27 березня, 2015
Рак толстой кишки: факторы риска, вопросы скрининга
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Рак толстой кишки (РТК) во многих странах мира по темпам роста заболеваемости опережает другие злокачественные новообразования и является вторым по причине смерти в странах Европейского Союза. РТК – многофакторное заболевание, в патогенезе которого имеет значение целый ряд предрасполагающих факторов внешней среды и наследственности. Принято считать, что риск развития колоректального рака в европейской популяции составляет 4-5%; это означает, что в течение жизни 1 из 20 человек заболевает РТК. В настоящее время известны следующие основные факторы риска заболевания РТК: возраст пациентов, особенности питания, генетические синдромы, предшествующие воспалительные и доброкачественные опухолевые заболевания толстой кишки.
Возраст в настоящее время рассматривается как один из основных факторов риска развития РТК. Уже после 40 лет среди формально здорового населения возрастает частота случаев аденомы и других новообразований толстой кишки. Аденома развивается у 5-10% лиц старше 40 лет, причем с возрастом частота развития этой патологии повышается и в 50-59 лет достигает 35%. После 50 лет риск возникновения колоректального рака удваивается в каждую последующую декаду жизни. Практически все современные программы скрининга РТК предусматривают обязательное обследование населения старше 50 лет даже при отсутствии жалоб на дисфункцию кишечника.
Существует ряд гипотез о решающем значении особенностей питания в возникновении РТК, которое является одновременно и фактором риска развития, и способом профилактики рака этой локализации. Многие исследователи указывают на возможную роль так называемого западного рациона питания, содержащего большое количество белка и животных жиров и недостаточно грубоволокнистой растительной клетчатки. Принято считать, что наиболее существенным фактором, влияющим на развитие РТК, является образование веществ, которые повреждают слизистую оболочку кишки. Установлено, что избыток животного жира повышает содержание в кишечнике желчных кислот, которые рассматриваются как потенциально канцерогенные вещества из-за их структурного сходства с полициклическими углеводородами. Последние, как известно, являются промоторами канцерогенеза.
Так, при повышенном употреблении рафинированных углеводов, животных жиров и мяса риск заболевания РТК возрастает. Повышают риск избыточное питание, избыточное употребление жиров и алкоголя, а также пища с ограниченным содержанием клетчатки. Понижает риск РТК потребление пищи с повышенным содержанием клетчатки, витамина D, кальция, а также дополнительный прием ацетилсалициловой кислоты.
Регулярная физическая нагрузка также снижает риск возникновения РТК.
С высоким риском возникновения РТК ассоциируется ряд наследственных синдромов. Несмотря на то что основная часть РТК относится к спорадическим формам, доля пациентов с онкологически отягощенным анамнезом составляет около 25%, а почти в 10% случаев РТК является аутосомно-доминантным заболеванием. Такие наследственные состояния, как семейный аденоматозный полипоз, наследственный неполипозный РТК, синдромы Гарднера, Пейтца-Егерса, Блюма, ювенильный полипоз толстой кишки, предполагают развитие РТК в сочетании с опухолями других локализаций. Объяснение молекулярно-генетических основ позволяет изучать этиологию и патогенез заболевания, разрабатывать систему ранней диагностики и оптимизации наблюдения, лечения и профилактики с учетом индивидуального генотипа пациента.
Важным этапом в постановке генетического диагноза является медико-генетическое консультирование. При этом должны быть уточнены и идентифицированы все случаи заболевания у родственников, возраст начала болезни, наличие первично-множественных опухолей, фенотипические признаки, предшествующие возникновению рака (например, аденомы толстой кишки), специфические синдромальные ассоциации. Подтверждение генетического заключения требует высокоспециализированного молекулярно-генетического исследования с целью выявления герминальных мутаций генов предрасположенности и других значимых молекулярных маркеров.
Семейный аденоматозный полипоз (САП) толстой кишки
Диффузный семейный полипоз представляет собой наиболее важный и наиболее частый из факторов развития РТК.
