27 березня, 2015
Синдром недостаточности питания (мальнутриции) при заболеваниях поджелудочной железы и его лечение
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Поджелудочная железа – королева физиологии и патологии пищеварения.
Г.Ф. Коротько
Поджелудочная железа (ПЖ) – один из главных органов, обеспечивающих процесс пищеварения. Без нормального функционирования ПЖ невозможен адекватный гидролиз белков, жиров, углеводов (рис. 1). Она синтезирует более 20 пищеварительных (протеолитических, липолитических, амилолитических, нуклеаз) ферментов, бикарбонаты, более 2 л секрета в сутки [5]. Интенсивность секреторного процесса составляет 1,5 мл секрета в минуту или 20 мл на 1 г массы ПЖ (масса ПЖ составляет 80-100 г). По выходу готового продукта (секрета) на единицу массы органа продуктивность паренхимы ПЖ сравнивают с молочной железой женщины на высоте лактации или с почками, которые продуцируют 1,5 мл мочи в минуту. 20% массы ПЖ приходится на ее ферменты, а по содержанию фосфолипидов ПЖ уступает только головному мозгу [5, 7]. Понятно, что при снижении внешней секреции ПЖ и отсутствии замещения ее функции ферментными препаратами достаточно быстро и рано страдает именно пищеварение, а за этим следует нарушение всех видов обмена, то есть развивается синдром мальнутриции. Этот синдром складывается из синдрома нарушенного переваривания (мальдигестии) и синдрома сниженного всасывания (мальабсорбции). ПЖ является также уникальным эндокринным органом, так как она вырабатывает целый ряд гормонов, многие из которых оказывают противоположное действие, но удерживают метаболизм в состоянии динамического равновесия. Эндокринная недостаточность ПЖ также участвует в нарушениях гомеостаза при мальнутриции [5].
В отличие от первичной недостаточности питания, обусловленной неадекватным потреблением питательных веществ, мальнутриция при хроническом панкреатите (ХП) и других заболеваниях ПЖ (муковисцидозе, раке, крупных кистах ПЖ, синдроме Швахмана и т. д.) связана с нарушением ассимиляции нутриентов. Синдром недостаточности питания подразумевает широкий спектр трофологических нарушений, развивающихся вследствие белковой, витаминной недостаточности, изменений жирового, углеводного, минерального обменов. Клинические проявления в связи с этим также разнообразны: прогрессирующая потеря массы тела, астенический синдром, снижение профессиональной работоспособности, морфофункциональные изменения в органах пищеварения (атрофия слизистых, нарушение состава кишечной флоры и др.), циркуляторная лабильность, иммунодефициты, полигиповитаминоз, синдром эндокринной недостаточности, многочисленные нарушения структуры и функции практически всех органов и систем [3].
Следует иметь в виду, что в формировании симптомов мальнутриции при заболеваниях ПЖ участвует не только сама железа, но и сопутствующая патология других органов пищеварения, которая может предшествовать поражению ПЖ, развиваться параллельно или быть его следствием. В частности, это – органические и функциональные заболевания билиарной системы, гастриты, дуодениты, пептические язвы, гепатиты и циррозы печени, нарушения состава кишечной флоры, абдоминальный ишемический синдром. В этих случаях речь идет о том, что, кроме первичной панкреатической недостаточности, когда имеет место абсолютное снижение продукции ферментов ПЖ (уменьшение объема функционально активной паренхимы), развивается и вторичная панкреатическая недостаточность [6]. Например, при гепатогенной и билиогенной вторичной внешнесекреторной недостаточности ПЖ нарушается переваривание жиров панкреатической липазой при их недостаточном эмульгировании в случае дефицита желчных кислот в дуоденальном просвете.
Гастрогенная вторичная панкреатическая недостаточность формируется при кислотозависимых заболеваниях. При этой патологии закисляется просвет двенадцатиперстной кишки, и рН оказывается ниже уровня, необходимого для реализации активности ферментов ПЖ. При снижении желудочной секреции, напротив, уменьшается секретиновая стимуляция ПЖ и ее внешняя секреция. Атрофия и воспалительно-дистрофические изменения слизистой двенадцатиперстной кишки могут быть причиной недостаточной активации панкреатических протеаз энтерокиназой. При изменениях дуоденальной слизистой уменьшается продукция секретина и холецистокина-панкреозимина, что также приводит к снижению внешней секреции ПЖ (дуоденогенная панкреатическая недостаточность).
