Значение доцетаксела в современной химиотерапии рака молочной железы Анталия, Турция 8-9 октября, 2007 г.

27.03.2015

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее распространенной злокачественной опухолью у женщин. По данным Всемирной организации здравоохранения, это заболевание входит в десятку заболеваний, которые являются самыми частыми причинами смерти в экономически развитых странах. В последние годы подходы к лечению РМЖ претерпели значительные изменения. Эти изменения преимущественно коснулись ранней диагностики рака молочной железы и подходов к химиотерапии. Об этом на конференции «Терапия сопровождения в лечении онкологических больных» (8-9 октября, Анталия, Турция) рассказала кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник отделения химиотерапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН Наталия Сергеевна Бесова в докладе «Таксотер при диссеминированном раке молочной железы».

– В начале XXI века благодаря успехам, достигнутым в комплексном лечении онкологических больных, стало меняться отношение к прогнозу заболевания. Так, для ранних стадий РМЖ целью терапии является полное излечение. У больных с диссеминированным РМЖ современное лечение может приводить к достижению клинической ремиссии, увеличению продолжительности жизни больных и улучшению ее качества.
Протоколы лечения рака молочной железы предусматривают применение нескольких групп циостатиков, препаратов сопроводительной терапии, биологических (таргетных) препаратов. Особое место в арсенале лекарственных средств для лечения РМЖ занимает препарат Таксотер (доцетаксел), который является одним из самых эффективных и одновременно наиболее изученных цитостатических препаратов. От момента открытия доцетаксела до настоящего времени были проведены десятки клинических исследований, по их результатам – несколько метаанализов, которые показали эффективность Таксотера вначале как препарата первой и второй линии химиотерапии больных метастатическим РМЖ, а затем утвердили преимущества адъювантной химиотерапии у больных с ранними стадиями заболевания. Таким образом, Таксотер прошел классический путь изучения новых противоопухолевых препаратов: оценка в монотерапии 2-й линии лечения, оценка в монотерапии 1-й линии лечения, включение в режимы комбинированной химиотерапии, рандомизированные исследования в сравнении с наилучшим стандартом в лечении диссеминированных опухолевых заболеваний, изучение в качестве адъювантной и неоадъювантной химиотерапии. С конца XX века в развитых странах смертность от РМЖ начала снижаться, в основном благодаря ранней диагностике и применению адъювантной терапии. Поэтому целесообразно рассмотреть эффективность Таксотера от адьювантной терапии.
Эффективность адъювантной химиотерапии РМЖ подтвердил метаанализ Оксфордской группы по изучению раннего РМЖ (EBCTCG), проведенный в 1995 и 2000 гг. В этом анализе получено подтверждение большей эффективности антрациклинсодержащих режимов химиотерапии по сравнению с прочими, что проявилось в улучшении показателей общей и безрецидивной выживаемости – основных критериев оценки терапии онкологических заболеваний.
В нескольких крупных рандомизированных исследованиях убедительно продемонстрирована эффективность таксанов в адъювантном лечении РМЖ. Долгое время отсутствовали сведения о преимуществе какого-либо из таксанов при лечении РМЖ, поэтому как паклитаксел, так и доцетаксел были востребованы одинаково часто. Однако результаты исследования Jones внесли значительные изменения в существующую практику. В это исследование включались больные диссеминированным РМЖ, которые ранее уже получали антрациклины в качестве адъювантной терапии или химиотерапии первой линии по поводу первично неоперабельного рака. Важным условием включения являлось наличие интервала в 12 месяцев между прекращением адъювантной химиотерапии с антрациклинами и признаками диссеминации РМЖ. Все больные получали Таксотер в дозе 100 мг/м2 в/в капельно 1 ч каждые 3 нед или паклитаксел в дозе 175 мг/м2 в/в капельно в течение 3 ч каждые 3 нед. Лечение проводилось до признаков прогрессирования или токсичности. Всего в исследование было включено 449 больных, средний возраст которых составил 55 лет.
Лечение Таксотером достоверно увеличило медиану времени до прогрессирования и продолжительности жизни. В результате прямого сравнения были получены убедительные свидетельства о преимуществе назначения Таксотера в дозе 100 мг/м2 перед лечением паклитакселом в дозе 175 мг/м2.
Одним из самых крупных исследований, посвященных изучению эффективности Таксотера при адьювантной химиотерапии, является BCIRG 001, проведенное Международной группой исследования рака молочной железы (BCIRG) с целью определения места доцетаксела в адъювантной терапии рака молочной железы с метастазами в подмышечные лимфоузлы (N+). В исследовании BCIRG 001 приняли участие 111 клинических центров из 20 стран мира. Общее число больных, включенных в исследование, – 1491, из них 745 женщин получали схему ТАС и 746 – FAC. Включенные в исследование больные получали в послеоперационный период либо комбинацию Таксотер (доцетаксел) + доксорубицин + циклофосфамид (схема ТАС – 75/50/500 мг/м2), либо широко распространенную стандартную схему 5-фторурацил + доксорубицин + циклофосфамид (схема FAC – 500/50/500 мг/м2). Адъювантная химиотерапия включала шесть курсов.
При подведении 55-месячных результатов оказалось, что включение Таксотера увеличивает и общую, и безрецидивную выживаемость (рис.). Установлено, что риск рецидива достоверно снижается в группе TAC – на 28% в относительном выражении. Отмечено также достоверное улучшение показателей общей выживаемости (снижение относительного риска смерти на 30%). При подгрупповом анализе обнаружено, что эффект схемы TAC более значительно выражен в группе с отрицательными гормональными рецепторами в опухоли и гиперэкспрессией HER-2/neu.
