27 березня, 2015
XIV Международный симпозиум по заболеваниям, вызванным вирусом гепатита С и ассоциированными вирусами
9-13 сентября 2007 г., Глазго, Шотландия
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
В этом году симпозиум собрал около 900 специалистов со всего мира. Среди 400 работ, рассмотренных на форуме, наибольшее внимание было уделено обсуждению открытий новых лекарственных средств, показавших в лабораторных тестах способность к подавлению вируса гепатита С. Таким образом, ученые сделали первые многообещающие шаги навстречу более 170 млн людей в мире – именно таково приблизительное количество лиц, инфицированных вирусом гепатита С.
Неутешительная статистика данного заболевания свидетельствует, что вирус гепатита С ежегодно в мире становится причиной смерти от цирроза, печеночной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциномы приблизительно 250-350 тыс. человек. Так, только в Великобритании насчитывается более 285 тыс. человек, зараженных данным возбудителем, при этом ежегодно диагностируется около 9 тыс. новых случаев инфицирования. Согласно оценкам специалистов, количество инфицированных вирусом гепатита С в 4 раза превосходит количество носителей ВИЧ-инфекции, при этом зачастую носительство HCV остается недиагностированным. Недаром местом проведения симпозиума был выбран город Глазго – британский лидер по распространенности среди населения этого опасного вируса.
Для привлечения внимания общественности к проблеме вирусного гепатита С и распространения информации о достижениях в борьбе с этой инфекцией организаторы конференции обеспечили свободный доступ на мероприятие. В выставке, помимо фармацевтических компаний, активно участвовали группы поддержки лиц, страдающих вирусным гепатитом, службы доверия, общественные организации.
Широкий диапазон тем, рассмотренных на симпозиуме, включал фундаментальные исследования молекулярной вирусологии, патогенеза (взаимодействия хозяин-вирус), иммунологических аспектов вирусного гепатита С. Наибольший интерес вызвала сессия, посвященная новым возможностям противовирусной терапии гепатита С.
Среди работ, представленных на 7-й сессии симпозиума, освещавшей результаты исследований в области противовирусной терапии, рассматривались способы оптимизации уже существующих подходов, ставших стандартом лечения вирусного гепатита С, экспериментальные открытия, а также разработки, успешно прошедшие первую фазу клинических испытаний и перешедшие во вторую.
Лекция председателя Европейской ассоциации по изучению болезней печени
J.-M. Pawlotsky (Парижский университет, Франция) была посвящена достижениям, проблемам и перспективам терапии вирусного гепатита С.
– В настоящее время стандартом терапии хронического гепатита С является комбинация peg-интерферона
(IFN)-α с рибавирином. Критерием эффективности такой терапии является устойчивый вирусологический ответ (SVR) – отсутствие определяемого титра РНК HCV в плазме крови при исследовании спустя 24 недели по окончании лечения и использовании в качестве контроля методики с нижним пределом обнаружения РНК HCV на уровне 50 МЕ/мл. Появление методик с более низкими пределами определяемой РНК HCV, возможно, внесет некоторую неясность относительно наличия у пациентов «неопределяемого» уровня РНК HCV, поэтому, принимая решение об инициации терапии у пациента с хроническим вирусным гепатитом
peg-IFN-α/рибавирином, следует учитывать ряд факторов: (титр) уровень РНК HCV, степень поражения печени, возможный исход заболевания, наличие/отсутствие противопоказаний, личную готовность пациента к терапии.
Ключевым фактором, определяющим длительность терапии и дозы препаратов (рибавирин), является генотипическая принадлежность вируса гепатита С. От этого параметра зависит и процедура вирусологического мониторинга.
HCV-генотип 1
Вероятность устойчивого вирусологического ответа составляет 40-50%, более точный прогноз зависит от выраженности патологических изменений в ткани печени и основывается на данных биопсии печени/ малоинвазивных серологических методиках или ультразвуковом исследовании. Указанные методики помогают принять решение о необходимости терапии. Так, при незначительных морфологических повреждениях терапия не рекомендуется. Последующая переоценка тактики необходима спустя 3-5 лет. Пациентам с признаками воспаления и/или фиброза (оценка по Metavir A
≥ 2 и/или F ≥ 2) показано лечение:
· peg-IFN-α-2а 180 мг 1 раз в неделю независимо от веса пациента, тогда как
peg-IFN-α-2b дозируется на 1 кг массы тела 1,5 мг/кг/нед (для всех генотипов вируса);
· рибавирин в дозах 1000-1200 мг при весе менее 75 кг (если вес пациента более 75 кг суточная дозировка может быть увеличена до 1600 мг);
· стандартная длительность терапии составляет 48 нед.
