27 березня, 2015
Ингибиторы РААС и ренопротекция
В последние годы немало говорится об органопротекторных свойствах антигипертензивных препаратов и их положительном влиянии на прогноз у пациентов с артериальной гипертензией (АГ). Однако существуют данные, что наличие доказанных органопротекторных свойств не всегда коррелирует с клинически значимым снижением риска сердечно-сосудистых осложнений и смерти пациентов. Именно такая проблема была обнаружена при изучении ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) – ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и антагонистов рецепторов ангиотензина II. Несмотря на доказанные ренопротективные влияния, преимущества этих препаратов относительно влияния на прогноз у пациентов остаются неоднозначными.
О проблеме ренопротекторных свойств ингибиторов РААС на симпозиуме «Артериальная гипертензия как основной фактор риска в сердечно-сосудистом континууме. Адекватная терапия и органопротекция» рассказал доктор медицинских наук кафедры госпитальной терапии №1 Запорожского государственного медицинского университета Александр Евгеньевич Березин.
О парадигме прогрессирования нефропатий
Как известно, с ухудшением функции почек развиваются различные нарушения – как гемодинамические (внутриклубочковая гипертензия, гиперфильтрация), так и метаболические (гипергликемия, гиперурикемия, дислипидемия). Нефропатия прогрессирует в хроническую болезнь почек, а та – в хроническую почечную недостаточность. Эти изменения имеют достаточно четкую корреляцию с повышением альбуминурии и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Микроальбуминурия – независимый фактор риска кардиоваскулярных заболеваний. В исследовании Gerstein и соавт. (2001) у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом (СД) и хотя бы одним фактором риска сердечно-сосудистой патологии наличие микроальбуминурии достоверно повышало риск сердечно-сосудистых событий, смерти от всех причин и госпитализации по поводу прогрессирования сердечной недостаточности (СН) по сравнению с пациентами с нормоальбуминурией. Согласно данным исследования UKPDS эволюция нефропатии и прогрессирование сахарного диабета в наибольшей степени коррелировали с микроальбуминурией (и в меньшей степени – с макроальбуминурией и уровнем креатинина).
Ухудшение СКФ не менее четко ассоциировано с сердечно-сосудистым риском. В исследовании HOT (Ruilope et al., 2001) снижение СКФ <60 мл/мин/1,73 м2 обусловливало повышение относительного риска инфаркта
миокарда, инсульта, существенное возрастание риска крупных сердечно-сосудистых событий, сердечно-сосудистой смертности, общей смертности. В другом исследовании Anavekar и соавт. (2004) обнаружили, что риск кардиоваскулярных событий (инсульта, инфаркта, СН, сердечно-сосудистой смерти, необходимости реанимационных мероприятий) обратно пропорционально зависит от уровня СКФ, при этом снижение СКФ <45 мл/мин/1,73 м2
ассоциировалось с наибольшим риском сердечно-сосудистых событий.
Нефропротекция: лечение и профилактика патологии почек
Закономерен вопрос: существует ли стратегия лечения, направленная на предотвращение прогрессирования нефропатий? Рекомендации по ведению больных с хронической болезнью почек (Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification, and Stratification), опубликованные Национальной почечной ассоциацией (National Kidney Foundation) в 2002 г., определяют место ренопротекции в терапии этого заболевания. Согласно этим рекомендациям при хронической болезни почек необходимы адекватный контроль уровня глюкозы при наличии СД и уровня артериального давления (АД) при наличии АГ, применение адекватных доз ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II для осуществления ренопротекции на додиализной стадии, а также соблюдение диеты.
Необходимость применения ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II обосновывается прежде всего ролью локальной РААС в прогрессировании нефропатии. По выражению B.M. Brenner (2000), РААС – не только известный фактор риска, но и приоритетная цель терапевтических вмешательств, направленных на улучшение течения, прогноза и исхода хронических заболеваний почек. Локально продуцируемый в почках ангиотензин II способен повышать внутриклубочковое давление и обусловливать синдром гиперфильтрации, стимулировать интерпозицию и пролиферацию мезангия, а также прогрессирование нефросклероза, снижать синтез оксида азота и усиливать ишемизацию нефронов, повреждать структуру базальной мембраны почечных капилляров, индуцировать протеинурию, стимулировать синтез различных факторов роста (тромбоцитарного фактора роста, фибронектина, RAF-липидного медиатора воспаления, бета-трансформирующего фактора роста). Соответственно ингибирование ангиотензина II препятствует этим патологическим процессам, останавливает прогрессирование поражения почек.