Энтерогенная недостаточность ПЖ формируется при синдроме избыточного бактериального роста. Попадание в толстую кишку остатков недостаточно переваренной пищи (в связи с дефицитом панкреатических ферментов) способствует развитию гниения и брожения, стимулирует пролиферацию в ней бактериальной флоры, за счет которой происходит расщепление нутриентов. Результатом является дисбиоз толстой кишки с возможным последующим ретроградным проникновением бактерий в тонкую кишку через баугиниеву заслонку (в норме тонкая кишка содержит незначительное количество микроорганизмов). Формированию цекоилеального рефлюкса способствует повышение давления в полости толстой кишки из-за скопления в ней газов – продуктов расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов. Синдром избыточного бактериального роста наблюдается и при снижении желудочной секреции (у больных с атрофическими гастритами, перенесших резекцию желудка) [6]. Продукты бактериального расщепления недостаточно гидролизованных нутриентов (индол, скатол, фенол, крезол, сероводород, углекислый газ, водород, аммиак и т. д.) и эндотоксины бактерий усиливают перистальтику тонкой и толстой кишки, что приводит к ускорению пассажа химуса, уменьшению времени контакта панкреатических ферментов с нутриентами в сфере полостного и мембранного пищеварения. В результате переваривание еще более ухудшается. Это и есть основные механизмы энтерогенной панкреатической недостаточности.
Эндотоксины бактерий, особенно липополисахарид кишечной палочки, всасываясь в кровь, вызывают явления интоксикации и усугубляют воспалительно-деструктивные изменения паренхимы ПЖ, способствуют формированию неалкогольного стеатогепатита [10]. Продукты бактериального расщепления компонентов химуса вызывают органические изменения слизистой кишки (дистрофия, воспаление). Это, в свою очередь, приводит к ухудшению всасывания продуктов гидролиза нутриентов – формируется мальабсорбция. Этому способствуют образующиеся в большом количестве при синдроме избыточного бактериального роста и обсеменении тонкой кишки деконъюгированные желчные кислоты. Они также повреждают слизистую кишки.
Нарушения состава кишечной флоры могут участвовать в усугублении мальнутриции еще одним путем – через снижение синтеза витаминов. Так, эшерихии и бифидобактерии участвуют в синтезе и всасывании витаминов К, группы В, фолиевой и никотиновой кислот. Лидером в отношении способности синтезировать витамины является кишечная палочка, которая участвует в продукции 9 витаминов: тиамина, рибофлавина, никотиновой и пантотеновой кислот, пиридоксина, биотина, фолиевой кислоты, цианкобаламина и витамина К. Бифидобактерии синтезируют аскорбиновую кислоту. Бифидо- и лактобактерии имеют антирахитические свойства, так как способствуют всасыванию кальция и витамина D. Кислая среда в полости толстой кишки, характерная для нормального состава кишечной флоры, способствует усвоению железа. Микрофлора кишечника участвует в поддержании нормального иммунитета. Так, бифидо- и лактобактерии стимулируют лимфоидный аппарат кишки, синтез иммуноглобулинов, интерферона, поддерживают активность лизоцима. В связи с этим развитие кишечного дисбиоза и синдрома избыточного бактериального роста в кишечнике способствует прогрессированию мальнутриции [1]. Все вышеописанные процессы, включающие развитие мальабсорбции при панкреатической недостаточности, синдрома избыточного бактериального роста, интоксикации, объединяются понятием «энтеропанкреатический синдром» (рис. 2).
При абдоминальном ишемическом синдроме к первичной панкреатической недостаточности присоединяется вторичная сосудистая. Так, при атеросклерозе брюшной аорты и ее непарных ветвей прогрессирует хроническая ишемия ПЖ, которая сопровождается замещением фиброзной тканью ацинусов и соответственно снижением внешней секреции органа.
