Современная стратегия лечения пациентов с бронхиальной астмой: длительный контроль или купирование симптомов обострения?

27.03.2015

Cовсем недавно под терапией бронхиальной астмы мы понимали лишь купирование симптомов обострения. Однако появление современных фармакотерапевтических средств позволило поставить совершенно иную цель в лечении этого заболевания: полный контроль, а не купирование симптомов. Благодаря современной стратегии лечения и инновационным препаратам диагноз БА в последние годы уже перестал звучать как приговор. Это образ жизни, который требует от нас всего лишь четкого выполнения рекомендаций врача. Перед этими людьми уже не стоит выбор: принимать регулярно лекарства или нет. Выбор более глобальный: жить полноценной жизнью и ничем не отличаться от других людей или чувствовать себя пленником болезни, ежедневно ожидая наступления очередного приступа удушья. Кто выберет второе?!
Да, сегодня мы не в состоянии полностью излечить бронхиальную астму. Но мы можем ее контролировать! Полный контроль БА, подразумевающий отсутствие каких-либо симптомов заболевания, реально достижим – подтверждают результаты клинических исследований (GOAL). Современные препараты фармацевтической компании «ГлаксоСмитКляйн», представленные на украинском рынке, позволили за несколько лет существенно улучшить ситуацию с контролем БА и в нашей стране.

Председательствовал на симпозиуме известный ученый, главный пульмонолог и фтизиатр Министерства здравоохранения Украины, директор Института фтизиатрии и пульмонологии им.Ф.Г. Яновского АМН Украины, член Европейской и Международной ассоциаций по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких, Американской торакальной ассоциации, глава Ассоциации фтизиатров и пульмонологов Украины, Ассоциации химиотерапевтов Украины, заслуженный деятель науки и техники Юрий Иванович Фещенко. От имени сотрудников Института он поприветствовал участников симпозиума.

Л.А. Горячкина С первым докладом выступила заведующая кафедрой клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Горячкина – ученый с мировым именем, которая пользуется огромным авторитетом среди аллергологов и пульмонологов не только в России, но и в нашей стране. Многие украинские врачи в свое время проходили курсы повышения квалификации на ее кафедре в Москве. В своем выступлении Людмила Александровна остановилась на основных аспектах комплексной терапии больных с БА. Она подчеркнула, что существует только одна цель терапии БА – достижение контроля над заболеванием. А наилучший способ его достижения – применение комбинированной терапии с использованием современных высокоэффективных препаратов.
– В настоящее время миллионы людей в мире страдают от такого тяжелого заболевания, как БА. В год от этой патологии умирает колоссальное число больных – около 250 000, из них в США – 5000, в Великобритании – 1500. Согласно данным эпидемиологических исследований, в России БА болеют около 7 млн человек (9% детей и 5% взрослых), из них примерно у 1 млн отмечается тяжелое течение заболевания. К сожалению, БА регистрируют лишь у 1 из 4-5 пациентов, а ее истинная распространенность в несколько раз выше, чем указывается в официальной статистике.
Основными причинами повышения смертности от БА на сегодня является недооценка больными и врачами тяжести патологии и неадекватная базисная (противовоспалительная) терапия. В первую очередь хотелось бы отметить стероидофобию и чрезмерно широкое использование в качестве монотерапии ингаляционных β2-агонистов, которые согласно данным ряда исследователей при таком режиме лечения снижают показатели выживаемости больных с БА.
Сегодня основной целью лечения БА, согласно программе GINA 2006, является не только купирование симптомов и обострений заболевания, но достижение и поддержание клинического контроля над ним. При этом контроль над астмой (контролируемая БА) определяется как отсутствие обострений, а также дневных (Ј2 эпизодов в неделю) и ночных симптомов (в том числе пробуждений из-за приступов астмы), ограничений повседневной активности, включая физические нагрузки, потребности в препаратах «скорой помощи». У пациента при этом должны отмечаться нормальные или практически нормальные показатели функции легких.