На сегодняшний день доказано, что и антагонисты рецепторов ангиотензина II, и ингибиторы АПФ препятствуют прогрессированию диабетической нефропатии. Впервые о ренопротективных свойствах ингибиторов АПФ заговорили после публикации результатов исследования EUCLID, в котором была установлена способность лизиноприла уменьшать экскрецию альбумина с мочой, особенно у пациентов с микроальбуминурией, в то время как в группе плацебо экскреция альбумина возрастала. Позже была показана эффективность другого ингибитора АПФ – беназеприла – для снижения риска нарастания креатининемии более чем в 2 раза и потребности в проведении гемодиализа у больных с мягкой и умеренной хронической почечной недостаточностью. Существует много других исследований, посвященных ренопротективным свойствам различных ингибиторов АПФ.
Доказательная база ренопротекторных свойств антагонистов рецепторов ангиотензина II в последние годы также активно пополняется. Так, в исследовании MARVAL выявлено достоверное уменьшение (почти в 2 раза) альбуминурии на фоне терапии валсартаном у больных с диабетической нефропатией, сопровождавшейся микроальбуминурией, по сравнению с терапией амлодипином (Viberti et al., 2002). В исследовании RENAAL (Brenner et al., 2001) лосартан способствовал снижению скорости возрастания концентрации креатинина в сыворотке крови у больных с макропротеинурией при диабетической нефропатии.
В похожем исследовании IDNT (Lewis et al., 2001) ирбесартан сравнивали не только с плацебо, но и с амлодипином, при этом установлены преимущества относительно замедления роста уровня креатинина (в то время как в группе амлодипина скорость возрастания концентрации креатинина превышала этот показатель в группе плацебо). Была доказана дозозависимость эффекта сартанов в отношении ренопротекции (исследование IRMA).
Ренопротекторный эффект антагонистов рецепторов ангиотензина II, оцениваемый по СКФ, был подтвержден в исследованиях RENAAL (лосартан), IRMA2 (ирбесартан), IDNT (ирбесартан), DETAIL (телмисартан). Способность поддержания СКФ на определенном уровне описана для многих сартанов, но следует отметить, что телмисартан – единственный препарат этой группы, в результате терапии которым возможно сохранение функции почек у пациентов с диабетической нефропатией начальных стадий (DETAIL).
Существуют данные о том, что комбинированная терапия ингибиторами АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II обеспечивает дополнительные преимущества: результаты исследования CALM (Mogensen et al., 2000) подтвердили эффективность применения комбинации кандесартана и лизиноприла в отношении контроля уровня систолического АД и соотношения альбумин/креатинин (по сравнению с монотерапией кандесартаном и лизиноприлом).
Таким образом, эксперты из разных стран пришли к выводу, что прием ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина II обеспечивает возможность на несколько лет замедлять прогрессирование хронических заболеваний почек на додиализной стадии (независимо от их этиологии) и ограничивать возникновение терминальной хронической почечной недостаточности у больных с предсуществующей данной патологией. Препараты этих групп, по общему соглашению, составляют основу ренопротективной терапии даже при отсутствии АГ.
Ренопротекция и конечные точки: противоречивые данные
Хотя ренопротекция ингибиторов РААС – доказанный факт, однако ее влияние на прогноз в настоящее время остается не столь однозначным. В ряде исследований было показано, что ренопротективный эффект не имеет ожидаемых преимуществ по уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений.
Одним из первых в этой области стало исследование AASK (African American Study of Kidney disease and hypertension), в которое были включены 1094 пациента с АГ и нефропатией. Первичной конечной точкой считались снижение СКФ ниже 50% или конечная стадия почечной болезни (КСПБ)/смерть. По результатам исследования в группе рамиприла, который является одним из наиболее популярных ингибиторов АПФ, отмечено около 30% первичных конечных точек – 126 из 436 (для сравнения – в группе метопролола было зарегистрировано 155 первичных конечных точек из 441, в группе амлодипина – 59 из 217). Таким образом, ингибитор АПФ, несмотря на ренопротективное действие, не продемонстрировал существенных преимуществ перед антигипертензивными препаратами других групп в отношении влияния на конечные точки.
