27 березня, 2015
Эволюция лечения хронического гепатита В от Женевского консенсуса 2002 года до рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2007 года
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Несмотря на значительные успехи, достигнутые в гепатологии за последние десятилетия, одной из серьезнейших проблем мирового здравоохранения остается лечение больных хроническим гепатитом В (ХГВ) и его последствий, ведь таких больных в мире насчитывается свыше 350 млн. Знания об особенностях этого вируса, эпидемиологии и методах диагностики начали систематизироваться фактически с 1964 года, когда B. Blumberg открыл поверхностный антиген вируса гепатита В – австралийский (HBsAg). Но определенный прорыв в лечении был достигнут в последнее десятилетие, когда в практику здравоохранения начали внедряться препараты, обладающие противовирусной активностью.
Сравнивая резюмирующие материалы Женевской консенсус-конференции 2002 года [2] и практические рекомендации по ХГВ Американской ассоциации по изучению заболеваний печени 2007 года [1], можно отметить наличие в последних указания только на шесть препаратов, которые рекомендуется использовать в лечении ХГВ: интерферон, пегилированный интерферон
α (пег-ИНФ-α), ламивудин, телбивудин, адефовир, энтекавир.
В материалах консенсуса гораздо больше внимания было уделено интерферонам (простому и пегилированному) и ламивудину. К тому времени были известны результаты только двух плацебо контролируемых исследований эффективности адефовира.
Американские рекомендации отдают предпочтение в выборе инициирующей противовирусной терапии пег-ИНФ-α, адефовиру или энтекавиру. Это касается как пациентов с HBeAg-позитивным, так и HBeAg-негативным ХГВ. К сожалению, не оправдались надежды исследователей относительно ламивудина, которому уделено большое внимание в Женевском консенсусе. К ламивудину, впрочем, как и к телбивудину, отмечается высокая частота развития лекарственной резистентности вируса гепатита В. Резистентность к ламивудину связана с наиболее частой мутацией в последовательности YMDD гена HBV ДНК-полимеразы. Клинически резистентность к этому препарату проявляется тем, что возрастает активность АлАТ и, следовательно, происходит рецидив заболевания.
Американские рекомендации достаточно четко определяют показания к терапии ХГВ. Лечение должно быть назначено пациентам, у которых активность АлАТ превышает нормальное значение более чем в два раза, титр ДНК HBV больше 20 000 МЕ/мл и данные биопсии печени свидетельствуют об умеренных или значительных признаках гепатита. Интересна ремарка относительно лечебной тактики у детей с увеличенной более чем в два раза активностью АлАТ. Для этой группы пациентов терапия должна быть назначена, если АлАТ остается повышенной более шести месяцев, причем в данном случае возможна инициирующая терапия интерфероном
α и ламивудином.
В Женевском консенсусе рекомендуется индукционное лечение больных с ХГВ с нормальной активностью АлАТ кортикостероидами, отмена которых провоцирует повышение АлАТ. Введение интерферона
α рекомендуется начинать в таком случае через 2-4 нед после приема кортикостероидов. Это позволяет повысить вирусологический ответ до 47,9%.
В американских рекомендациях пациентам с нормальной или повышенной (не более чем в два раза) активностью АлАТ противовирусная терапия не рекомендуется.
Пациентам с повышенной менее чем в два раза активностью АлАТ рекомендуется проведение биопсии печени. В случае выявления умеренного либо выраженного воспаления, фиброза рекомендуется проведение противовирусной терапии.
Есть определенные разночтения в сравниваемых материалах относительно сроков назначения противовирусной терапии.
Американскими рекомендациями продолжительность лечения HBeAg-положительного ХГВ стандартным интерфероном
α определена в 16 нед, а пегилированным – в 48. При HBeAg-негативном варианте ХГВ определена единая длительность терапии обоими типами интерферонов — 48 недель.
Длительность терапии аналогами нуклеозидов определяется сероконверсией при HBeAg-положительном варианте ХГВ и последующими 6 мес после появления анти-HBe. При HBeAg-негативном варианте ХГВ лечение должно продолжаться до достижения элиминации HBsAg. Фактически такие же критерии продолжительности терапии аналогами нуклеозидов рекомендованы и пациентам с компенсированным циррозом печени. То есть в среднем сроки терапии определены в 12 мес и более. При декомпенсации цирроза печени и рецидиве гепатита В после трансплантации печени рекомендована пожизненная терапия.