Терапия, направленная на полное отсутствие проявлений бронхиальной астмы

В случае частично контролируемой БА дневные симптомы отмечаются чаще 2 раз в неделю, имеются нарушение активности различной выраженности, ночные пробуждения, потребность в препаратах «скорой помощи» более 2 раз в неделю, обострения возникают 1 или более раз в год, показатели функции легких составляют <80% от должного (или наилучшего показателя для данного пациента). БА является неконтролируемой при наличии трех и более признаков частично контролируемой БА в течение недели. Следует учитывать, что эти критерии адекватны для пациентов старше 5 лет. Врач должен понимать, что каждое обострение требует немедленной оценки адекватности терапии, и помнить, что неделя с обострением – это неделя неконтролируемой БА.
Необходимо отметить, что в настоящее время, несмотря на наличие в арсенале врачей современных высокоэффективных препаратов, в мире сложилась неблагоприятная ситуация относительно контроля БА. По данным популяционного кросс-секционного исследования NHWS (2006) с участием 2337 пациентов с астмой, неудовлетворительный контроль БА в целом отмечается у 55% пациентов, получающих медикаментозную терапию (J.L. Desfouderes et al., 2007).
В это же время современные руководства регламентируют, что в лечении пациентов с БА необходимо стремиться к наиболее полному контролю заболевания. Однако при этом возникает целый ряд вопросов. Возможен ли полный контроль БА? Позволяет ли современная терапия контролировать развитие и течение заболевания? Обеспечивает ли лечение, назначенное на основании оценки клинико-функциональных показателей, купирование процессов хронического воспаления, ремоделирования бронхов, лежащих в основе данного заболевания?
В исследовании A.C. Kluijver и соавт. (2003) было показано, что у пациентов с легким течением атопической БА при введении ингаляционных аллергенов в низких дозах отмечается развитие воспаления в дыхательных путях без возникновения клинических признаков обострения БА. Отмечается увеличение количества эозинофилов и ECP (эозинофильный катионный протеин) в мокроте, повышение уровня NO в выдыхаемом воздухе, что свидетельствует о прогрессировании воспалительного процесса. При этом предварительный прием ингаляционных кортикостероидов в низких дозах препятствует активации воспалительного процесса в бронхах, что обосновывает необходимость проведения профилактической терапии препаратами этой группы у пациентов с асимптомными эпизодами контакта с аллергенами.
Как утверждает R. Dahl (2005), выраженность и динамика клинических симптомов в процессе лечения БА недостаточно информативны в отношении интенсивности сохраняющегося воспаления в стенке бронхов. Поэтому необходимо помнить, что клинико-функциональный контроль – это не контроль воспалительного процесса.
При БА купирование различных симптомов под влиянием терапии происходит в различные сроки, что подтверждено в исследованиях Bryce N. Feltis и соавт. (2006), которые изучали взаимоотношения между показателями спирометрии, воспаления, ремоделирования дыхательных путей и бронхиальной гиперреактивности до и после лечения флютиказона пропионатом (ФП) в высоких дозах (750 мкг 2 раза в сутки) на протяжении 12 мес. Исследование выполнено с участием 35 пациентов с легкой персистирующей БА и 22 здоровых добровольцев.
Было отмечено, что улучшение показателя объема форсированного выдоха за 1 с наблюдалось через 3 мес терапии ФП. Бронхиальная гиперреактивность постепенно снижалась на всем протяжении исследования. Содержание эозинофилов в бронхоальвеолярном лаваже уменьшалось в первые 3 мес лечения, увеличение продолжительности лечения до 12 мес не способствовало дополнительному результату. Толщина базальной мембраны в первые 3 мес лечения не уменьшалась, что требовало его продолжения. Следовательно, нормализация клинико-функциональных показателей достигается значительно быстрее по сравнению с купированием признаков хронического воспаления.
В исследовании L. Pedersen (2005) при изучении сравнительной эффективности терапии, направленной на контроль клинических симптомов и функции легких , а также на контроль бронхиальной гиперреактивности, было выявлено, что выбор лечения на основании изменения порога бронхиальной гиперреактивности (БГР) сопровождается улучшением морфологической структуры слизистой оболочки.
Таким образом, режим терапии (дозы и длительность назначения ингаляционных кортикостероидов), выбираемой только на основании оценки симптомов и показателей ФВД, может быть недостаточно адекватным уровню воспаления и процессам ремоделирования в бронхиальном дереве. Для достижения максимального эффекта в отношении бронхиальной гиперреактивности, обусловленной хроническим воспалением, и ремоделирования дыхательных путей необходимо длительное комбинированное лечение с использованием достаточных доз ингаляционных кортикостероидов (R.Dahl, 2005).
