27 березня, 2015
Современные представления о лекарственно-индуцированном поражении печени
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Печень, являясь одним из самых крупных внутренних органов, участвующих в гомеостазе, контролирует множество обменных процессов, в том числе и метаболизм веществ, поступающих извне. Именно присущая печени детоксикационная функция делает ее основной мишенью поражения токсинами. Более 1000 лекарственных препаратов (ЛП) обладают идиосинкразической гепатотоксичностью.
Истинное определение гепатотоксичности ЛП затруднено ввиду отсутствия широкомасштабных фармакоэпидемиологических исследований. У пациентов, впервые использовавших ЛП, частота гепатотоксичности колеблется от 1 на 10 тыс. до 1 на 100 тыс. (для комбинации амоксициллин/клавулановая кислота и для циметидина – выше). Однако постмаркетинговые исследования выявляют определенное количество задокументированных случаев тяжелой лекарственно-индуцированной болезни печени, что требует переоценки риска развития побочных эффектов. К сожалению, использование баз данных пациентов, которые дали бы возможность более точно определить риск гепатотоксичности, до сих пор ограничено не только в Украине, но и во всем мире. Поэтому определение риска для недавно поступивших в продажу потенциально гепатотоксичных препаратов является сложным вопросом и для регулирующих организаций, и для производителей, и для врачей, назначающих препарат [9].
Лекарственно-индуцированная гепатотоксичность является главной причиной острой печеночной недостаточности и трансплантации печени в западных странах. В США острая печеночная недостаточность (ОПН) развивается почти у 2 тыс. человек ежегодно. В последнем исследовании установлено, что 40% случаев ОПН обусловлены приемом ацетаминофена и 13% – идиосинкразическими лекарственными реакциями. Общая летальность составляет 33%. При этом только 23% пациентов выживают после трансплантации печени. В Великобритании более 70% случаев ОПН обусловлено передозировкой ацетаминофена, которая встречается с частотой 200 на 100 тыс. населения [12, 15].
Для понимания механизмов лекарственно-индуцированных повреждений печени необходимо помнить метаболизм ксенобиотиков, происходящий в печени (рис. 1), который включает 3 фазы:
I фаза – окисление, которое происходит в гепатоцитах при участии микросомальных ферментов, монооксигеназ, цитохром С-редуктазы и системы цитохрома Р450 (семейства I, II, III), расположенной в эндоплазматическом ретикулуме. Кофактором в данных окислительных системах служит никотинамидадениндинуклеотидфосфат;
II фаза – связывание (конъюгация) образовавшихся метаболитов с различными эндогенными молекулами (глутатион, ацетат, сульфаты). При этом из липофильных молекул образуются водорастворимые вещества;
III фаза – выведение образовавшихся продуктов с желчью и мочой.
Выделяют два основных типа гепатотоксичности – предсказуемая и непредсказуемая. Предсказуемая токсичность характеризуется зависимыми от дозы образованием токсических метаболитов и повреждением гепатоцитов. Возникает при передозировке ЛП, дефиците субстратов конъюгации и коферментов, ферментов, необходимых для детоксикации, или при влиянии индукторов и ингибиторов ферментов. Дозозависимые поражения вызывают тетрахлорметан, парацетамол, тетрациклины, гризеофульвин, ниацин, амиодарон, эстрогены, анаболические гормоны, меркаптопурин, цитостатики и другие вещества. Большинство ЛП обусловливают непредсказуемый эффект. Поражение печени возникает лишь у чувствительных лиц независимо от дозы [14]. Причиной непредсказуемой токсичности может быть образование гаптенов, вызывающих иммунное поражение печени. На молекулярном уровне идиосинкразическая гепатотоксичность возникает вследствие различия в активности метаболизирующих ферментов, что увеличивает экспозицию к токсическим метаболитам, дефектам иммунной системы и т. д. [16]. У лиц с генетически низким уровнем цитохрома CYP2D6 субстраты этого фермента – дебризохин, пергексилин, пропранолол, хинидин, дезипрамин – имеют очень длительный период полувыведения, что, следовательно, обусловливает высокую вероятность токсичности [22]. Дефицит ферментов конъюгации (изоферментов М1 и Т1 глутатион-S-трансферазы) повышает гепатотоксичность такрина у пациентов с болезнью Альцгеймера, а принадлежность к медленным ацетиляторам является фактором риска гепатотоксичности изониазида [6].