Детальная характеристика САП была представлена H. Bussey в 1990 г. Значительно позже были четко определены признаки заболевания, число и локализация полипов, их морфологическая характеристика, семейная и популяционная частота, риск развития РТК. Важным материалом для клинических и генетических исследований стал регистр семей с САП, основанный в госпитале Св. Марка в Лондоне в 1925 г. и включивший данные о 1238 родственниках с множественным полипозом из 510 семей. В последующем было показано, что САП является аутосомно-доминантным заболеванием, не связанным с полом, и характеризуется развитием множественных аденоматозных полипов и микроаденом в толстой кишке, которые при классическом фенотипе выявляют в юности или в третьей декаде жизни. Полипы чаще всего начинают расти и клинически проявляться после 10-летнего возраста и могут поражать не только ободочную кишку, но и весь желудочно-кишечный тракт. Количество полипов в ободочной кишке при САП варьирует от нескольких сотен до нескольких тысяч.
В зависимости от числа полипов выделяют следующие формы заболевания:
– аттенуированная форма, или множественный полипоз (10-100 полипов);
– классическая, или типичная форма (100-500 полипов);
– диффузная форма, или тотальный полипоз (более 2000 полипов).
Средний возраст развития РТК на фоне САП составляет 30-35 лет, что на 30 лет раньше, чем в общей популяции. У 5% пациентов полипы становятся злокачественными к 20-летнему возрасту.
САП стал первым заболеванием, ассоциированным с РТК, для которого был идентифицирован ген предрасположенности APC (Adenomatosis Polyposis Coli), являющийся доминирующим этиологическим фактором в развитии этой патологии. Риск развития САП и РТК у носителей мутаций гена АРС близок к 100%. Опухоли других локализаций (желудка, тела матки, щитовидной железы, молочной железы, центральной нервной системы, а также первично-множественные злокачественные новообразования) могут возникать у 75% пациентов-носителей.
Существует тесная взаимосвязь между генетическим дефектом и клиническими проявлениями болезни, что имеет большое значение для индивидуального подхода к диагностике, лечению и профилактике. Большинство тяжелых вариантов САП, включая диффузный и множественный полипоз, синдром Гарднера и РТК, ассоциированы с мутациями в кодонах 1250-1464. Мутации в кодоне 1309, несмотря на внутрисемейную вариабельность, чаще вызывают тяжелую форму с ранним началом заболевания, появлением тысяч полипов и развитием рака на 10 лет раньше, чем при других мутациях. Аттенуированный (множественный) полипоз с небольшим числом полипов и более благоприятное течение болезни обусловлены мутациями в 5’ и 3’ концевых зонах или на участке альтернативного сплайсинга 9 экзона гена АРС.
САП принято рассматривать как облигатный предрак, который, если его не лечить, в 100% случаев превращается в рак. Озлокачествление полипов при диффузном полипозе наиболее часто наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет, то есть раньше, чем развитие рака de novo без предшествующего полипоза.
Радикальное лечение диффузного полипоза может быть проведено только хирургически. Выполняется удаление пораженной полипами толстой кишки с сохранением по возможности тех ее сегментов, которые могут быть санированы эндоскопически и за которыми в последующем можно проводить постоянное наблюдение. Среди больных диффузным полипозом принято выделять несколько синдромов, сочетающихся либо с другой онкологической патологией, либо с иными клиническими признаками этого заболевания. Так, синдром Гарднера-Тернера включает наличие полипоза ободочной и прямой кишки в сочетании с доброкачественными опухолями костей, мягких тканей и кожи.
Наследственный неполипозный колоректальный рак (ННКРР, или синдром Линча)
Составляет около 10% всех случаев РТК. Указанная патология нередко сопровождается развитием опухолей других локализаций. Эта форма рака распознается далеко не всегда из-за отсутствия отчетливых клинических маркеров, в первую очередь таких, как множественные полипы.