Из приведенных данных следует, что оптимальной терапией, позволяющей достигнуть полного контроля БА, является длительное применение препаратов, воздействующих как на клинико-функциональные показатели, так и на активность воспалительного процесса в бронхах. Оптимальным в данном случае является сочетание ингаляционных кортикостероидов и β2-агониста длительного действия.
Еще не решены вопросы о продолжительности лечения ингаляционными кортикостероидами в фиксированных дозах после достижения контроля БА и безопасности длительной (более 1 года) терапии ингаляционными кортикостероидами в высоких дозах. В настоящее время при достижении контроля БА рекомендуется переход на поддерживающие дозы медикаментов. Это осуществляется следующим образом. Если контроль над заболеванием достигнут на фоне терапии комбинацией ингаляционных кортикостероидов и β2-агониста длительного действия, предпочтительно уменьшать ее объем со снижения дозы ингаляционных кортикостероидов примерно на 50% при продолжении терапии β2-агонистом длительного действия (уровень доказательности В). Если контроль БА сохранится, следует снижать дозу ингаляционных кортикостероидов до низкой, на фоне которой возможно прекращение терапии β2-агонистом длительного действия (уровень доказательности D). Прекращение поддерживающей терапии возможно, если контроль БА сохраняется при использовании минимальной поддерживающей дозы препарата при отсутствии рецидива симптомов в течение одного года (уровень доказательности D).
В своем исследовании B. Lundback, E. Ronmark и A. Lindberg (2006) изучали возможности контроля БА различной степени тяжести в течение 1 года при применении комбинированной терапии. Включенные пациенты были выбраны из популяции приблизительно 4000 больных астмой в возрасте 18-70 лет с БА легкой, средней и тяжелой степени, у которых симптомы заболевания возникали не менее двух раз в неделю. Критерием включения было наличие одного из следующих критериев: БГР в тесте с метахолином – РС20 <8 мг/мл; суточная вариабельность пиковой скорости выдоха (ПСВ) ≥20% в течение более 3 дней на протяжении 14 последних дней вводного периода; различие между наилучшим и вторым минимальным значением ПСВ в течение любых 7 дней вводного периода ≥30%; обратимое увеличение объема форсированного выдоха за 1 с или ПСВ на ≥15% после ингаляции сальбутамола (800 мкг).
Дизайн исследования предполагал разделение периода испытания на три этапа. На первом месяце вводного этапа пациенты получали терапию как и до начала исследования, на втором – ≤400 мкг/сут будесонида или эквивалентный препарат. В ходе лечебного этапа (двойное слепое исследование) больные были рандомизированы на три группы: 1-я группа получала салметерол (САЛ) 50 мкг 2 раза в день, 2-я – флютиказона пропионат 250 мкг 2 раза в день, 3-я – САЛ/ФП – 50/250 мкг 2 раза в день. На открытом этапе в случае отсутствия контроля БА объем терапии увеличивался следующим образом: 1-я группа – САЛ/ФП 50/250 дважды в день, 2-я – ФП 500 мкг 2 раза в день, 3-я – САЛ/ФП 50/500 дважды в день.
Эффективность терапии оценивали по основному и дополнительным показателям. Основным показателем было количество пациентов, нуждавшихся в увеличении объема терапии при отсутствии контроля БА к окончанию лечебного периода. К дополнительным критериям относились количество пациентов, имевших ≥2 обострений в течение 12 мес после рандомизации; значения функции легких, определенные во время визита в клинику; выраженность бронхиальной гиперреактивности в тесте с метахолином; количество дней и ночей без симптомов, без использования препарата «скорой помощи»; доля пациентов, получающих САЛ/ФП к окончанию исследования; доля пациентов, у которых было достигнуто контролируемое течение астмы.
Было установлено, что количество пациентов, нуждавшихся в увеличении объема терапии при отсутствии контроля БА к окончанию лечебного периода, в группе САЛ/ФП составило 10,5%, ФП – 34,8%, САЛ – 61,1%. Таким образом, значительно меньшее пациентов, получавших САЛ/ФП, нуждались в увеличении объема терапии (имели неконтролируемое течение БА) в ходе лечебного периода и после его завершения. Прием комбинированного препарата САЛ/ФП в дозе 50/250 мкг 2 раза в день значительно эффективнее монотерапии ФП в дозе 250 мкг дважды в день или САЛ в дозе 50 мкг 2 раза в день при легкой и среднетяжелой БА. Показано, что применение САЛ/ФП при легкой и среднетяжелой астме в дозе 50/250 мкг дважды в день позволяет достичь контролируемого течения заболевания у большинства пациентов.