Факторы риска
Факторы риска могут быть разделены на две основные группы: генетические и факторы окружающей среды. Гепатотоксичность развивается преимущественно вследствие действия метаболитов, а не самого ЛП, поэтому факторам, влияющим на реакции метаболитов, уделяется особое внимание. К ним относят: генетический полиморфизм и индукцию (подавление) ферментов, метаболизирующих ЛП, а также факторы окружающей среды. Считается, что три четверти пациентов с лекарственно-индуцированной болезнью печени – женщины. Пол пациента может влиять как на выраженность прямого повреждающего действия ЛП на печень, так и на чувствительность к гепатотоксичным факторам. Предрасполагающие метаболические и иммунологические факторы риска могут объяснять редкие реакции идиосинкразической гепатотоксичности [3].
Факторы, определяющие реакцию печени на ЛП
• Возраст, пол пациента
• Трофологический статус
• Беременность
• Доза и длительность приема препарата
• Лекарственные взаимодействия
• Индукция ферментов
• Полиморфизм ферментов
• Фоновое заболевание печени
• Фоновое системное заболевание
• Функция почек
В последних исследованиях установлено, что болезни печени, существующие до начала воздействия препарата, играют относительно небольшую роль в качестве фактора риска развития гепатотоксичности [8]. Гепатотоксичность, обусловленная изониазидом, чаще встречается у пациентов с вирусным гепатитом и (или) при инфицировании вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), а пациенты, получающие антиретровирусную терапию по поводу ВИЧ-инфекции, имеют более высокий риск тяжелой гепатотоксичности, если они коинфицированы вирусом гепатита В или С, особенно если терапия включает ингибиторы протеаз. ВИЧ-инфекция также повышает риск развития гепатотоксичности ко-тримоксазола [11].
Механизмы лекарственно-индуцированного повреждения печени
Ведущими механизмами лекарственно-индуцированного повреждения печени (ЛИПП) являются: прямое токсическое действие препарата на клетки печени; токсическое действие метаболитов ЛП; иммуноаллергические поражения печени. В последние годы уточнен ряд процессов, происходящих на молекулярном уровне, которые участвуют в ЛИПП.
В сложном каскаде молекулярных реакций ЛИПП гепатоциты, холангиоциты, звездчатые клетки и синусоидальные клетки эндотелия занимают лидирующее место. Главными мишенями гепатотоксичности считаются различные органеллы, среди которых митохондриальный аппарат гепатоцита. Митохондриальная дисфункция признана определяющей в реализации гепатотоксичности [10].
В недавних исследованиях установлено, что основную роль в развитии гепатотоксичности играют белки печени, транспортирующие ЛП, – органические анионтранспортирующие полипептиды, белки, ассоциированные с мультивалентной лекарственной устойчивостью, а также насос, экспортирующий желчные соли. Существенную роль в сложных метаболических взаимодействиях играет рецепторная регуляция метаболизма и транспорта ЛП [17].
Гибели гепатоцита предшествуют два процесса – некроз или апоптоз. Некроз является следствием окислительного стресса и пероксидации липидов, образования аддуктов ЛП с биологически важными макромолекулами, повреждения митохондрий и нарушения энергообразования, разрушения цитоскелета, массивного выхода кальция. Апоптоз как генетически запрограммированный процесс запускается через специальные рецепторы на поверхности клетки или нерецепторным путем, что приводит к активации регуляторных белков, которые останавливают митотическую активность клетки (белок р53), вызывают фрагментацию ДНК (эндонуклеазы), деградацию жизненно важных белков (каскад протеолитических ферментов каспаз), нарушают связь клетки с внеклеточным матриксом. На примере парацетамола, тетрахлорметана и других веществ показана их гепатотоксичность, которая приводит к гибели клеток как по механизмам некроза, так и апоптоза, а соотношение между этими процессами определяется дозой, применением протекторов и другими факторами [20].
