27 березня, 2015
Антибиотикоассоциированная диарея: обратная сторона медали антибактериальной терапии
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Антибактериальная терапия в последние годы стала неотъемлемой частью нашей жизни. В настоящее время антибиотики представляют собой одну из наиболее распространенных групп лекарственных препаратов, занимая второе место после сердечно-сосудистых средств. С одной стороны, антибактериальные препараты позволяют нам эффективно бороться с инфекционной патологией, но с другой – нередко становятся причиной развития целого ряда побочных явлений, таких как дисбиоз кишечника, аллергические реакции и др. Этому важному аспекту антибиотикотерапии был посвящен целый ряд докладов в рамках I конгресса «Антибиотикотерапия», который проходил 9-10 октября 2007 г. в Доме кино (г. Киев).
О влиянии антибактериальных препаратов на нормальную микрофлору кишечника, клинических проявлениях дисбиоза кишечника и методах его коррекции рассказала в своем докладе
заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней Днепропетровской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, профессор Екатерина Дмитриевна Дука.
– В амбулаторной практике в настоящее время существуют две серьезнейшие проблемы, связанные с назначением антибиотиков. Во-первых, это необоснованно широкое назначение антимикробных препаратов при инфекционных заболеваниях вирусной этиологии, во-вторых – нерациональный выбор антибиотиков в различных клинических ситуациях. И хотя, как отмечает Л.С. Страчунский, «полностью избежать безосновательного назначения антибиотиков не удастся, поскольку оно обусловлено как трудностями диагностики, так и вполне понятным желанием врача перестраховаться», все же необходимо стремиться к максимально рациональному применению этих средств.
К сожалению, далеко не всегда врачи при назначении антибактериальных препаратов придерживаются правил рациональной антибиотикотерапии:
– соответствия (обнаруженному или предполагаемому возбудителю, клиническим признакам и тяжести инфекционного заболевания);
– тактического предпочтения (обязательно в любых, в том числе легких случаях стрептококковой инфекции) и ограничения (антибактериальная терапия не показана при острых респираторных вирусных инфекциях, острых кишечных инфекциях с водянистой диареей и необнаруженным возбудителем; лихорадках, лейкоцитозе, палочкоядерном сдвиге, бактериальная природа которых не доказана);
– дозирования (дозы должны соответствовать степени тяжести инфекции);
– ограничения антибиотикопрофилактики (допустима там, где она способна действовать как ранняя антибиотикотерапия, то есть когда имеется доказанная или обоснованно предполагаемая бактериальная инфекция либо суперинфекция);
– стартовой терапии (антибиотики резерва – карбапенемы, цефалоспорины IV поколения, оксазолидиноны – не должны быть средствами стартовой антибиотикотерапии);
– комбинирования антибиотиков (одинаковые по типу действия, но различные по механизму);
– длительности антибиотикотерапии;
– ступенчатой антибиотикотерапии (после 2-3 и более дней успешного парентерального лечения переходят на пероральную антибиотикотерапию тем же или подобным антибиотиком);
– деэскалационной антибиотикотерапии (назначение бактерицидного антибиотика широкого спектра действия или препарата резерва; после достижения первичного положительного терапевтического результата или после обнаружения возбудителя с уточнением его антибиотикочувствительности, если позволяет клиническая ситуация, препарат отменяется и заменяется менее активным, в том числе бактериостатическим антибиотиком направленного действия, до окончания курса лечения);
– сдержанности («если антибиотик не показан – он противопоказан» (В.Г. Бочоришвили).
Несоблюдение указанных правил приводит не только к низкой эффективности проводимого лечения и росту резистентности микроорганизмов, но и к целому ряду других побочных явлений антибиотикотерапии.
К сожалению, при назначении антибиотиков редко учитывается их влияние на микробиоценоз кишечника, что ведет к подавлению роста не только патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры.
Всем известно, что индигенная микрофлора выполняет важнейшие функции в нашем организме:
– морфокинетическую (трофическую): продукты метаболизма микроорганизмов служат источником питания эпителиоцитов и стимулируют моторику кишечника;
– синтетическую: синтез витаминов группы В, К, никотиновой и аскорбиновой кислот, аминокислот, холестерина;
– пищеварительную: расщепление клетчатки, крахмала, белков и жиров, органических кислот;
– защитную: обеспечение колонизационной резистентности, формирование биопленки, предотвращающей адгезию чужеродных микробов; продукция лизоцима, органических кислот, конкуренция за рецепторы и пищевые субстраты, увеличение скорости обновления клеток и др.