У пациентов с отсутствием перспективы достижения устойчивого вирусологического ответа особое внимание следует уделять мониторингу вирусной нагрузки (титр РНК HCV). С этой целью необходимо располагать данными исходного уровня РНК HCV и значением данного параметра спустя 12 недель терапии. Указанные исследования должны быть проведены с использованием одного метода, т. е. быть сопоставимыми для оценки динамики. Динамика считается положительной при наличии 2 log снижения вирусной нагрузки (100-кратное снижение) или отсутствии определяемого титра РНК HCV. В таком случае начатую терапию необходимо продолжить с последующим контролем чувствительным методом (нижний определяемый предел
≤ 50 МЕ/мл) на 24-й неделе. Если через 24 недели определяемый уровень вирусной нагрузки отсутствует, терапию следует продлить до 48 недель. В данном случае вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа очень высока. Существует мнение, что 24-недельной терапии может быть достаточно для пациентов с низким базовым значением вирусной нагрузки и более чем 100-кратным падением титра РНК HCV на 24-й неделе лечения. Быстрым вирусологическим ответом считается неопределяемый уровень вирусной нагрузки на 4-й неделе терапии. В настоящее время в исследованиях рассматривается вопрос о сокращении курса терапии у пациентов с быстрым вирусологическим ответом, что в скором времени может быть предложено как стандартный подход к лечению данной группы пациентов.
В случаях, когда 12-недельная терапия не дает соответствующего снижения вирусной нагрузки (2 log), терапию следует прекратить, ее продолжение может быть предпринято лишь для замедления темпов развития гепатита. Подобная тактика рекомендована и в отношении пациентов с коинфекцией (HCV и HIV).
При наличии определяемого титра РНК HCV на 24-й неделе терапии ее продолжение может быть предпринято только с целью замедления прогрессирования патологических изменений в ткани печени. Современные исследования рассматривают возможности монотерапии
peg-IFN-α-2а и преимущества такой методики у пациентов, не давших устойчивого вирусологического ответа.
Прогностическим тестом, позволяющим оценить вероятность возникновения рецидива, является определение по окончании терапии уровня РНК HCV с помощью высокочувствительных методик.
Отсутствие определяемого титра РНК HCV на 24-й неделе после лечения является устойчивым вирусологическим ответом и возможной конечной/суррогатной точкой терапии.
HCV-генотипы 2 и 3
По данным исследований, пациенты, инфицированные вирусом гепатита С генотипа 2 или 3, имеют 70-80% вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа при применении меньших доз рибавирина и длительности лечения 24 недели. Общая стратегия терапии не предусматривает исследования выраженности структурных изменений печени. Рекомендуемая доза
peg-IFN-α-2а/peg-IFN-α-2b та же, что и для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1. Фиксированная доза рибавирина составляет 800 мг/сут. Имеющиеся данные позволяют предположить, что у пациентов с низким базовым значением вирусной нагрузки и отсутствием выраженного фиброза возможно снижение дозы рибавирина и сокращение общей длительности терапии. Пациенты с такими предикторами будущей терапевтической неудачи, как подтвержденный фиброз, пожилой возраст, мужской пол, нуждаются в терапевтическом курсе длительностью 48 недель. Мониторинг вирусной нагрузки необходим после окончания терапии и спустя 24 недели.
HCV-генотипы 4, 5 и 6
В отсутствие исследовательской базы, основанной на достаточном объеме пациентов с генотипами вируса гепатита С 4, 5 или 6 типов, вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа и оптимальный режим терапии остаются неизвестными. В связи с этим таких пациентов рекомендуется лечить так же, как и пациентов с вирусом гепатита С 1 генотипа. Что касается промежуточных исследований уровня РНК HCV и определения дальнейшей тактики, данный алгоритм лечения на пациентов с генотипами HCV 4, 5 или 6 не распространяется. Вирусологический ответ тестируется чувствительной методикой (нижний предел определяемого уровня
≤ 50 МЕ/мл) по окончании терапии и спустя 24 недели.
В настоящее время обязательным компонентом адекватной терапии HCV-инфекции является вирусологический контроль. Современный алгоритм дифференцирован и позволяет адаптировать терапию согласно индивидуальному вирусологическому ответу пациента с целью оптимизации результатов лечения и экономических затрат.
Большие надежды возлагаются на более чувствительные методики определения РНК HCV, а следовательно, и более точный мониторинг терапии и раннее определение вирусологического рецидива.