Не до конца понятным остается вопрос о том, каким образом ЛП запускают механизм апоптоза. Возможно, решающее значение имеет рецепторнезависимый механизм, который инициируется неспецифическими факторами – оксидом азота, активными формами кислорода, то есть молекулами, способными повреждать клеточные структуры и без апоптоза [23]. Подтверждением этого факта является увеличение образования оксида азота после введения токсинов, а также протекторная активность ингибитора синтазы оксида азота аминогуанидина при повреждении печени парацетамолом и тетрахлорметаном. Оксид азота после превращения под влиянием супероксидного радикала вызывает нитрозилирование белков и инициирует апоптоз [18]. Кроме того, в процессах инициации апоптоза существенную роль играют и активные формы кислорода, которые могут появляться как продукты каталитического цикла цитохрома Р450, синтетазы оксида азота, СНАДФ-редуктазы, диафоразы и других ферментов [19, 21].
Клинические проявления ЛИПП
Клинические проявления лекарственно-индуцированной болезни печени, которые обусловлены широким спектром возможных механизмов гепатотоксичности, вариабельны. Она может характеризоваться такими клиническими симптомами, как тошнота, ухудшение аппетита, дискомфорт в животе на фоне незначительных отклонений в клинико-биохимических параметрах. В то же время приходится сталкиваться со случаями резко выраженной цитолитической или холестатической активности на фоне желтухи и даже ОПН, осложненной печеночной комой и полиорганными проявлениями.
В случае развития системных иммунно-опосредованных реакций гиперчувствительности, участвующих в механизмах формирования ЛИПП, в клинической картине доминируют лихорадка, сыпь, лимфаденопатия и эозинофилия.
Несмотря на то что клинические проявления ЛИПП в основном неспецифичны, знание некоторых характерных признаков может быть полезно при дифференциальной диагностике.
• Чрезвычайно высокие уровни трансаминаз – при передозировке.
• Острое внезапное начало с асцитом и болью в животе – при синдроме обструкции синусоидов.
• Синдром гиперчувствительности – при проявлении гепатотоксичности ароматических противоэпилептических препаратов.
Однако следует учесть, что по мере прогрессирования поражения печени эти феномены могут изменяться [15, 17].
Перечень ЛП, способных вызывать различные варианты ЛИПП, представлен в таблице 1.
Очень важной является оценка временного фактора – времени между возникновением клинических проявлений, а также началом и прекращением приема ЛП с предполагаемой гепатотоксичностью, так как для каждого из них имеется свой латентный период, знание которого помогает в диагностике. Так, гепатотоксическое действие после приема ацетаминофена или ядовитых грибов проявляется в течение 48 ч, в то время как иммунологически-опосредованные реакции могут иметь латентный период от нескольких недель до месяцев. Холестаз, обусловленный приемом амоксициллина/клавуланата, обычно развивается через 1-2 нед после приема ЛП, поэтому чаще выявляется после завершения его применения [6].
Гистопатология
Лекарственно-индуцированная болезнь печени фактически может характеризоваться любыми проявлениями известной патологии печени. Чаще изменения в органе представлены некрозом, холестазом, стеатогепатозом, гранулематозным, аутоиммунным гепатитом, веноокклюзионной болезнью, фиброзом, циррозом, а также доброкачественными и злокачественными опухолями. Но существуют и некоторые характерные гистологические особенности, типичные как для отдельных ЛП, так и для их групп. Наличие некроза, ограниченного зоной 3, может свидетельствовать о том, что затронуты метаболические пути с участием энзимов CYP450, так как они в большинстве расположены в центральной дольковой зоне, в то время как поражение портальных зон является проявлением иммунно-опосредованных воспалительных реакций с лимфоцитарными инфильтратами и эозинофилией, что характерно для реакций гиперчувствительности на ароматические противоэпилептические препараты [8]. На рисунке 2 представлены наиболее часто встречающиеся морфологические изменения при лекарственно-индуцированной болезни печени.