Подобное исследование с антагонистом рецепторов ангиотензина II ирбесартаном – IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) – включило 1715 пациентов с АГ и СД 2 типа. В этом исследовании первичной конечной точкой считали повышение в 2 раза концентрации креатинина в плазме крови или КСПБ, вторичной – СН + инсульт/ТИА + кардиоваскулярная смерть + коронарная реваскуляризация + комбинация всех точек. По результатам IDNT прием ирбесартана обусловил 189 (32,6%) случаев первичной конечной точки, амлодипин – 233 (41,1%) случая, плацебо – 222 (39,0%). При этом доля КСПБ в изучаемых трех группах составляла 14,2; 18,3 и 17,8% соответственно.
Необходимо указать и исследование RENAAL, в котором участвовали 1513 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нефропатией. Первичной конечной точкой в этом исследовании было повышение в 2 раза концентрации креатинина в плазме крови или КСПБ. По результатам RENAAL применение лосартана обусловило 327 (43,5%) случаев первичной конечной точки, плацебо – 359 (47,1%). Однако если сравнивать относительное снижение риска, то лосартан по сравнению с плацебо способствовал уменьшению риска инфаркта миокарда на 30%, СН – на 25%, протеинурии – на 35%, КСПБ – на 28%, повышения концентрации креатинина в 2 раза – на 25%.
Данные метаанализа (Lancet, 2005; 366: 2026-2033) подтвердили, что ни ингибиторы АПФ, ни антагонисты рецепторов ангиотензина II не способствовали реализации положительного влияния ренопротекции на первичные и вторичные конечные точки ни у пациентов с диабетической нефропатией, ни у больных с недиабетическими хроническими заболеваниями почек. Авторы этого метаанализа сделали вывод о том, что преимущества исследуемых препаратов, выявленные в плацебо контролируемых исследованиях, вероятно, были обусловлены антигипертензивным действием. Дополнительное влияние ренопротекции на исходы не доказано, что не дает оснований считать изученные препараты средствами выбора у пациентов с диабетической нефропатией и недиабетическими заболеваниями почек. Выбор антигипертензивного препарата по-прежнему следует обосновывать его антигипертензивной эффективностью, безопасностью и стоимостью.
Есть ли перспектива доказать однозначные преимущества ренопротективного эффекта каких-либо средств, ингибирующих РААС, в отношении влияния на прогноз у пациента? Большие надежды возлагаются на новый антагонист рецепторов ангиотензина II телмисартан.
Телмисартан – козырная карта ингибиторов РААС
Прежде всего следует отметить, что из различных способов ингибирования РААС предпочтительнее те из них, которые действуют избирательно, строго селективно, т. е. на уровне АТ1-рецепторов ангиотензина II. Угнетение АТ2-рецепторов ангиотензина II нежелательно, так как посредством этих рецепторов реализуются такие важные функции, как вазодилатация, ингибирование клеточного роста и дифференцировки тканей, регенерация нейронов, контроль апоптоза, модификация внеклеточного матрикса, рост фетальных тканей. Если антагонисты рецепторов ангиотензина II действуют селективно на уровне АТ1-рецепторов, то ингибиторы АПФ угнетают синтез ангиотензина II, тем самым препятствуя реализации всех его эффектов – и нежелательных, связанных с АТ1-рецепторами, и благоприятных (АТ2-ассоциированных). Поэтому антагонисты рецепторов ангиотензина II в целом представляются более перспективными препаратами, чем ингибиторы АПФ.
Кроме того, такой представитель антагонистов рецепторов ангиотензина II, как телмисартан, осуществляет не только селективную блокаду АТ1-рецепторов, но и стимуляцию АТ2-рецепторов, а также оказывает стимулирующее влияние на еще один тип рецепторов –
PPARγ, что приводит к дополнительным метаболическим эффектам. За счет стимуляции
PPARγ-рецепторов телмисартан способствует стимуляции липолиза и снижению содержания триглицеридов в плазме крови, повышает чувствительность тканей к инсулину за счет увеличения синтеза транспортных белков GLUT-4, снижает активность глюконеогенеза в печени, увеличивает утилизацию глюкозы в мышечной ткани.
Таким образом, синергизм взаимодействия телмисартана с АТ1-, АТ2- и
PPARγ-рецепторами обусловливает совокупность гемодинамических, нейрогуморальных и метаболических эффектов, которые обеспечивают ренопротекцию, способствуют улучшению клинических исходов, повышению качества и продолжительности жизни.