Наряду с этим активно разрабатываются альтернативные методики лечения вирусного гепатита С, направленные на повышение эффективности и переносимости терапии, а также преодоление резистентности вируса гепатита С, что в настоящий момент особенно актуально.
Результаты трех крупномасштабных исследований показали, что использование стандартной рекомендации – комбинации
peg-IFN-α/рибовирин – не эффективно (не приводит к элиминации вируса) у 16%-24% пациентов с HCV 2 и 3 генотипов и у 48-58% пациентов с генотипом 1.
Доля безрезультатной терапии вирусного гепатита С выше у пациентов с коинфекцией (сочетанием HCV с HВV или ВИЧ), что обусловлено множеством причин, а исход определяется точностью соблюдения рекомендаций, индивидуальными характеристиками пациента, течением заболевания и свойствами возбудителя. Помимо отслеженных предикторов терапевтической неудачи (пожилой возраст, мужской пол, избыточная масса тела, определенная расовая принадлежность, выраженные морфологические изменения в печени), значительное влияние на исход терапии
peg-IFN-α/рибавирином оказывают еще не изученные вирусные факторы. В настоящий момент в арсенале врачей отсутствует альтернативная терапия для пациентов, не достигших эрадикации вируса в ответ на лечение стандартной комбинацией. Существующие ограничения терапевтических возможностей объясняют необходимость срочного поиска новых подходов в терапии вирусного гепатита С.
Перспективные тенденции в терапии заболеваний, вызванных вирусом гепатита С, были представлены в докладе
M. Gale (Вашингтонский университет, США).
– Новые направления в терапии HCV нацелены на увеличение доли излеченных пациентов. Только пациентам, у которых неэффективна антивирусная терапия вследствие иммунологических причин, показана супрессивная терапия, поддерживающая низкий уровень вирусной репликации (без эрадикации возбудителя) с целью снижения темпов развития поражения печени. Дополнительным преимуществом данного подхода является замедление темпов фиброзной трансформации ткани печени. В настоящее время в центре внимания клиницистов и исследователей находятся следующие направления:
· создание новых интерферонов;
· поиск альтернативы рибавирину;
· разработка специфических HCV-ингибиторов;
· иммунотерапия вирусного гепатита С.
Противовирусные свойства IFN-α могут быть усовершенствованы модификацией аминокислотной последовательности его молекулы. Все вновь полученные виды (так же, как и
IFN-β) должны быть пегилированы, т. е. комбинированы с различными формами молекулы полиэтиленгликоля с целью улучшения их терапевтических свойств. Альтернативой пегилирования может быть присоединение к молекуле IFN молекулы альбумина человеческой плазмы. В настоящее время изучается самостоятельная роль таких естественных разновидностей IFN, как
IFN-γ и IFN-ω и целесообразность их применения в комбинации с
IFN-α.
Рибавирин значительно увеличивает долю устойчивого вирусологического ответа в комбинации с
IFN-α, однако механизм их синергии доподлинно не известен. Фактором, ограничивающим использование рибавирина (лимитирующим его дозы), является основной побочный эффект данного препарата – гемолитическая анемия, существенно снижающая эффективность терапии. Поиск альтернативы рибавирину – это разработка вещества с аналогичными терапевтическими возможностями и улучшенной переносимостью. Однако пока эти поиски не увенчались успехом. Так, ингибиторы инозинмонофосфатдегидрогеназы (IMPDH) показали минимальную эффективность, а клинические исследования с использованием Levovirin – L-вращающего изомера рибавирина в комбинации с
peg-IFN-α – были остановлены вследствие его меньшей эффективности по сравнению с рибавирином.
В качестве возможной альтернативы рибавирину рассматривается амидная версия Viramidine, которая под действием аденозиндеаминазы трансформируется в печени в рибавирин. Промежуточный анализ клинического исследования показал большее снижение уровня гемоглобина по сравнению с традиционной комбинированной терапией. В связи с этим даже при равной вирусной активности Viramidine врядли заменит рибавирин в традиционной схеме.
Другим многообещающим подходом является использование специфических противовирусных молекул, мишенями для которых служат компоненты вирусов, включая вирусную РНК и энзимы. Действие этих молекул виростатическое. Они значительно снижают вирусную репликацию, однако их влияния недостаточно для достижения устойчивой эрадикации вируса. Для элиминации необходима активная работа иммунной системы по очищению инфицированных клеток в условиях сниженной вирусной продукции.