Панкреатическая недостаточность и связанная с ней мальнутриция могут быть достаточно тяжелыми не только при собственно патологии ПЖ, но и при вторичной панкреатической недостаточности. Например, для больных с гастрогенной недостаточностью ПЖ, перенесших резекцию желудка, характерно снижение минеральной плотности костной ткани до уровня остеопении, что свидетельствует о формировании у них вторичного остеодефицита [4].
Все же при ХП и других заболеваниях ПЖ мальнутриция обусловлена в основном мальдигестией и в меньше мере – мальабсорбцией. Другие органы пищеварения: слюнные железы, желудок, тонкая кишка могут частично компенсировать снижение продукции ферментов ПЖ за счет усиления синтеза однотипных ферментов (слюнной амилазы, кишечной липазы и т. д.) [6].
Лечение панкреатогенной мальнутриции следует начинать с диеты.
В настоящее время взгляды на питание больных с мальнутрицией изменились и отрицается существование стандартной панкреатической диеты. В то же время индивидуальная диета, подобранная в зависимости от степени панкреатической недостаточности и, возможно, сопутствующего сахарного диабета, является необходимым компонентом успешной заместительной терапии [17, 18].
При экзокринной панкреатической недостаточности необходима сбалансированная диета. В случае, если у пациента нет нарушения толерантности к глюкозе, следует предпочесть диету, богатую углеводами, но с уменьшенным содержанием белков и особенно жиров. При адекватной заместительной терапии пациент может и должен подобрать то количество жира в рационе, которое не будет вызывать диарею и стеаторею, то есть нет необходимости полностью исключать из рациона жиры. В случае тяжелой мальнутриции и необходимости быстро добиться улучшения состояния пациента к рациону добавляют среднецепочечные триглицериды, которые всасываются в тонкой кишке практически полностью и без предварительной обработки липазой [17].
Основной критерий того, что диета подобрана правильно, – улучшение общего состояния и увеличение массы тела пациента. В случае гастропареза (например, при сахарном диабете) применяют электростимуляцию желудка, которая способствует не только ускорению пассажа пищи, но и улучшению экзокринной функции ПЖ, что подтверждается результатами фекальной панкреатической эластазы-1 [12]. Механизм последнего эффекта электростимуляции до сих пор не выяснен. Но этот метод иногда применяют в случае тяжелой внешнесекреторной недостаточности ПЖ у пациентов, не отвечающих на адекватную заместительную терапию.
Больные должны исключить из рациона бобовые, острые и жареные блюда [15].
При составлении рациона нужно стараться повышать калораж пищи больным с клиникой мальнутриции (маразма) (табл. 1) [14, 17, 20].
В случае длительно существующей тяжелой/нелеченной внешнесекреторной недостаточности ПЖ назначают водо- и жирорастворимые витамины парентерально (табл. 2) [13]. Некоторые пациенты нуждаются в дополнительном назначении микроэлементов (табл. 3).
Иногда прибегают к парентеральному введению специальных питательных смесей несколько раз в неделю. Недавно разработаны пероральные препараты растительного и животного происхождения, которые облегчают усвоение жирорастворимых витаминов, связывая их с линоленовой кислотой или среднецепочечными триглицеридами. Клинический опыт показывает, что витамины в такой форме всасываются легко, хотя рандомизированные испытания по этому поводу не проводились [17].
Если диета подобрана правильно и наступает клиническое улучшение, прием витаминов можно сократить и затем отменить при достаточной компенсации их дефицита пищей [17]. При нечеткой динамике клинических проявлений в случае подобранной по всем правилам диеты и витаминотерапии нужно определять содержание в сыворотке крови витаминов В12, К, каротина, несмотря на дороговизну этих методов. Следует иметь в виду, что нет научно обоснованных аргументов в пользу профилактического назначения витаминов даже при ХП [17].