Контроль легкой и среднетяжелой астмы при применении комбинированной терапии

Из-за отсутствия контроля БА у значительной доли больных, получавших монотерапию САЛ или ФП, потребовалось назначение комбинированного препарата САЛ/ФП. При оценке эффективности терапии через 3 года лечения выявлено, что САЛ/ФП получали 73%, ФП – 21%, САЛ – 5% больных. То есть к окончанию исследования большинство пациентов получали комбинированный препарат САЛ/ФП.
Таким образом, при длительном применении Серетида в условиях реальной клинической практики возможно достижение и поддержание контроля астмы у большинства больных. Применение данного препарата показано всем пациентам с БА независимо от степени ее тяжести и клинико-функциональных показателей, поскольку только длительная базисная терапия оказывает влияние на такие параметры, как бронхиальная гиперреактивность и ремоделирование бронхов.

Л.А. Яшина Заведующая отделением диагностики, клинической фармакологии и терапии заболеваний легких Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Людмила Александровна Яшина
акцентировала внимание присутствующих на необходимости адекватной терапии больных с БА, поскольку это является основным фактором повышения качества их жизни. Только постоянный прием комбинированной терапии (в частности Серетида), отметила Людмила Александровна, в отличие от увеличения дозы ИГКС, приводит к улучшению качества жизни больных с астмой, что было доказано в исследовании GOAL.
– Практически у всех людей, страдающих БА, отмечаются различной степени выраженности нарушения психоэмоциональной сферы, что требует не только базисного лечения по поводу основного заболевания, но и оказания квалифицированной психологической помощи.
В группе 150 больных с БА, проходивших занятия по психологической коррекции, у всех пациентов отмечен страх возникновения обострений, нестабильности и неуверенности в завтрашнем дне (MNA, 2005).
Результаты опроса большого числа больных с БА по всему миру показали, что, независимо от региона проживания, у всех людей, страдающих данным заболеванием, отмечается нарушение качества жизни (изменение образа жизни – до 35% больных, ограничение физической активности – у 40%, нарушение сна – у 40%, трудности в ведении домашнего хозяйства – у 30%, в карьерном росте – у 35% и пр.) (Rabe et al., 2000; Adachi et al., 2002). То есть жизнь пациентов с БА существенно отличается от нормальной.
Согласно исследованиям, плохой контроль астмы ассоциируется с ухудшением качества жизни, а учет данного параметра помогает оценить эффективность терапии и оптимизировать ее путем выбора препарата, способствующего наиболее значимому улучшению качества жизни больного.
В исследовании по изучению сравнительной эффективности Серетида и будесонида у пациентов с БА показано, что применение комбинированного лечения наиболее обосновано в плане улучшения качества жизни. Доказано, что прием Серетида приводит к клинически значимому улучшению – повышению физической активности, купированию симптомов БА, улучшению эмоционального фона (Juniper et al., 2002).
Чего же больше всего хочет пациент с БА? Исследования показали, что более 50% больных хотят «нормальной жизни», достижение которой возможно при контроле болезни.
Подтверждение этому получено в исследовании GOAL, где изучали эффективность применения Серетида в достижении контроля БА.
Качество жизни оценивали у 1994 больных до и в ходе терапии по опроснику AQLQ, который содержит 32 вопроса в четырех разделах: ограничение активности, симптомы астмы, эмоциональный статус, реакция на воздействие внешних факторов, ответы на каждый из которых оценивали по 7-балльной шкале (Juniper et al., 1993). До начала исследования у всех пациентов отмечали снижение качества жизни.
В результате установлено, что применение Серетида уменьшает влияние астмы на качество жизни больного.
Применение Серетида позволяет улучшить качество жизни пациентов за счет контроля БА.
Достижение контроля ведет к минимизации воздействия БА на личность больного, к осознанию пациентом позитивного влияния контроля БА и повышению приверженности к терапии.

Н.Е. Моногарова Кандидат медицинских наук, доцент кафедры факультетской терапии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького Надежда Егоровна Моногарова остановилась на возможностях применения комбинированных препаратов для лечения пациентов с БА.

– В настоящее время отмечается недостаточный контроль течения заболевания у пациентов с БА. По данным исследования AIRE, только у 5% больных достигнут приемлемый контроль БА. Согласно статистическим данным за 2006 г., 58% пациентов с БА имеют ночные пробуждения как минимум 1 раз в неделю, 70% испытывают одышку более 3-6 раз в неделю, 80% используют препараты для купирования приступов как минимум 2-3 раза в неделю. То есть большинство больных имеют либо неконтролируемое, либо частично контролируемое течение БА.
Как контролировать БА в реальной клинической практике? Можно ли достичь полного контроля симптомов заболевания, следуя рекомендациям GINA 2006? На эти вопросы получен ответ в стратифицированном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами GOAL, в котором приняли участие 3416 пациентов с БА, распределенные на три группы: 1-я – лица, не получавшие глюкокортикостероиды в процессе лечения БА, а только препараты для купирования симптомов заболевания, 2-я – получали до включения в исследование низкие дозы ингаляционных кортикостероидов, 3-я – принимали ингаляционные кортикостероиды в средних дозах. Пациенты каждой группы были разделены на подгруппу, получавших флютиказона пропионат, и подгруппу терапии Серетидом. В результате оценивали показатели контроля БА.
При приеме Серетида отмечалось увеличение количества дней без симптомов БА без использования препаратов для купирования приступов (E. Bateman et al, 2004). Хороший контроль БА достигался у большинства больных, регулярно применявших Серетид, и удерживался на протяжении длительного периода.
Следует отметить, что целью лечения пациентов с БА на современном этапе является достижение и удержание контроля заболевания на протяжении длительного периода путем применения регулярной базисной терапии (GINA 2006). А применение Серетида позволяло достичь и удерживать контроль астмы согласно критериям GINA 2006.