Оба режима отличались хорошей переносимостью. Следует отметить, что в группе TAC значительно чаще наблюдалась фебрильная нейтропения, но смертельных исходов не было. С учетом высокой частоты этого осложнения исследователи предлагают с профилактической целью использовать гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Эта рекомендация подверждена результатами исследования GEICAM 9805, в ходе которого все пациенты из группы TAC с 4-го по 10-й дни цикла получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор роста (G-CSF) с целью профилактики нейтропении. Добавление G-CSF к схеме TAC привело к достоверному снижению частоты нейтропений и инфекционных осложнений, а также негематологической токсичности Таксотера.
Таким образом, исследование BCIRG 001 впервые доказало преимущество комбинации Таксотера с доксорубицином и циклофосфамидом в адъювантной химиотерапии больных РМЖ с поражением лимфоузлов по сравнению со стандартным режимом FAC. Внедрение в практику адъювантных режимов на основе Таксотера значительно повышает шансы на выздоровление женщин с операбельным РМЖ с поражением лимфоузлов: 9 из 10 женщин, получивших терапию Таксотером, остаются живы через 5 лет после окончания лечения.
Исследованием PACS 01 были подтверждены результаты, полученные в рамках BCIRG 001. Исследование PACS 01 проводилось французской федерацией онкологических центров. В этом исследовании была реализована идея последовательного применения Таксотера после схемы FEC-100 (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) у женщин с операбельным РМЖ. Больные были рандомизированы на две группы. В основной группе проводили три цикла терапии Таксотером после трех циклов стандартной схемы FEC-100, пациенткам контрольной группы – шести циклов FEC-100. По показаниям после завершения адъювантной химиотерапии назначали лучевую терапию, а при положительных рецепторах гормонов в опухоли пациенты получали тамоксифен в течение 5 лет. За период 1997-2000 гг. в исследование было включено 1999 больных операбельным РМЖ с метастазами в подмышечные лимфоузлы.
Пятилетнее наблюдение показало, что при добавлении Таксотера увеличивается безрецидивная выживаемость – относительный риск рецидива снизился на 17% по сравнению с таковым у женщин, которым были проведены шесть циклов FEC-100. Результаты лечения не зависели от рецепторного статуса опухоли. Таким образом, PACS 01 – это второе исследование III фазы, в котором удалось доказать увеличение безрецидивной и общей выживаемости при использовании Таксотера а в адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением лимфоузлов.
Недавно был представлен сводный анализ результатов исследований BCIRG 001 и PACS 01 в свете эффективности адъювантной химиотерапии в зависимости от гормонального статуса опухоли (F. Andre, 2007). Таксотер достоверно снижал смертность:
· при НER2 + (n=2493) на 30%;
· при НER2 – (n=836) на 31%.
После получения результатов указанных исследований в январе 2005 г. было зарегистрировано показание к применению Таксотера в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом в качестве адъювантной терапии у пациентов с операбельным РМЖ с поражением лимфатических узлов.
Первые два исследования Таксотера в адъювантной терапии поставили ряд вопросов, на которые должны были ответить следующие исследования, посвященные адъювантному применению таксанов. Целью этих исследований является сравнение эффективности последовательного и комбинированного применения антрациклинов и таксанов, поиск неантрациклиновых комбинаций доцетаксела.
В исследовании BIG 02-98 Таксотер (Т) назначали одновременно или последовательно с антрациклином (А); этот режим сравнивался с адъювантной терапией антрациклином или антрациклином в комбинации с циклофосфамидом (АС) у больных с ранними стадиями РМЖ и поражением лимфатических узлов. Впоследствии все пациентки получали три цикла CMF (циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил).
В исследование было включено 2887 больных с июня 1998 по июнь 2001 года. Характеристики больных были сопоставимы, у 46% было четыре и более пораженных лимфатических узлов.
В исследование входили следующие четыре группы:
· Группа Ia: A (A 75 каждые 3 нед х 4, затем CMF х 3)
· Группа Ib: AC (AC 60/600 х 4, потом CMF х 3)
· Группа II: A-T (A75 х 3, потом T100 х 3, потом CMF х 3)
· Группа III: AT (AT 50/75 х 4, потом CMF х 3).
Частота рецидивов оказалась меньше, чем ожидали: 5-летняя выживаемость без событий (ВБС) в контрольной группе составила 73%. В двух группах Таксотера (A-T, AT) отмечалась тенденция к улучшению ВБС по сравнению с группами без Таксотера (A, AC), имевшая пограничную значимость (p=0,051). Группа с последовательным применением A-T продемонстрировала лучшую ВБС, чем группа AT (p=0,047) и группа A (p=0,035).
Таким образом, исследование BIG 02-98 демонстрирует улучшение результатов лечения при последовательном использовании антрациклинов и таксанов по сравнению с их комбинацией.
В исследовании US Oncology 9735 изучали альтернативную неантрациклиновую комбинацию. В этом исследовании участвовали 1016 пациенток, рандомизированных на две группы: первая (506 больных) получала четыре курса по схеме ТС – Таксотер (75 мг/м2) + циклофосфан (600 мг/м2) через 3 нед, вторая (510 больных) также с интервалом в 3 нед 4 курса химиотерапии по схеме АС – доксорубицин (60 мг/м2) + циклофосфан (600 мг/м2). Всем больным с НER2+ (71%) назначали тамоксифен.
По результатам исследования US Oncology 9735 схема TC по сравнению с AC достоверно повышает безрецидивную выживаемость в течение 5 лет (86 против 80%; p=0,015), на 33% снижает риск рецидива заболевания, повышает общую выживаемость, снижая риск смерти на 24% (p=0,13). Таким образом, комбинация ТС является эффективной и может служить альтернативной схемой адъювантной химиотерапии.
Подводя итоги, необходимо еще раз подчеркнуть, что Таксотер обладает значительными доказанными преимуществами в адъювантной терапии рака молочной железы. Он значительно улучшает результаты адъювантной химиотерапии. 9 из 10 женщин, получающих Таксотер, остаются живы через 5 лет.
Преимущества адъювантной терапии Таксотером в клинических исследованииях были продемонстрированы для всех терапевтических подгрупп вне зависимости от количества пораженных лимфоузлов, гормонального и HER2 статуса. Внедрение в клиническую практику адъювантных режимов на основе Таксотера позволит проводить терапию рака молочной железы, которая направлена на увеличение выживаемости с максимальными шансами на успех.