Основное место в лечении панкреатогенной мальнутриции занимает заместительная терапия ферментными препаратами. Доказано, что нарушение гидролиза жиров со стеатореей развивается только в тех случаях, когда сохраняется 10% и меньше от исходной нормальной внешней секреции ПЖ. Это означает, что для обеспечения достаточного уровня гидролиза и всасывания жиров необходимо, чтобы в дуоденальном просвете после приема пищи было обеспечено наличие не менее 30 тыс. ед FIP-активной липазы. Следовательно, заместительная терапия должна назначаться в такой дозе, чтобы именно указанная выше активность липазы достигла двенадцатиперстной кишки вместе с химусом. Только таким образом можно предотвратить стеаторею и прогрессирование мальнутриции [10]. В связи с этим общепринятая терапия внешнесекреторной недостаточности ПЖ предусматривает назначение 25-40 тыс. ед FIP липазы с каждым основным приемом пищи (завтрак, обед, ужин). С промежуточными приемами пищи (легкая закуска, полдник и др.) пациент должен принимать 10-25 тыс. ед FIP липазы [17] (табл. 4). Ферментные препараты с целью заместительной терапии необходимо принимать во время еды или непосредственно после приема пищи [11].
Необходимость назначения именно таких, то есть высоких, доз ферментных препаратов показана в исследовании J.E. Dominguez-Munoz и соавт. (2007) [8]. Авторы обследовали 29 пациентов с мальдигестией, развившейся вследствие ХП. Контроль эффективности заместительной терапии ферментными препаратами проводили с помощью учета коэффициента абсорбции жира и результатов С13 триглицеридного дыхательного теста. После достижения адекватного клинического ответа на заместительную терапию дозы ферментного препарата были увеличены таким образом, чтобы достичь нормальных показателей дыхательного теста. Только при увеличении дозы липазы, принимаемой пациентами, до нормализации результатов дыхательного теста удалось достичь достоверного роста массы тела, уровней преальбумина и ретинолсвязывающего белка в сыворотке крови. Причем эти показатели становились существенно выше, чем у больных с клиническим улучшением, но без нормализации данных дыхательного теста. Следовательно, только клинического улучшения недостаточно для нормализации трофологического статуса больных, то есть такого статуса, когда отсутствует опасность прогрессирования всех вышеописанных изменений со стороны различных органов и тканей. Именно в связи с этим в мире и принято назначать для заместительной терапии при панкреатогенной мальнутриции высокие дозы Креона, причем препаратом выбора является Креон 40 000.
Учитывая, что основное значение при подборе ферментного препарата имеет активность липазы в нем, важно помнить, что липаза – «нежный» фермент, и необходимо позаботиться о сохранении ее активности в пищеварительном тракте. Основные факторы, снижающие активность липазы ферментного препарата при прохождении через желудок и тонкую кишку, показаны на рисунке 3. Исходя из этих факторов, разработаны способы сохранения активности ферментов, входящих в препарат, и, прежде всего, липазы [10, 16]:
· кислотоустойчивая оболочка;
· параллельное назначение антисекреторных средств (Н2-блокаторы, ингибиторы протонной помпы, алюминийсодержащие антациды);
· ферменты растительного и фунгального происхождения;
· увеличение соотношения липаза/протеаза;
· соотношение колипаза/липаза не менее 1;
· ингибирование химотрипсина.
Из всех вышеперечисленных возможностей защиты ферментов от инактивации наиболее эффективным является первый. Параллельное назначение с ферментным препаратом антисекреторных средств при заместительной терапии до недавнего времени было достаточно популярным. Однако назначение антисекреторных средств должно продолжаться в течение такого же времени, сколько проводится прием ферментного препарата. Если идет речь о заместительной терапии, то часто она является пожизненной. В этих условиях при длительном приеме антисекреторных средств увеличивается вероятность развития их побочных эффектов. Кроме того, длительный прием мощных антисекреторных препаратов может усугублять метеоризм, послабление стула, имеющиеся у больных вследствие основного заболевания. В настоящее время преимущество в качестве сопровождения для ферментного препарата отдают алюминийсодержащим антацидам, тогда как антациды, содержащие кальций, усугубляют метеоризм и стеаторею [10].
Ферментный препарат считают эффективным, если соотношение колипаза/липаза выше единицы, так как дефицит колипазы (кофактора липазы) приводит к снижению активности самой липазы. Эталоном в этом отношении является Креон, в котором соотношение колипаза/липаза = 1,9. В липолитическую активность Креона вносят свой вклад карбоксилэстерлипаза и фосфолипаза А2.