Терапия нуклеиновыми кислотами, включая антисмысловые олигонуклеотиды, рибозимы и рибонуклеиновые кислоты, подавляющие экспрессию генов, показали многообещающие результаты in vitro, однако их применение в клинической практике оказалось неэффективным. Большинство современных терапевтических разработок нацелено на протеины и трехмерные РНК-структуры HCV (такие как рибосомы). Среди разнообразия HCV-протеинов двумя наиболее очевидными целями являются HCV NS3 протеиназа и NS5B РНК-зависимая РНК-полимераза (RdRp). Существует определенное количество пептидных или пептидомиметических ингибиторов NS3 серинпротеиназы, например субстратные аналоги, серин-улавливающие ингибиторы и др. В настоящее время продолжаются поиски непептидных ингибиторов.
Недавно получила подтверждение концепция, согласно которой специфический ингибитор HCV протеаз может редуцировать вирусную репликацию до нескольких log в течение 2 дней после их применения, что открыло путь к дальнейшему развитию ингибиторов.
В настоящий момент разработки специфических ингибиторов RdRp HCV как нуклеозидной, так и ненуклеозидной природы находятся в стадии клинического изучения.
Гипериммунные имуноглобулины к вирусу гепатита С in vitro и в эксперименте на животных (инфицированные шимпанзе) показали ряд протекторных свойств, что, возможно, позволит определить способы по предупреждению реинфекции после произведенной трансплантации. В настоящее время существуют разнообразные стратегии терапевтической вакцинации, однако доказательная концепция того, что терапевтическая вакцинация способна обеспечить какие-либо преимущества в лечении пациента с хроническим гепатитом С, до сих пор не сформирована.
Развитие новых препаратов, классов препаратов или терапевтических стратегий ставит перед исследователями множество вопросов. Несомненно, будущие стандарты терапии будут основываться на комбинации различных лекарственных средств и подходов, хотя еще не совсем ясно, какие сочетания докажут свое превосходство. Возможно, терапия первой линии будет нестандартной, адаптированной к индивидуальным характеристикам, назначения будут зависеть от характера ответа на терапию, а способом контроля останется определение вирусной нагрузки.
На сегодня список наиболее актуальных вопросов выглядит примерно так:
· Каково будущее IFN и рибавирина или рибавириноподобных молекул?
· Сменят ли новые терапевтические разработки существующий стандарт терапии или будут добавлены к нему?
· Будет ли рибавирин/рибавириноподобные молекулы заменены новыми терапевтическими подходами?
· Повлияют ли специфические ингибиторы на судьбу IFN?
Ответы на эти вопросы дадут только хорошо спланированные и проведенные клинические исследования, в ходе которых будут изучены характеристики многочисленных комбинаций препаратов, особенно их отсроченная клиническая эффективность.
На сегодня большой проблемой остается переносимость и токсичность препаратов, поскольку угрожающие побочные эффекты неприемлемы в лечении такого потенциально смертельного заболевания, как вирусный гепатит С. Нерешенным вопросом терапии гепатита С остается резистентность вируса, справедливая и для специфичных ингибиторов HCV. Эта проблема – своеобразный домоклов меч фармацевтических компаний, разрабатывающих данные молекулы. К тому же, по мнению ведущих специалистов, в дальнейшем резистентность к противовирусной терапии будет возникать чаще и раньше. В связи с этим оптимальной стратегией внедрения новшеств в лечение вирусного гепатита С является их более активное введение в практику, до возникновения резистентных к ним штаммов. Именно такой подход дает надежду на то, что прошлые ошибки не повторятся в будущем.
Редакция газеты выражает благодарность профессору Н.В. Харченко
за помощь в подготовке материала.
Комментарий специалиста
В работе симпозиума, посвященного проблемам гепатита С и ассоциированным инфекциям, проходившем в Глазго (Шотландия), принимали участие и украинские специалисты. Нам удалось побеседовать с одним из участников этого симпозиума,
главным гастроэнтерологом МЗ Украины, заведующей кафедрой гастроэнтерологии, диетологии и эндоскопии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика, доктором медицинских наук, профессором Наталией Вячеславовной Харченко.
– Симпозиум собрал ученых и практических врачей, занимающихся проблемами гепатита С, со всего мира, что объясняется актуальностью данной проблемы, а также отсутствием в арсенале современной медицины способов ее окончательного решения. В то же время следует отметить, что в сфере познания этого заболевания наблюдается значительный прогресс. Особое внимание было уделено новейшим достижениям теоретической вирусологии и методам улучшения качества медицинской помощи пациентам, инфицированным вирусом гепатита С (HCV).