Стеатоз печени при лекарственно-индуцированном ее повреждении развивается вследствие аномальной аккумуляции триглицеридов внутри гепатоцитов. Чаще отмечается макровезикулярный стеатоз, характеризующийся наличием единичных больших вакуолей триглицеридов, которые смещают ядро гепатоцита к периферии; он относится к опасным вариантам гепатотоксической реакции. Реже встречается микровезикулярный стеатоз. ЛП, индуцирующие стеатоз, – аспирин, тетрациклины, изониазид, тиклопидин, гидразин, тианептин, амиодарон, пергексилин, желчные кислоты, оротовая кислота, препараты ниацина, синтетические эстрогены, ламивудин, вальпроевая кислота. Амиодарон в 15-55% случаев вызывает микро- и макровезикулярный стеатоз, цирроз с возможным летальным исходом [3, 6].
Для острого (токсического) гепатита, который является проявлением идиосинкразической реакции, типично наличие диффузного некроза гепатоцитов с моноцитарными и эозинофильными инфильтратами и сохраненной дольковой структурой печени. Факторами (ЛП), обусловливающими такую патологию, являются изониазид, ципротерона ацетат, ранитидин, троглитазон, нестероидные противовоспалительные препараты [24].
Холестатическое повреждение печени вызывают циклоспорин, рифампицин, глибенкламид, эстрогены, пероральные контрацептивы, анаболические стероиды, амиодарон, пропафенон, диклофенак, противоопухолевые препараты, симвастатин, амоксициллин/клавулановая кислота, эритромицин, цитостатики, аминазин, каптоприл, эналаприл, ранитидин.
Веноокклюзионная болезнь проявляется тромбозами эфферентных печеночных венул, что приводит к центролобулярным некрозам, нарушению оттока крови, развитию цирроза и печеночной недостаточности, может быть индуцирована циклофосфамидом, азатиоприном, бусульфаном, мелфаланом, тиотефом, этопозидом, а также пирролизидиновыми алкалоидами растений, используемых в народной медицине.
По данным D. Larrey, фиброз печени развивается у 23% пациентов с ревматоидным артритом, лечившихся метотрексатом [12]. Подобные поражения вызывают циклофосфамид, азатиоприн, метилдопа, изониазид, витамин А.
Гепатотоксичность отдельных препаратов
Ацетаминофен
Принимаемый в рекомендованных дозах ацетаминофен представляет собой безопасный ЛП, но его гепатотоксичность при более высоких дозах является наиболее частой причиной ОПН в западных странах. Препарат метаболизируется главным образом путем конъюгации с сульфатом и глюкуронидом. Только небольшая его часть метаболизируется через цитохром CYP2E1 с образованием более реактивного и гепатотоксичного метаболита, который детоксицируется путем связывания с внутриклеточным глутатионом. Если ежедневная доза ацетаминофена достигает 10-15 г, то конъюгационная способность печени подавляется, что приводит к цитолизу с высоким уровнем трансаминаз [13].
Амоксициллин/клавулановая кислота
Идиосинкразическая гепатотоксичность амоксициллина/клавулановой кислоты развивается примерно у 1 на 5 тыс. пациентов. Вследствие того что при использовании амоксициллина в общей практике не описаны перекрестные реакции, было высказано предположение, что именно клавулановая кислота является причиной этих ситуаций. Клиническая картина чаще всего представляет собой холестаз, латентный период которого длится примерно 1-2 нед [14].
Изониазид
Примерно у 10-20% пациентов, получающих изониазид, развивается минимальное или умеренное повышение уровня сывороточных трансаминаз. Клинически манифестный гепатит возникает примерно в 0,1% случаев. Вероятность его развития увеличивается с возрастом. Токсичность препарата связана с его метаболитом, моноацетилгидразином, который активируется CYP-энзимами и детоксицируется N-ацетилтрансферазой-2. Эти ферменты являются предметом генетической вариабельности и альтерации факторов окружающей среды. На самом деле медленное ацетилирующее состояние и генетический полиморфизм CYP2E1 были определены как факторы риска развития гепатотоксичности у людей. Сопутствующий прием рифампицина или алкоголя значительно увеличивает риск болезни печени, что объясняется индукцией энзимов CYP [16].
Метотрексат
Терапия псориаза метотрексатом, при которой накапливается большое количество (несколько граммов) лекарственного вещества (до 2-3 г/сут), связана с высоким риском развития фиброза и цирроза по сравнению с использованием этого препарата в более низких дозах при системных заболеваниях соединительной ткани. Сопутствующий прием алкоголя и ожирение выступают факторами риска ЛИПП. Разработаны специальные руководства по мониторингу функции печени у пациентов, получающих метотрексат, включая проведение биопсии печени в начале и в ходе лечения [17].