Из-за расщепления липазы протеазами ферментные препараты для заместительной терапии должны иметь не только высокую активность липазы, но и значительно более низкую активность протеаз. Например, эталонный препарат для заместительной терапии Креон 40 000 имеет активность липазы 40 000 ед. FIP, а активность протеаз – значительно меньше – 1600 ед FIP (но эта активность протеаз более чем достаточна для реализации анальгетического эффекта Креона). Пути ингибирования химотрипсина, также инактивирующего липазу, еще разрабатываются. Это одно из направлений дальнейшего совершенствования ферментных препаратов для заместительной терапии [9, 16].
Чрезвычайно важна форма выпуска ферментного препарата для заместительной терапии. Необходимо, чтобы препарат был двухоболочечным. При этом капсула, содержащая микросферы, растворяется в кислой среде и высвобождает микросферы уже в полости желудка. Этим обеспечивается хорошее смешивание с химусом уже в желудке. Принципиален малый размер микросфер, так как необходима их беспрепятственная эвакуация из желудка вместе с химусом. Доказано, что при диаметре микросфер более 2,5 мм они задерживаются в желудке, то есть развивается асинхронизм химуса и ферментного препарата [10]. Креон, являющийся золотым стандартом в заместительной терапии, имеет микросферы диаметром 0,7-1,6 мм, причем у 80% из них диаметр не превышает 1,25 мм, в связи с чем микросферы Креона являются мини-микросферами. То, что мини-микросферы Креона имеют меньший диаметр, чем гранулы, микротаблетки других ферментных препаратов, находит свою реализацию в более ранней эвакуации микросфер Креона из желудка по сравнению с другими препаратами. Кроме того, сходный размер подавляющей части мини-микросфер Креона в капсуле способствует тому, что они эвакуируются из желудка все вместе – практически в одно время. Это дает Креону то преимущество, что почти все мини-микросферы, эвакуируясь вместе с химусом, перемешиваются и соприкасаются с ним всей своей поверхностью. Гранулы, микротаблетки других ферментных препаратов эвакуируются из желудка позже и постепенно. В результате часть из них эвакуируется позже химуса и площадь соприкосновения панкреатина с нутриентами оказывается меньшей, чем у Креона (рис. 4). То есть малый размер микросфер, кроме адекватного смешивания ферментного препарата с химусом, обеспечивает большую площадь соприкосновения ферментов с пищевым субстратом.
Микросферы должны иметь собственную кислотоустойчивую оболочку для сохранения активности ферментов в полости желудка. В то же время эта оболочка должна быть энтеросолюбильной, то есть растворяться и освобождать ферменты при рН 5,5-6,0 (рис. 5). Именно такой показатель рН характерен для дуоденального просвета, где ферменты и должны вступать в процесс пищеварения. Важным показателем является скорость высвобождения ферментов из микросфер при дуоденальном рН. Так, Креон обеспечивает высвобождение более 90% ферментов при рН 5,5 и выше в течение 45 мин, в чем превосходит другие препараты [10]. То есть панкреатин Креона высвобождается исключительно в двенадцатиперстной кишке, что обеспечивает максимальное сохранение активности ферментов. Панкреатин же из других ферментных препаратов высвобождается и при более низких значениях рН, то есть в желудке, в результате часть ферментов инактивируется (рис. 6).
Алгоритм проведения ферментной заместительной терапии представлен на рисунке 7.
В лечении больных с панкреатогенной мальнутрицией вряд ли можно обойтись только диетой, ферментными препаратами, витаминами. При гипотрофии необходимы средства адъювантной терапии: анаболические стероиды, лечение анемии, инфузии белковых заменителей и жировых эмульсий, коррекция состава кишечной флоры (при отсутствии диареи особенно целесообразен Дуфалак – лактулоза, так как препарат не только является пребиотиком, но и уменьшает продукцию липополисахарида кишечной палочкой и бактероидами). В ряде случаев показаны пеногасители, препараты, замещающие или стимулирующие желудочную секрецию (при гипоацидности). При панкреатогенном сахарном диабете необходимо проводить коррекцию гликемии.
Выводы
Итак, золотым стандартом ферментного препарата является Креон, причем для устранения даже невыраженных, на первый взгляд безобидных проявлений мальнутриции (астения, мышечная слабость, сонливость и др.), не говоря уже о более тяжелых ее проявлениях (остеопения, гиповитаминозы), необходимо назначать адекватные, то есть высокие, дозы препарата (удобнее и для пациента, и для врача использовать Креон 40 000). Не следует также забывать об адъювантной терапии.