По своему антигипертензивному действию и наличию дополнительных метаболических свойств телмисартан выгодно отличается от других сартанов и имеет столь значимые клинические преимущества, что позволяет надеяться на обнаружение не только существенного ренопротекторного действия, но и положительного влияния на прогноз у больных. На сегодня уже не только установлена великолепная переносимость, отличный профиль безопасности, низкая частота клинически значимых побочных эффектов и высокая приверженность больных к лечению, но и доказано рено- и церебропротективное действие телмисартана, одна из наиболее высоких в классе антигипертензивных средств способность вызывать реверсию ремоделирования миокарда и артерий, благоприятное влияние на качество жизни больных.
Считается, что наиболее целесообразно этот препарат назначать пациентам с высоким риском возникновения кардиоваскулярных событий; больным СД 2 или 1 типа с 10-летним риском кардиоваскулярных событий более 50% или с непереносимостью ингибиторов АПФ; пациентам с АГ, перенесшим инсульт или субарахноидальное кровоизлияние, а также имеющим более двух ТИА в год; лицам с манифестной или скрытой СН; лицам с изолированной диастолической СН; пациентам с АГ и когнитивным дефицитом; больным с АГ и метаболическим синдромом; больным пожилого возраста, в т. ч. с изолированной систолической АГ. Однократный прием препарата обеспечивает эффективный контроль АД на протяжении суток, в том числе и в утренние часы.
В настоящее время мы располагаем доказательствами того, что применение телмисартана у лиц с АГ, помимо снижения системного АД, способствует повышению почечной сосудистой резистентности, улучшению почечного плазмотока и кровотока, повышает или, по крайней мере, не снижает СКФ. Телмисартан также обеспечивает уменьшение микроальбуминурии у лиц с сахарным диабетом 2 типа в большей степени, чем лизиноприл, а при их совместном применении этот эффект усиливается. Наконец, телмисартан снижает уровень протеинурии у пациентов с диабетической нефропатией и у больных с первичным гломерулонефритом.
Согласно доказательным данным телмисартан замедляет снижение СКФ, уменьшает микроальбуминурию у больных с АГ (Redon et al., 2004), макропротеинурию у больных с мягкой и умеренной АГ (Cupisti et al., 2003; Rysava et al., 2004). По влиянию на экскрецию альбумина с мочой телмисартан превосходил гидрохлортиазид у пациентов с изолированной систолической АГ (Vogt L. et al., 2002), а при совместном назначении телмисартана с лизиноприлом повышалась эффективность влияния на экскрецию альбумина с мочой у больных СД 2 типа (Ucak et al., 2002). Ренопротекторные свойства телмисартана у больных с диабетической нефропатией были также показаны в 5-летнем рандомизированном контролируемом многоцентровом международном исследовании A.H. Barnett и соавт. (2004).
Обращают на себя внимание данные исследований, изучавших преимущества назначения телмисартана у больных с нарушениями функции почек. Hannedouche и соавт. еще в 2001 г. показали, что телмисартан снижает АД у пациентов с почечной недостаточностью лучше, чем эналаприл. В этом же исследовании отмечена более низкая частота побочных эффектов на фоне приема телмисартана. В исследовании ESPRIT (2003) телмисартан обеспечивал эффективное снижение АД у пациентов с почечной недостаточностью (легкой, умеренной, тяжелой, в том числе у больных на программном гемодиализе). Согласно данным Cice и соавт. (2004) телмисартан более эффективно, чем лосартан, снижал систолическое и диастолическое АД у больных, находящихся на программном гемодиализе в связи с терминальной хронической почечной недостаточностью.
Остается выяснить, оказывают ли ренопротективные свойства телмисартана дополнительное влияние на конечные клинические точки. Причем важно доказать влияние препарата на множество различных факторов риска, что позволило бы максимально улучшить прогноз в целом, снизить риск инфаркта миокарда, инсульта, СН и других осложнений. С этой целью в рамках крупномасштабного проекта PROTECTION запланирована целая программа исследований. Некоторые из этих исследований сегодня уже завершены или заканчиваются, предварительные результаты дают основания говорить о том, что в скором времени в арсенале врачей может появиться мощный препарат с доказанными дополнительными преимуществами.
При успешном завершении программы органопротекция станет клинически результативной, позволит снижать совокупный кардиоваскулярный риск. Это обозначает, что у нас появится возможность проводить эффективную антигипертензивную терапию и осуществлять клинически значимую органопротекцию (в том числе и ренопротекцию) с прогнозируемым снижением сердечно-сосудистого риска.
Подготовила Ирина Старенькая