Лекарственные средства на основе растений
Терапевтическая эффективность ЛП на основе трав при заболеваниях печени имеет недостаточную доказательную базу. Чрезмерное увлечение альтернативными препаратами в странах Западной и Восточной Европы вызвало увеличение количества ЛИПП. Помимо идиосинкразической гепатотоксичности, ЛП на основе трав могут стать причиной фульминантной печеночной недостаточности еще до причины ее установления. Продукты, полученные из перца кава (Piper methysticum), были недавно исключены из продажи во многих странах после того, как было сообщено о нескольких задокументированных случаях ОПН. В связи с этим важным является контроль не только методики экстракции, но и качества растений, используемых для приготовления ЛП, во избежание гепатотоксичности [4, 22].
Безопасность статинов
В последнее время проблема безопасности статинов стала все более активно обсуждаться. Повышение уровня печеночных ферментов – наиболее частый побочный эффект статинов. Оно наблюдается в 0,5-2% случаев и зависит от дозы препарата. По результатам последнего крупномасштабного исследования E. Trangni сообщает, что повышение содержания АСТ, АЛТ на фоне приема статинов в течение 3 лет отмечалось в 0,1% случаев. По данным исследования N. Chalasani, в которое были включены пациенты с исходно повышенным уровнем трансаминаз, высокий гепатотоксический риск вследствие действия статинов не зарегистрирован [7]. Несмотря на то что заболевания печени находятся в перечне противопоказаний к применению статинов, до сих пор не описаны случаи ухудшения течения этих заболеваний на фоне назначения препаратов этой группы. У больных с вирусным гепатитом С и В, имеющих повышенный уровень трансаминаз, назначение статинов не приводит к ухудшению течения заболевания. Лечение гиперлипидемии у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени может даже способствовать снижению уровня трансаминаз в крови [5].
Принципы диагностики ЛИПП
Специфические диагностические тесты ЛИПП не разработаны. Хорошим руководством в клинической практике могут служить рекомендации V.J. Navarro (2007) по распознаванию и предотвращению гепатотоксичности (табл. 2).
Что должен делать врач в своей повседневной практике, столкнувшись с возможной (предполагаемой) гепатотоксичностью? Прежде всего – провести исследование функциональных проб печени и правильно интерпретировать результаты. Повышение уровня трансаминаз будет являться свидетельством печеночноклеточной недостаточности, ЩФ – билиарной обструкции, билирубина – нарушенной экскреторной функции печени. Подтверждением предполагаемой гепатотоксичности может служить повышение уровня трансаминаз (3-кратное или выше), билирубина и ЩФ. Как часто проводить подобное исследование? Единого стандарта не существует. Наиболее оптимально – на протяжении 2-4 нед. Существенное повышение уровня трансаминаз (8-10 раз и выше) требует контроля всех параметров гемостаза [16, 17]. Кроме того, установление диагноза лекарственно-индуцированной болезни печени должно базироваться на следующем алгоритме (рис. 3).
Если предполагается наличие гепатотоксичности, обусловленной ацетаминофеном, уровень его в плазме крови следует определить до назначения терапии, чтобы решить вопрос о необходимости введения N-ацетилцистеина. Если имеются подозрения относительно развития идиосинкразической реакции, то целесообразно провести тест на трансформацию лимфоцитов (выполняется в специализированных центрах). Специфичность этого теста составляет примерно 80-90%.
Биопсия печени показана в случае наличия сомнений относительно диагноза лекарственно-индуцированной гепатотоксичности или опасений относительно ранее не установленной предполагаемой гепатотоксичности ЛП. Биопсия обычно не показана в тех случаях, когда доказана гепатотоксичность известного ранее ЛП [14, 16].