История синдрома Линча начинается в 1895 г., когда патологоанатом из Мичиганского университета A. Warthin описал родословную семьи G., в которой родственники четырех поколений страдали РТК, раком желудка, тела матки, яичников и молочной железы. Спустя 40 лет, благодаря развитию молекулярных технологий, в семье G. была идентифицирована герминальная мутация гена MSH2, что подтвердило наследственную этиологию синдрома. Сегодня ННКРР, известный также как синдром Линча, – частая наследственная форма РТК с аутосомно-доминантным типом наследования, характеризующаяся развитием РТК в нескольких поколениях, возникновением болезни в молодом возрасте (до 45 лет), преимущественным поражением правосторонних отделов толстой кишки (в 70% – проксимальный отдел и селезеночный угол), высокой частотой развития синхронных (0-6 мес после установления первичного диагноза) и метахронных (более 6 мес) опухолей, а также возникновением других злокачественных новообразований: рака тела матки, (второй по частоте после РТК), яичника, желудка, молочной, поджелудочной желез, опухолей мозга и гепатобилиарной системы. У пациентов с ННКРР могут развиваться также аденомы и карциномы сальных желез, множественные кератоакантомы и опухоли брюшной полости.
При установлении генетического диагноза ННКРР пользуются Амстердамскими критериями, предложенными в 1991 г. международной исследовательской группой по изучению ННКРР:
– наличие в семейном анамнезе не менее трех родственников (I степени родства в двух поколениях), страдающих РТК;
– заболевание РТК в последних двух поколениях;
– непременное условие – молодой (до 50 лет) возраст развития болезни у одного из родственников.
Сочетание злокачественных новообразований женской репродуктивной системы и желудочно-кишечного тракта в семейном анамнезе также подтверждает данную патологию (Амстердамские критерии II).
В 1996 г. дополнительные клинико-морфологические исследования, проведенные в Американском национальном институте рака (NCI, Bethesda, USA), позволили разработать рекомендации для тестирования на микросателлитную нестабильность при выявлении пациентов с ННКРР.
Частота выявления мутаций зависит от критериев, применяемых при установлении генетического диагноза, и колеблется от 10 до 80%. Основная часть мутаций (около 90%) при ННКРР выявлена в генах MLH1 и MSH2: в международной базе данных зарегистрированы 126 различных вариантов.
Иммуногистохимический анализ MMR-белков может быть косвенным признаком вовлечения в процесс MMR-генов. У пациентов с РТК, ассоциированным с мутациями MMR-генов, частота и риск развития синхронных и метахронных опухолей толстой кишки повышены до 35%.
Различия в молекулярном патогенезе обусловливают особенности клинических и прогностических факторов ННКРР. Отмечен более ранний, по сравнению со спорадическим РТК, возраст возникновения заболевания (45 и 65 лет соответственно), возможно, связанный с ускоренным канцерогенезом. Показано, что многоступенчатый процесс «аденома→карцинома» у пациентов с онкологически отягощенным анамнезом и функциональными генетическими нарушениями протекает за 2-3 года, тогда как в общей популяции – в среднем 8-10 лет. Опухоли, ассоциированные с MSH- и MLH-патологией, характеризуются низкой степенью дифференцировки, слизистым и перстневидно-клеточным компонентом, наличием лимфоцитарного инфильтрата вокруг опухоли, редким отдаленным метастазированием, лучшим ответом на лечение и более благоприятным прогнозом.
Наследственные синдромы, связанные с развитием РТК
Синдром Пейтца-Егерса и ювенильный полипоз ассоциированы с высоким (40-80%) риском развития РТК. Характерным признаком являются множественные гамартомы, распределенные по всему желудочно-кишечному тракту, и пигментация слизистых оболочек. Этиологичными в отношении этого заболевания являются мутации генов-cyпрессоров LKB1 и STK11, выявляемые в 50% семей с синдромом Пейтца-Егерса. При ювенильном полипозе 60% случаев ассоциированы с патологическими генотипами BMPRIA, MADH4 и SMAD4. Среди некишечных проявлений также повышен риск развития рака молочной железы и опухолей яичка.