Подготовил Олег Мазуренко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Призначення антибактеріальних препаратів при гострому риносинуситі відповідно до сучасного підходу протидії розвитку антибіотикорезистентності

Антибіотикорезистентність (АБР) визнано загрозою для глобального здоров’я, яка щороку спричиняє мільйони смертей в усьому світі. Невідповідне та надмірне використання антибіотиків (АБ) зумовлює підвищення стійкості мікробних збудників і негативно впливає на ефективність цих дуже важливих лікарських засобів. Завдяки Глобальному плану дій щодо АБР Всесвітня організація охорони здоров’я (ВООЗ) працює над поліпшенням нагляду за резистентністю до протимікробних препаратів і скороченням нераціонального використання АБ. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Міжнародні дні респіраторного здоров’я: календар заходів на 2024 рік

Медичні інформаційні кампанії спрямовані на поширення важливих знань про охорону здоров’я серед населення. З урахуванням потреб і інтересів понад семи мільярдів людей у світі міжнародні організації шукають способи етичного обміну важливими відомостями, без упередженості та несправедливості. Обізнаність у сфері охорони здоров’я має вирішальне значення для кожного, оскільки хвороби та інфекції можуть вразити будь-кого в будь-який час. Таким чином, важливо поширювати відомості про охорону здоров’я за допомогою зрозумілих кожному усних, письмових і візуальних засобів. Ця інформація має сприяти соціальному здоров’ю і не містити дискримінаційного контенту. Заходи з підвищення обізнаності про здоров’я допомагають пацієнтам ліпше розуміти стан свого здоров’я, а також можливі варіанти та методи лікування. Кампанія з підвищення обізнаності відрізняється від маркетингу товарів для здоров’я, оскільки не спонукає купувати той чи інший продукт, а намагається сприяти свідомішому ставленню до свого здоров’я. Глобальні дні громадського здоров’я пропонують великі можливості для підвищення обізнаності та розуміння проблем здоров’я і мобілізації підтримки дій від місцевої громади до міжнародної спільноти. ...

22.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз». Продовження

Стандарти медичної допомоги «Туберкульоз» розроблені на основі Клінічної настанови «Туберкульоз», яка ґрунтується на принципах доказової медицини з урахуванням сучасних міжнародних рекомендацій і підходів щодо профілактики, систематичного скринінгу, діагностики та лікування туберкульозу (ТБ) (у тому числі серед дітей і підлітків), відображених у клінічних настановах. Ознайомитися з клінічною настановою «Туберкульоз» можна за посиланням https://www.dec.gov.ua/mtd/tuberkuloz/....

22.04.2024 Неврологія Нові перспективи використання ботулінічного токсину

РЕЗОЛЮЦІЯ РАДИ ЕКСПЕРТІВ. 16 грудня 2023 року у м. Києві відбулося засідання дискусійного клубу групи експертів у галузі неврології. Під час зустрічі колеги обмінювалися досвідом, проводили гарячі дискусії щодо ведення важких пацієнтів, нових рекомендацій та спільних пошуків шляхів порятунку. ...