Особенности диагностического поиска необходимо учитывать при лечении пациентов статинами на фоне хронического заболевания печени. При выявлении повышения уровня трансаминаз на фоне приема статинов следует установить причину, проводить мониторинг до начала терапии, через 12 нед и после повышения дозы. Для выявления серьезного повреждения печени эксперты рекомендуют определять содержание билирубина и его фракций, которые при отсутствии билиарной обструкции являются более точными прогностическими показателями, чем уровень трансаминаз. Как только имеются объективные данные о повреждении печени, статины следует отменить. Для уточнения причины пациента следует направить к гепатологу. Если наблюдается бессимптомное повышение уровня трансаминаз в 1-3 раза, необходимости в отмене статинов нет. Если отмечается бессимптомное повышение трансаминаз более чем в 3 раза, следует исключить другие причины данных изменений, а дальнейшая тактика ведения пациента будет зависеть от клинической ситуации [5].
Лечение и профилактика
Если исключить N-ацетилцистеин для лечения при передозировке ацетаминофена, то специфической терапии при лекарственно-индуцированной болезни печени, основанной на принципах доказательной медицины, не существует. Если есть вероятность вовлечения иммунологических механизмов поражения печени, то логично назначение стероидов, хотя их положительный эффект не доказан. Вот почему при первых клинических симптомах ЛИПП необходимо прекращение приема всех препаратов. Особую проблему представляет лечение пациентов с минимальным, умеренным, а иногда и преходящим лекарственно-индуцированным повышением уровня трансаминаз. Если нет клинических симптомов болезни печени и альтернативной схемы терапии (к примеру – химиотерапия при туберкулезе), лечение может быть продолжено с тщательным контролем содержания ферментов печени и клинических симптомов.
Учитывая многофакторный патогенез ЛИПП с развитием в конечном итоге нарушения структуры и функции гепатоцитов, оправдано назначение тех препаратов, которые защищали бы клетки печени от повреждения, способствовали восстановлению мембраны гепатоцитов, сдерживали (или устраняли) процессы стеатоза, препятствовали прогрессированию морфологической деструкции печени, не вступали в антагонистические взаимодействия с препаратами базисной терапии. К таким ЛП, использование которых является целесообразным для коррекции функциональных и структурных нарушений печени при ее лекарственном повреждении, относятся эссенциальные фосфолипиды, адеметионин, урсодезоксихолевая кислота, аргинин и бетаин.
Понимание и выявление факторов риска ЛИПП имеет большой профилактический смысл. В будущем индивидуальный генетический скрининг перед назначением ЛП сможет значительно снизить количество побочных реакций.
Прогноз
Каков прогноз при ЛИПП? В основном хороший, если прием ЛП прекращен при первых симптомах или признаках поражения печени. В случаях повреждения печени, обусловленного идиосинкразическими реакциями гепатотоксичности, а также продолжающегося действия ЛП возможно развитие необратимой фульминантной печеночной недостаточности с высокой вероятностью смерти. Следует помнить, что повторный прием ЛП в случае аллергической реакции также может вызвать тяжелое повреждение печени. Типичным для холестатической лекарственно-индуцированной болезни печени является длительное выздоровление – от нескольких недель до нескольких месяцев после прекращения приема препарата.
Последние достижения в генетике, иммунологии, клеточной биологии, фармакологии и токсикологии дают возможность установить новые аспекты понимания лекарственной гепатотоксичности. В то время как основные механизмы развития ЛИПП в целом понятны, комплексные взаимодействия потенциальных гепатотоксинов, генетические факторы риска и факторы окружающей среды в сочетании с регуляцией чувствительности печени и вторичными ответами на повреждение до сих пор не ясны. Поэтому тяжелое поражение печени большинством ЛП остается непредсказуемым. Вероятно, новые терапевтические подходы должны включать специфические фармакологические препараты, воздействующие на процессы апоптоза и иммунные ответы, что может предотвратить дальнейшее поражение печени после первого пассажа ЛП. Хотя превентивный генетический скрининг на лекарственно-индуцированную болезнь печени находится на уровне разработок, маловероятно, что только выявление факторов риска поможет прогнозировать и предотвращать развитие редкой идиосинкразической гепатотоксичности, если комплекс взаимодействий еще хорошо не изучен.
Таким образом, каждый врач, назначающий ЛП, должен тщательно обследовать пациента с заболеванием печени неясного происхождения и сообщать о подозрительных случаях, особенно тогда, когда используемый препарат недавно поступил на рынок.
Литература
1. Белоусов Ю. Б., Ханина Н.Ю. Подходы к выбору дозы лекарственных препаратов у пациентов с циррозом печени // Фарматека. – 2006. – № 1 (116). – С. 76-84.