Синдром Коудена – редкое аутосомно-доминантное заболевание с 90% риском возникновения РТК. На фоне множественных доброкачественных опухолей, таких как гамартомы, папилломы, аденомы, фиброаденомы, часто развиваются РТК (60%), рак молочной (50%), щитовидной железы (10%). Пациенты с синдромом Блюма – редким аутосомно-рецессивным заболеванием – имеют повышенный риск развития аденом и РТК. Мутации гена BLM (ReqQ DNA helicase) определяют риск развития заболевания.
По современным представлениям, лица, имеющие высокий риск развития РТК (табл. 1), обусловленный наследственными факторами, должны проходить генетическое консультирование.
Первичная и вторичная профилактика РТК основывается на представлении о ступенчатом колоректальном канцерогенезе, который характеризуется тканеспецифичными мутациями, вовлеченностью и взаимодействием генов, ответственных за прогрессирование опухолевого процесса и генетическую нестабильность и ассоциированных с различными морфологическими стадиями развития заболевания. Методы диагностики, скрининга и профилактики, направленные на снижение заболеваемости и смертности при РТК, широко обсуждаются в настоящее время.
Первичная профилактика нацелена на выявление герминальных мутаций, определяющих высокий риск развития рака и подтверждающих генетический диагноз. Показано, что скрининг с целью ранней диагностики на 56% снижает риск развития РТК и на 65% – общую смертность среди пациентов с онкологически отягощенным анамнезом. Ежегодная колоноскопия позволяет выявить локальные опухоли минимальных размеров, что также ведет к снижению смертности.
Для пациентов, имеющих патологический генотип, рекомендовано диспансерное наблюдение, включающее колоноскопию с 25-30-летнего возраста и консультацию проктолога. Для женщин обследование должно быть дополнено интравагинальным ультразвуковым исследованием органов малого таза, маммографией, анализом уровня маркеров СА-125 и СА-153, консультациями маммолога и гинеколога с целью выявления злокачественных новообразований женской репродуктивной системы. Следует обращать особое внимание на жалобы пациентов с синдромальной наследственной патологией с учетом высокого риска развития неоплазий.
Профилактические подходы включают лекарственные и хирургические методы. Данные недавно проведенных клинических испытаний свидетельствуют о том, что применение целекоксиба в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 6 мес позволяет снизить число и рост полипов у пациентов с САП в среднем на 28% по сравнению с контрольной группой. Однако необходимо помнить, что применение нестероидных противовоспалительных препаратов способствует рецидивированию и прогрессированию болезни. Регрессия аденом толстой кишки была отмечена у всех пациентов, принимающих сулиндак (200 мг в день) в течение 6 мес. Однако после прекращения приема, в среднем через 48 мес, число и размер полипов возрастали. Многообещающие результаты у пациентов с наследственной патологией обеспечивают молекулярно-таргетные лечебные подходы.
Из профилактических операций у пациентов с САП используют частичную колонэктомию, у пациентов с синдромом Линча – субтотальную колонэктомию и двустороннюю сальпингоовариоэктомию (после окончания периода деторождения). Показано, что проктоколонэктомия полностью исключает риск развития метахронных опухолей у пациентов-носителей мутаций. Риск развития рака прямой кишки после субтотальной колонэктомии колеблется от 3,4 до 10%. Показатели 5-летней выживаемости пациентов с ННКРР после выполнения профилактических операций составляют 98%.
Таким образом, клинико-генетические и молекулярно-биологические исследования семейных форм РТК позволяют разработать индивидуальный комплексный подход к верификации диагноза, оценке риска развития рака, ранней диагностике, лечению и профилактике с целью снижения заболеваемости и смертности.
Предшествующие доброкачественные новообразования и воспалительные заболевания толстой кишки
Наличие аденом толстой кишки является одним из самых существенных факторов риска развития рака. Аденомы (полипы) являются весьма распространенной патологией слизистой оболочки кишечника. Несмотря на то что в экспериментальных условиях показана возможность развития РТК на фоне неизмененной слизистой оболочки, подавляющее число авторов полагают, что в большинстве случаев опухоль развивается из аденом. Выявление таких пациентов позволяет причислять их к группе повышенного риска развития РТК. Необходимость хирургического удаления аденоматозных полипов ободочной кишки с целью профилактики рака в настоящее время общепризнана.