На симпозиуме было выделено несколько основных направления оптимизации терапии данного заболевания. Среди них усовершенствование стандартного подхода – комбинации пегилированного интерферона и рибавирина. В фокусе дальнейшего изучения находятся вопросы длительности терапии, дозировки препаратов, уточнение показаний и противопоказаний к их назначению. Основные мировые тенденции свидетельствуют о необходимости применения более продолжительного курса лечения, превышающего 6 месяцев. В настоящее время подобная схема терапии применяется при выявлении у пациента вируса гепатита С генотипа 1b. Безопасность комбинации препаратов пег-интерферона и рибавирина по-прежнему обсуждается, так как частота их побочных эффектов по некоторым данным доходит до 80%. При этом случаи, потребовавшие отмены назначений, единичны, то есть польза от терапии превышает риск.
Специалистами обсуждался поиск дополнительных препаратов и создание так называемых тройных схем. По данным докладов, представленных на симпозиуме, комбинированная терапия пег-интерфероном и рибавирином приводит к элиминации возбудителя гепатита С в 50-55% случаев. Это побуждает к поиску новых ингибиторов жизненного цикла вируса, рассматриваются возможные дополнения к стандартной терапии за счет известных препаратов. Так, в ряде исследований было отмечено синергическое действие между комбинацией пег-интерферон+рибавирин и рекомбинантным эритропоэтином. Применение эритропоэтина позволяло снижать дозировку противовирусных препаратов и оказывало позитивное влияние на уровень побочных эффектов.
Немало докладов было посвящено вопросам синтеза новых препаратов, представлены отчеты о разработках новых продуктов, находящихся в различных фазах клинических испытаний. Так, V. Bichko (Cambridge, MA, USA) представил новый нуклеозидный ингибитор NS5B-полимеразы HCV – препарат Valopicitabine, проходящий вторую фазу клинических исследований. Особенностью данной разработки является то, что данное вещество подавляет штаммы с перекрестной резистентностью к известным противовирусным препаратам. Это вселяет надежду на то, что комбинированная терапия с применением Valopicitabine будет успешной, удастся снизить частоту резистентности вируса и эффективно подавлять вирусную репликацию.
Продолжается изучение вещества Telaprevir – ингибитора жизненного цикла вируса гепатита С, предварительные результаты применения которого с пег-интерфероном и рибавирином позволили увеличить эффективность комбинации до 70%.
M. Flint, S. Mullen, A. Deatly (Pearl River, USA) разработали комбинацию противовирусных агентов HCV-796 – ненуклеозидного ингибитора NS5B-полимеразы HCV и BO-CEPREVIR (SCH 503034) – ингибитора NS3-серинпротеазы. Каждый из этих препаратов обладает противовирусной активностью, а их комбинация позволяет эффективно справляться с резистентными штаммами. Применение данной комбинации не исключало из схемы пег-интерферон, так как перекрестно-резистентные вирусы сохраняли чувствительность к интерферону.
M. Sudoh, T. Jto (Kanagawa, Japan) представили новое открытие: мощные селективные сапонины, подавляющие репликацию HСV1b. Данные исследования, проведенного in vitro с использованием 280 фитопродуктов, показали, что спиртовые экстракты Polygala tenuifolia и Polygala senega обладают анти-HСV1b активностью, которая исчезала при гидролизе сапонинов.
M. Jano, M. Ikeda, K.Abe, H.Pansako (Okayama, Japan) исследовали влияние более 46 нутриентов на репликацию HСV. При этом нутриенты были разделены на четыре группы: витамины, жирные кислоты, аминокислоты и минеральные соли. Анти-HСV активность была отмечена у
β-каротина, витамина D2 и линоленовой кислоты, сочетание которых усиливало ингибирующее влияние на вирусную репликацию. Применение одного из трех указанных нутриентов в комбинации с интерфероном или флувастатином оказывало аддитивный эффект, а их использование с циклоспорином А сопровождалось синергическим анти-HСV действием. Кроме того, установлено обратное действие витамина Е, стимулирующего репликацию вируса гепатита С и нейтрализующего влияние
β-каротина, витамина D2, линоленовой кислоты и циклоспорина А. Однако на эффективность интерферона и флувастатина витамин Е не оказывал влияния. Возможно, полученные результаты станут предпосылкой к разработке специфической диеты, усиливающей эффективность противовирусной терапии гепатита С.
Прошедший симпозиум, на мой взгляд, не только способствовал систематизации уже имеющихся знаний о вирусном гепатите С, но и наметил перспективы решения этой глобальной задачи в будущем.
Подготовила Юлия Пасечник