– иммуногенную: стимуляция синтеза иммуноглобулинов и иммунокомпетентных клеток.
Антибактериальная терапия нередко приводит к развитию дисбиоза – изменению количественного и качественного состава, а также свойств кишечной микрофлоры (уменьшение количества бифидо- и лактобактерий, рост условно-патогенной флоры (кишечная палочка, золотистый стафилококк, протей, клебсиелла, грибы рода Candida).
Основными клиническими проявлениями дисбиоза кишечника, развившегося на фоне антибиотикотерапии, являются нарушение аппетита, вздутие живота, периодические абдоминальные боли и неустойчивый стул (полифекалия, диарея, запор). Наиболее часто встречается антибиотикоассоциированная диарея (ААД).
Вызывать ААД могут антибактериальные препараты различных классов (пенициллин, ампициллин, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин, линкомицин и др.) независимо от пути введения. При парентеральном введении антибиотик выделяется со слюной, желчью, соками тонкого и толстого кишечника и таким образом влияет на микробиоценоз пищеварительного тракта.
В зависимости от этиологического фактора ААД бывают двух форм, патофизиологически и клинически отличающихся друг от друга: обусловленная C. difficile (10-20 % всех случаев диареи) и идиопатическая, наблюдающаяся у остальных больных и чаще всего не связанная с конкретным инфекционным агентом.
В коррекции микроэкологических нарушений кишечника, развившихся на фоне антибиотикотерапии, наиболее изученным направлением в настоящее время является применение пробиотиков – биологических препаратов на основе представителей нормальной микрофлоры человека. Следует помнить, что микрофлора человека подвержена значительным индивидуальным изменениям, поэтому назначение пробиотиков показано лишь в тех случаях, когда снижение нормальной микрофлоры сопровождается клиническими проявлениями дисбиоза (периодические схваткообразные боли по ходу толстой кишки, метеоризм, расстройства стула со склонностью к диарее, запору или их чередование).
Целесообразность одновременного применения пробиотиков (в частности, лакто- и бифидобактерий) с большинством используемых в клинической практике антибиотиков в настоящий момент является предметом дискуссии, поскольку пробиотические микроорганизмы чувствительны ко многим антимикробным препаратам. Установлено, что антибиотикорезистентность лакто- и бифидобактерий существенно отличается у различных штаммов. В большинстве случаев эти микроорганизмы чувствительны к ампициллину, бацитрацину, клиндамицину, эритромицину, новобиоцину, пенициллину, рифампицину; резистентны к канамицину, налидиксовой кислоте, полимиксину B, азтреонаму. В свою очередь чувствительность к хлорамфениколу, гентамицину, линкомицину, метронидазолу, неомицину, тетрациклину, ванкомицину варьирует в зависимости от штамма. Данные антибиотикорезистентности необходимо обязательно учитывать при отборе штаммов для конструирования препаратов-пробиотиков.
При проведении терапии пробиотиками заселение толстого кишечника недостающими микроорганизмами сопряжено с целым рядом проблем. Во-первых, это защитная кислая среда желудка и щелочная среда двенадцатиперстной кишки и связанные с этим сложности производства микробиологических препаратов, способных преодолеть эти препятствия. Клинико-экспериментальные исследования показали, что под действием желудочного сока и желчи пробиотики теряют до 90% своей активности до момента попадания в кишечник. Безусловно, либо в основе препарата должна быть кислото-, желче- и ферментоустойчивая пробиотическая культура, либо пробиотик должен быть защищен оболочкой, растворяющейся в дистальных отделах тонкой кишки.
Не менее важным моментом является конкурентная борьба с собственной микрофлорой толстого кишечника, тем более что пробиотическая микрофлора доходит до кишечного биотопа в ослабленном состоянии.
Огромное значение придается безопасности пробиотических препаратов. Несмотря на авирулентность пробиотической микрофлоры в препаратах, некоторые ее представители (в частности, E. coli) способны в ряде случаев заимствовать агрессивные свойства от других потенциальных патогенов своего или близкого вида. Это обусловливает значительную осторожность при назначении прежде всего пробиотиков, содержащих E. coli (колибактерин, бификол), поскольку это может привести к увеличению популяции гемолитических форм кишечной палочки с вытекающими отсюда неблагоприятными последствиями.
Кроме того, нерациональным является назначение монопрепарата (например, бифидумбактерина при недостатке соответствующей микрофлоры), так как снижение одного из компонентов облигатной флоры неизбежно приводит к ослаблению активности других видов. Это определяет необходимость одновременного применения бифидум- и лактопрепаратов или препаратов-мультипробиотиков, содержащих все необходимые виды облигатной флоры.