Одиночные полипы обычно не обусловливают характерных симптомов и выявляются чаще всего случайно при обследовании толстой кишки в связи с дисфункцией кишечника. До 30% случаев полипоза толстой кишки с бессимптомным течением при жизни не диагностируются.
Однако с возрастом увеличивается количество полипов, располагающихся в проксимальных сегментах ободочной кишки, то есть в поперечной ободочной, восходящей и слепой кишке. Нередко имеет место сочетание полипов толстой кишки и карцином. Подавляющее число полипозов ободочной кишки протекает практически бессимптомно.
Степень эпителиальной дисплазии в аденоме обычно позитивно коррелирует с ее размерами. Нередко в аденоме можно видеть небольшие фокусы карциномы, которые располагаются исключительно в пределах аденомы, не распространяясь на окружающую слизистую оболочку кишки.
Наиболее частыми типами полипов толстой кишки являются:
• аденоматозные полипы или аденомы;
• ювенильные;
• гиперпластические.
Аденоматозные полипы представляют наибольшую опасность с точки зрения возможности малигнизации. По морфологическому строению различают три основные группы аденом: тубулярные, тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые. Последняя разновидность аденом, как показывает клиническая практика, наиболее часто малигнизируется. Малигнизация аденом нарастает с увеличением в них ворсинчатого компонента. Так, при тубулярных аденомах индекс малигнизации равен 5%, при тубулярно-ворсинчатых – 23%, а при ворсинчатых – 41%. Риск развития злокачественной трансформации в аденоме тесно связан также с ее размерами.
Указанные формы аденом представляют последовательные этапы развития, последним из которых является рак. Переход тубулярных аденом в тубулярно-ворсинчатые и ворсинчатые происходит постепенно за определенный период, составляющий в среднем 3-4 года для каждой формы полипа. Для малигнизации также необходимо время, равное в среднем 2-3 годам. Таким образом, трансформация тубулярной аденомы в рак может продолжаться от 10 до 15 лет.
Ювенильные полипы, в отличие от аденоматозных, не имеют выраженной тенденции к озлокачествлению. Для них характерно превалирование процессов секреции слизи в толстой кишке и менее выраженная по сравнению с аденоматозными полипами пролиферация. Большая часть гиперпластических полипов имеет небольшие размеры (менее 0,5 см). Отношение к ним в настоящее время неоднозначное. Часть исследователей не рассматривают их как предопухолевое заболевание ободочной кишки, рекомендуют воздерживаться от хирургической операции и ограничиться наблюдением. Вместе с тем тщательное гистологическое исследование гиперпластических полипов ободочной кишки позволяет в 60-70% случаев выявить элементы тубулярных аденом и рассматривать их как предаденоматозные. Это является основанием для других исследователей рекомендовать активную тактику их удаления.
В группу лиц повышенного риска развития РТК включаются пациенты с язвенным колитом. Злокачественные опухоли у них отмечаются в 8-10 раз чаще, чем у больных другими формами колита (за исключением болезни Крона) и в 20-30 раз чаще, чем в общей популяции. Риск развития опухолевой трансформации увеличивается не столько с возрастом пациента, сколько с длительностью существования колита. Если в первые 10 лет наличия язвенного колита РТК отмечается в 1-6% наблюдений, то при 20-30-летнем его существовании возрастает до 10-35%.
Распознавание РТК, развивающегося на фоне язвенного колита, осложняется тем обстоятельством, что клинически развитие опухоли протекает под маской колита. Наиболее эффективным методом диагностики подобных раков, по мнению большинства клиницистов, является колоноскопия и множественная биопсия слизистой оболочки толстой кишки. Такой подход с проведением ежегодной колоноскопии позволяет распознавать у 30% пациентов, страдающих язвенным колитом, ранние карциномы. Основным морфологическим показателем развития РТК при язвенном колите является кишечная дисплазия, которая развивается вокруг воспалительного очага. В последующем, при усилении дисплазии, происходит малигнизация эпителия.
