г.) уже содержит информацию о риске кардиоваскулярных событий.
• В части исследований, включенных в метаанализ, пациенты принимали препарат не по показаниям.
EMEA напомнило врачам, что розиглитазон следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в соответствии с инструкцией по применению.
Пациентам рекомендовано не прерывать лечение розиглитазоном, а при необходимости обсудить этот вопрос с лечащим врачом.
6 июня комитет по правительственным реформам и надзору Сената США заслушал доклад Эндрю фон Эшенбаха (Andrew von Eschenbach), комиссара FDA, касательно безопасности розиглитазона. Комиссар сообщил, что 23 мая 2007 г. FDA потребовало включить предупреждение в черной рамке о недопустимости назначения этого препарата пациентам с высоким риском развития сердечной недостаточности. Э. фон Эшенбах также отметил: «Сегодня, исходя из имеющихся у нас данных, невозможно прийти к окончательному выводу относительно того, повышается ли риск развития сердечных приступов при применении розиглитазона или нет. Поэтому FDA не имеет права предпринимать какие-либо другие регуляторные действия или рекомендовать пациентам прекратить его применение».
30 июля прошло голосование экспертного комитета FDA: 22 голоса против 1 в пользу того, чтобы розиглитазон оставался доступным для пациентов в США.
14 августа FDA сообщило о достижении договоренности с производителями о добавлении в инструкции сахароснижающих средств группы тиазолидиндионов предупреждений по поводу повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний при их приеме. Это решение, последовавшее за изучением постмаркетинговых данных, касается всех представленных на рынке США тиазолидиндионов, к которым относятся розиглитазон и пиоглитазон.
Что же дальше? У каждого препарата есть побочные реакции. Врачам стоит лишь помнить о них и назначать лекарственные средства, оценивая соотношение польза/риск для каждого пациента индивидуально. Не стоит отказываться от эффективных препаратов, основываясь на скоропалительных выводах.
В настоящее время позиция регуляторных органов в отношении розиглитазона такова: препарат остается на рынке.
Подготовил Олег Мазуренко