Достижение и сохранение контроля: улучшение качества жизни

Л.В. Юдина Доцент кафедры пульмонологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, кандидат медицинских наук Людмила Владимировна Юдина остановилась на практических аспектах лечения пациентов с БА в соответствии с рекомендациями GINA 2006.

– Адекватная терапия больных с БА сегодня является сложной задачей, для решения которой необходимо в первую очередь правильно оценить состояние пациента, выбрать наиболее оптимальный путь для достижения контроля заболевания и его длительного поддержания, а также улучшения качества жизни больного.
В настоящее время в лечении пациентов с БА используется терапия обострений и длительная базисная терапия. Первичным лечением обострений является применение быстродействующих ингаляционных бронходилататоров, раннее введение системных кортикостероидов (перорально или внутривенно), кислородотерапия, обучение пациента, пересмотр базисной терапии (GINA 2006). После купирования обострения оптимальным является назначение стабильной дозы превентивного препарата и периодическая коррекция схемы лечения.
Целью базисной терапии является достижение и удержание контроля БА на протяжении длительного времени. При этом полный эффект лечения достигается в течение 3 или 4 мес приема препарата. Через 3 мес терапии осуществляется постепенное пошаговое уменьшение ее объема до минимально необходимого. При обострении заболевания возвращаются к предыдущему шагу схемы его лечения.
Алгоритм выбора оптимальной схемы лечения разберем на конкретном клиническом примере. Больная Т., 34 года, обратилась к врачу в 2003 г. При поступлении жаловалась на кашель с трудноотделяемой слизисто-гнойной мокротой, приступы удушья, ночью не могла спать из-за сухого кашля и затрудненного дыхания. Болеет около 15 лет. Лечилась у терапевта симптоматическими, отхаркивающими средствами, антибиотиками, сальбутамолом. Функция внешнего дыхания не исследовалась, не обращалась за консультацией к пульмонологу и аллергологу. Направлена на консультацию с диагнозом «хронический обструктивный бронхит».

Поддержание контроля: количество дней без симптомов в течение года

Проведено комплексное обследование пациентки, и на основании полученных клинико-функциональных данных установлен диагноз: БА персистирующая, тяжелое течение, фаза обострения. Хронический бронхит (гнойный) в фазе рецидивирующего обострения. Дыхательная недостаточность ІІ степени.
Больной назначена антибактериальная терапия, традиционное лечение при обострении БА, в результате которой достигнута положительная динамика. Затем был рекомендован прием Серетида дискус 50/250 по 1 вдоху 2 раза в сутки, симптоматическая терапия на протяжении 1 мес. При контрольном осмотре через месяц у пациентки жалоб не было, эпизодов астмы не отмечалось, препаратами «по требованию» не пользовалась, возвратилась к обычному образу жизни, то есть был достигнут контроль БА. В дальнейшем больной предложена схема ступенчатой терапии.
Однако все шаги терапии реализовать не удалось. На сегодня пациентка получает Серетид 50/100 один вдох в день, но при этом отмечается полный клинико-функциональный контроль БА. Если до назначения адекватной терапии пациентка с диагнозом БА жила в отчаянии, не могла выполнять ежедневную работу, то после перехода на Серетид к ней вернулась полноценная жизнь.

Подводя итоги конгресса, хотелось бы еще раз подчеркнуть: контроль БА достижим. Комбинированное применение ингаляционных кортикостероидов и β2-агонистов длительного действия (Серетид) в качестве базисной терапии позволяет предотвращать обострения БА и добиваться полного контроля над заболеванием, существенно улучшая тем самым качество жизни больного.

Подготовила Наталья Мищенко

Материал подготовлен при содействии компании «ГлаксоСмитКляйн» в Украине

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....