2. Полунина Т.В., Маев И.В. Медикаментозные гепатиты // Фарматека. – 2006. – № 12 (127). – С. 63-71.
3. Andrade R.J., Lucena M.I., Fernandez M.C., et al. Drug-induced liver injury: an analysis of 461 incidences submitted to the Spanish registry over a 10-year period // Gastroenterology. – 2005. – Vol. 129. – Р. 512-521.
4. Beers M.H., Fletcher A.J., Jones T.V., et al. The Merck Manual of Medical Information: Second Home Edition. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 2003.
5. Belay B., Belamarich P.F., Tom-Revzon C. The Use of Statins in Pediatrics: Knowledge Base, Limitations, and Future Directions // Pediatrics. – 2007. – Vol. 119. – Р. 370-380.
6. Bjornsson E., Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe drug-induced liver disease // Hepatology. – 2005. – Vol. 42. – Р. 481-489.
7. Chalasani Т. et al. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126 (5). – Р. 1287-1292.
8. DeSanty K.P., Amabile C.M. Antidepressant-Induced Liver Injury // The Annals of Pharmacotherapy. – 2007. – Vol. 41. – Р. 1201-1211.
9. Drug-induced hepatitis. Medline Plus. US National Library of Medicine and the National Institutes of Health website. Available at: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000226.htm. Accessed August 4, 2005.
10. Hoofnagle J.H. Drug-Induced Liver Injury Network (DILIN) // Hepatology. – 2004. -Vol. 40. – Р. 773.
11. Kaplowitz N. Drug-induced liver injury // Clin. Infect. Dis. – 2004. – Vol. 38 (suppl. 2). – Р. S44-S48.
12. Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver // Semin. Liver Dis. – 2002. – Vol. 22. – Р. 145-155.
13. Larson A.M., Polson J., Fontana R.J., et al. Acetaminophen-induced acute liver failure: results of a United States multicenter, prospective study // Hepatology. – 2005. – Vol. 42. – Р. 1364-1372.
14. Lee W.M. Drug-Induced Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. – 2003. – Vol. 349 (5). – Р. 474-485.
15. Marino G., Limmerman H.J. Management of drug-induced liver disease // Cur. Gastr. Reports. – 2007. – Vol. 3. – P. 38-48.
16. McDonnell M. E., Braverman L.E., Patel K.P., McIntyre K., Madariaga M. Drug-related hepatotoxicity // NEJM. – 2006. – Vol. 354. – Р. 2191-2193.
17. Navarro V. J., Senior J.R. Drug-Related Hepatotoxicity // N. Engl. J. Med. – 2006. – Vol. 354 (7). – Р. 731-739.
18. Neve E.P., Ingelman-Sundberg M. Molecular Basis for the Transport of Cytochrome P450 2E1 to the Plasma Membrane // J. Biol. Chem. – 2000. – Vol. 275 (22). – Р. 17130-17135.
19. Richter T., Murdter T.E., Heinkele G., Pleiss J., Tatzel S., et al. Potent Mechanism-Based Inhibition of Human CYP2B6 by Clopidogrel and Ticlopidine // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2004. – Vol. 308 (1). – Р. 189-197.
20. Reed J.C. Apoptosis-regulating proteins as targets for drug discovery // Trends Mol. Med. – 2001. – Vol. 7. – Р. 314-319.
21. Robin M.A., Descatoire V., Le Roy M., Berson A., Lebreton F.P., et al. Pessayre Vesicular Transport of Newly Synthesized Cytochromes P4501A to the Outside of Rat Hepatocyte Plasma Membranes // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 2000. – Vol. 294 (3). – Р. 1063-1069.
22. Sgro C., Clinard F., Ouazir K., et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French population-based study // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – Р. 451-455.
23. Vidali M., Hidestrand M., Eliasson E., Mottaran E., Reale E., et al. Use of Molecular Simulation for Mapping Conformational CYP2E1 Epitopes // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279 (49). – Р. 50949-50955.
24. Watkins P.B. Insight into hepatotoxicity: the troglitazone experience // Hepatology. – 2005. – Vol. 41. – Р. 229-230.