Таким образом, к пробиотикам в настоящее время выдвигается ряд требований. Согласно требованиям FAO/WHO (организация пищевого и сельскохозяйственного контроля ВОЗ, 2001), микроорганизмы, входящие в состав пробиотика, должны быть: способны к выживанию при пассаже через желудок и кишечник (то есть резистентны к воздействию желудочного сока и желчи); устойчивы к антибиотикам; проверены в отношении побочных эффектов и нежелательных явлений у человека.
Всем перечисленным требованиям отвечает препарат-мультипробиотик Симбитер, эффективность которого мы отметили в своей клинической практике. Все бактериальные штаммы, которые входят в состав Симбитера, взаимодействуют между собой по типу мутуалистического симбиоза, то есть взаимно стимулируют развитие клеток и биологическую активность своих симбионтов. Это достигается благодаря использованию созданной разработчиками Симбитера новой оригинальной методологии конструирования многоштаммовых пробиотических микробных симбиозов со стабильным сохранением активности каждого штамма и синергизмом наиболее важных свойств. Препарат можно назначать в период антибактериальной терапии, так как микроорганизмы пробиотика обладают природной антибиотикорезистентностью (табл. 1) и не способны передавать данный признак условно-патогенной микрофлоре.
Более подробно проблему ААД осветил в своем докладе
заведующий кафедрой детских инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца, доктор медицинских наук, профессор Сергей Александрович Крамарев.
– Антибиотикоассоциированной диареей называют три и более эпизода неоформленного стула в течение двух или более последовательных дней, развившихся на фоне применения антибактериальных средств. Кроме ААД, на фоне антибиотикотерапии могут наблюдаться и другие, так называемые малые, признаки. К ним относятся вздутие живота, разжиженный стул до 3 раз и боли в животе. В большинстве случаев симптомы ААД развиваются на 4-10-й день после начала терапии, однако у трети пациентов могут появляться и спустя 1-4 недели после отмены антибиотиков.
В патогенезе ААД выделяют несколько основных механизмов. Во-первых, диарея может быть результатом токсического действия антибиотика на слизистую оболочку кишечника или его побочным эффектом (усиление перистальтики, например). В ряде случаев может наблюдаться осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма и всасывания углеводов, аминокислот, желчных и жирных кислот в тонком кишечнике. И, наконец, наиболее частой причиной ААД является избыточный микробный рост в результате подавления облигатной интестинальной микрофлоры. Около 10-20% всех случаев ААД вызваны C. difficile (псевдомембранозный колит).
В настоящее время не существует ни одного антибактериального средства, которое действовало бы исключительно на патогенные микроорганизмы, не затрагивая индигенную флору. Ассоциированные с приемом антибиотиков нарушения микробиоценоза кишечника, сопровождающиеся снижением колонизационной резистентности организма, создают благоприятные условия не только для инфицирования больного экзогенными нозокомиальными штаммами, но и для повышения вирулентности условно-патогенных представителей аутофлоры. Динамика показателей бактериологического исследования кала у детей на фоне антибиотикотерапии представлена в таблице 2.
На базе нашей кафедры мы провели исследование, в котором изучали эффективность включения пробиотика Симбитер в комплексное лечение пациентов с инфекционной патологией (гнойный менингит, лакунарная ангина, пневмония). Контрольной группе детей (n=36) мы назначали стандартную терапию основного заболевания, в том числе и антибактериальные средства (пенициллин, цефтриаксон, цефотаксим). Основная группа (n=34) дополнительно получала мультипробиотик Симбитер, который был выбран в связи с высокой устойчивостью входящих в его состав микроорганизмов к наиболее распространенным антибактериальным средствам.
Детям до 3 лет назначали Симбитер по 1 дозе 1 раз в день, пациентам старше 3 лет – Симбитер концентрированный по 1 дозе 1 раз в день. Препарат назначался на весь период антибиотикотерапии и в течение 10 дней после ее отмены.
Применение мультипробиотика Симбитер позволило уменьшить выраженность основных побочных симптомов антибиотикотерапии со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, боль в животе, вздутие живота, рвота), таблица 3.
Таким образом, в нашем исследовании была показана высокая клиническая эффективность современного мультипробиотика Симбитер при лечении антибиотикоассоциированной диареи у детей, что позволяет рекомендовать его для включения в комплексную терапию инфекционных заболеваний.
Подготовила Наталья Мищенко