Литература
1. Бабінець Л.С. Роль мікробіоценозу кишечнику в формуванні полінутрієнтної та трофологічної недостатності у хворих на хронічний панкреатит // Вісн. наук. дослідж. – 2006. – № 1. – С. 12-14.
2. Бауман В.К. Всасывание двухвалентных катионов // Физиология всасывания. – Л.: Наука, 1977. – С. 152-222.
3. Доценко В.А., Мосийчук Л.В. Болезни избыточного и недостаточного питания. – СПб.: Фолиант, 2004. – 112 с.
4. Корніцька-Боровик І.О. Операції на шлунку та дванадцятипалій кишці як чинники впливу на мінеральний стан кісткової тканини // Укр. мед. альманах. – 2003. – № 5. – С. 205-207.
5. Коротько Г.Ф. Секреция поджелудочной железы: 2-е изд. – Краснодар: Б. и., 2005. – 312 с.
6. Линевский Ю.В., Линевская К.Ю., Воронин К.А. Синдром мальассимиляции и его лечение у больных хроническим панкреатитом // Мистецтво лікування. – 2006. – № 4. – С. 13-15.
7. Пермяков Н.К., Подольский А.Е., Титова Г.П. Ультраструктурный анализ секреторного цикла поджелудочной железы. – М.: Медицина, 1973. – 240 с.
8. 13C-mixed triglyceride breath test to assess oral enzyme substitution therapy in patients with chronic pancreatitis / Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Vilarino-Insua M., Iglesias-Rey M. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. – 2007. – Vol. 5, N 4. – P. 484-488.
9. Chronic Pancreatitis: Novel Concepts in Biology and Therapy / Buchler Ed. M.W., Friess H., Uhl W., Malfertheiner P.- Berlin; Wien: Wissenschafts-Verlag; A Blackwell Publishing Company, 2002. – 614 р.
10. Clinical pancreatology for practicing gastroenterologists and surgeons / Dominguez-Munoz Ed. J.E. – Oxford et al.: A Blackwell Publ. Co., 2005. – 535 р.
11. Effect of the administration schedule on the therapeutic efficacy of oral pancreatic enzyme supplements in patients with exocrine pancreatic insufficiency: a randomized, three-way crossover study / Dominguez-Munoz J.E., Iglesias-Garcia J., Iglesias-Rey M. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2005. – Vol. 21. – P. 993-1000.
12. Gastric electrical stimulation is associated with improvement in pancreatic exocrine function in humans / Luo J., Al-Juburi A., Rashed H. et al. // Pancreas. – 2004. – Vol. 29. – P. 41-44.
13. Influence of treatment with pancreatic extracts on pancreatic enzyme secretion / Mossner J., Wresky H.P., Kest W. el et al. // Gut. – 1989. – Vol. 30. – P. 1143-1149.
14. Konservativeund interventionelle Therapiemabnahmen bei der chronischen Pankreatitis / Schneider H.T.,
Lohr J.-M., Ell C., Hahn E.G. // Chirurg. Gastroenterol. – 1996. – Vol. 12. – P. 206-212.
15. Lankisch P.G., Lembcke B. Therapy of exocrine pancreatic insufficiency // Dtsch. Med. Wochenschr. – 1984. – Vol. 109. – P. 720-722.
16. Layer P., Groger G. Fate of Pancreatic Enzymes in the Human Intestinal Lumen in Health and Pancreatic Insufficiency // Digestion. 1993. – Vol. 54, Suppl. 2. – P. 10-14.
17. Lohr J.-M. Exocrine pancreatic insufficiency. – 1. ed. – Bremen: UNI-MED, 2007. – 71 p.
18. Mossner J. Chronische Pankreatitis: Ernahrung und Schmerztherapie // Praxis. – 1998. – Vol. 87. – P. 1548-1557.
19. Netter F.H. The Netter collection of medical illustrations. – NY: Colorpress, 2001. – Vol. 3, p. 3: Digestive System. – 200 p.
20. Schwere chronische Pankreatitis / Schneider T., Farnbacher M., Rabenstein T. et al. // Kassenarzt. – 1999. – Vol. 39. – P. 28-32.