Болезнь Крона (гранулематозный колит) по современным оценкам также рассматривается как фактор риска развития рака. Хотя возникновение новообразований наблюдается не так часто, как на фоне язвенного колита, частота кишечной дисплазии и озлокачествления слизистой оболочки при этой патологии в несколько раз выше, чем в общей популяции. При этом риск развития РТК возрастает с увеличением срока существования болезни Крона. Как и при язвенном колите, у пациентов с болезнью Крона множественные опухоли развиваются в более молодом возрасте, нередко локализуются в проксимальных отделах ободочной кишки. Развитие рака при болезни Крона связывают с иммунным дефицитом и хроническим воспалением слизистой оболочки толстой кишки.
Пациенты с болезнью Крона нуждаются в таком же ежегодном колоноскопическом скрининге, как и при язвенном колите, со множественным выполнением у них биопсии слизистой оболочки.
Скрининг РТК
Раннее выявление, или скрининг, РТК проводится с помощью исследования кала на скрытую кровь, сигмоидоскопии и фиброколоноскопии (ФКС).
Исследование кала на скрытую кровь является одним из методов скрининга. Основным достоинством этого метода является дешевизна и простота. Основанием для проведения указанного теста является то, что железистые аденомы и РТК в той или иной степени кровоточат.
При проведении скрининга среди формально здорового населения от 2 до 6% обследованных имеют положительный тест. При дальнейшем обследовании лиц, имеющих положительный тест на наличие скрытой крови в кале, РТК выявляется в 5-10%, а железистые аденомы – в 20-40% случаев. Следует отметить, что в 50-75% случаев тест бывает ложноположительным. Опухоли, кровоточащие непостоянно, могут давать ложноотрицательные результаты при проведении этого теста в связи с прерывистым поступлением крови в просвет кишечника. Повышению информативности теста способствуют: проведение не менее двух исследований в течение трех дней, исключение из рациона говядины и овощей, обладающих высокой пероксидазной активностью (редис, цветная и белокачанная капуста, томаты, огурцы, грибы), препаратов, содержащих железо, а также аскорбиновой кислоты в высоких дозах.
Проведенные в США рандомизированные исследования продемонстрировали влияние данного метода скрининга на снижение заболеваемости и смертности при РТК. Летальность от РТК при проведении ежегодного скрининга с использованием исследования кала на скрытую кровь может быть снижена на 30%. В настоящее время Американское противораковое общество и Американская ассоциация врачей рекомендуют использовать этот тест у лиц старше 50 лет, не имеющих факторов риска развития РТК, и у лиц старше 40 лет с наличием факторов риска.
Ниже приведена сводная таблица с рекомендациями по скринингу людей с повышенным риском возникновения РТК (табл. 2).
Обоснованием к использованию сигмоидоскопии является положение, что РТК развивается чаще всего на фоне аденом, а также то обстоятельство, что большая часть опухолей и аденом локализуется в сигмовидной и прямой кишке. При использовании современных гибких сигмоидоскопов длиной 60 см удается выявить 55% аденом и карцином сигмовидной и прямой кишки. Чувствительность этого метода составляет 85%.
В настоящее время Американская ассоциация врачей рекомендует сигмоидоскопию проводить каждые 3-5 лет начиная с 50-летнего возраста у лиц, не предъявляющих жалоб на дисфункцию кишечника. Однако при использовании сигмоидоскопии удается осмотреть только часть толстой кишки. Остальные отделы могут быть обследованы с помощью тотальной колоноскопии либо при рентгенологическом исследовании толстой кишки с двойным контрастированием.
К сожалению, на сегодняшний день не менее половины случаев РТК продолжают диагностировать в запущенных стадиях. Осведомленность о риске возникновения РТК и характерных симптомах среди населения все еще достаточно низка. Количество лиц, участвующих в скрининге, невелико, поэтому расширение информированности пациентов о риске возникновения РТК является важной частью и необходимым инструментом программы скрининга, позволяющим увеличить количество выявляемых больных с ранними стадиями заболевания.
Список литературы находится в редакции.