Значительное внимание в американских рекомендациях уделено ведению пациентов с резистентностью к противовирусной терапии.
Пациентам, которые не дали ответа на предшествующую терапию интерферонами (стандартным или пегилированным), может быть назначена терапия аналогами нуклеозидов. Пациентам, у которых не достигнуто удовлетворительного первичного ответа, то есть снижения уровня ДНК НВV более чем 2 log, должны быть переведены на альтернативную терапию. Интерферон
α рекомендуется заменять на адефовир или энтекавир.
При устойчивости к ламивудину имеются несколько возможных вариантов терапии пациентов:
- добавить адефовир или тенофовир;
- прекратить терапию ламивудином и перейти на энтекавир;
- прекратить терапию ламивудином и перейти на тенофовир.
При резистентности к адефовиру: добавить ламивудин; перевести на энтекавир или добавить его к адефовиру; прекратить терапию адефовиром и перевести пациента на тенофовир.
При устойчивости к энтекавиру: перевести или добавить адефовир/ тенофовир.
При резистентности к телбивудину: добавить адефовир или тенофовир; прекратить терапию телбивудином и перевести пациента на энтекавир или тенофовир.
Есть определенные нюансы терапии пациентов с ламивудин- или телбивудин-резистентным ХГВ. Если переводить таких пациентов на терапию адефовиром, то прерывать лечение ламивудином (телбивудином) не рекомендуется ввиду увеличения риска появления резистентности к адефовиру.
Но если таких пациентов переводить на энтекавир, то терапия ламивудином (телбивудином) должна быть прекращена.
Больным с компенсированным циррозом печени рекомендуется проведение поддерживающего лечения аналогами нуклеозидов – адефовиром или энтекавиром – ввиду того что применение интерферона
α может привести к развитию печеночной недостаточности. Но в качестве показаний терапии таких больных должны приниматься активность АлАТ, превышающая нормальную более чем в два раза, или титр вирусной ДНК более 2000 МЕ/мл (при нормальном/минимально повышенном уровне АЛТ).
У больных с декомпенсированным циррозом печени в качестве инициирующей терапии рекомендуется использование комбинации ламивудина и адефовира для снижения риска возникновения лекарственной устойчивости и быстрого достижения вирусной супрессии.
Пациентам, находящимся в состоянии неактивного носительства HBsAg, противовирусная терапия не показана, но они должны находиться под наблюдением. В рекомендациях даны четкие критерии верификации таких пациентов: позитивный тест на HBsAg шесть и более месяцев; отрицательный ответ на HBеAg и положительный на анти-HBе, уровень вирусной ДНК менее 2000 МЕ/мл, устойчиво нормальные показатели активности АлАТ/АсАТ, результаты биопсии печени подтверждают отсутствие признаков гепатита.
Представляют интерес рекомендации по терапии пациентов с коинфекцией HBV/HIV. Больным, которым планируется терапия обоих заболеваний, рекомендуется назначать препараты, эффективные против обоих вирусов, а именно: ламивудин + тенофовир либо тенофовир + эмтрицитабин. Пациентам, не находящимся на антиретровирусной терапии и чье состояние не предполагает назначения такой терапии, следует назначать противовирусное лечение HBV-инфекции (пег-ИНФ-α, адефовир или тенофовир). Пациентам, которые получают эффективную антиретровирусную терапию, не содержащую лекарственного агента против HBV, рекомендуется добавлять пег-ИНФ-α, адефовир или тенофовир. При изменении режима антиретровирусной терапии препараты, активные в отношении HBV, отменять не следует вплоть до достижения HBeAg сероконверсии и адекватного курса консолидирующей терапии.
Литература
1. Lok A.S.F., McMahon B.J. AASLD practice Guidelines on Chronic Hepatitis B // Hepatology. — 2007; 45:507-539.
2. Valla D.-S. EASL international consensus conference on hepatitis B. Consensus statement // Journal of hepatology. — 38(2003): 533-540.