27 березня, 2015
Применение гепатопротекторных средств при алкогольной болезни печени: результаты клинических исследований
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Алкогольная болезнь печени занимает второе место после вирусных гепатитов в структуре хронических диффузных заболеваний печени. Общественность должен насторожить тот факт, что уровень смертности от этого заболевания в нашей стране ежегодно увеличивается. Так, с 2002 по 2003 год этот показатель вырос в 1,5 раза и составил 4,76 случая на 100 тыс. населения (А.В. Пидаев, 2003).
Злоупотребление алкоголем и хронические вирусные гепатиты считаются ведущей причиной развития цирротического поражения печени, однако алкогольная болезнь печени имеет худший прогноз. Было установлено, что частота возникновения гепатоцеллюлярного рака на фоне цирроза печени составляет 3,2% у лиц, которые не употребляют алкоголь, и 11,5% — среди тех, кто им злоупотребляет (Х.Х. Мансуров, Г.К. Мироджова, 1985).
Непосредственную связь цирроза печени со злоупотреблением алкоголя подтверждают статистические данные. Так, в Финляндии после отмены ограничения на продажу спиртного в 1986 г. через 5 лет на 50% вырос уровень смертности от цирроза печени (V. Savolainen et al., 1992). Во Франции в 1939-1945 гг. после двадцатикратного уменьшения изготовления виноградного вина значительно снизилась смертность от цирроза печени (G. Penduignot, 1961). Такая же закономерность наблюдалась и в США во времена «сухого закона» в 20-х годах ХХ века (G. Klatskin, 1961).
К факторам риска развития алкогольного поражения печени относят социально-бытовые факторы, этническую принадлежность, генетическую предрасположенность, дозу и длительность употребления алкоголя, пол, возраст, исходное состояние печени, сочетание алкогольной зависимости и инфицирования гепатотропными вирусами, употребление гепатотоксических препаратов и др.
В настоящее время многие авторы подчеркивают, что возможна генетическая предрасположенность к алкогольной болезни печени. Установлена ассоциация цирроза печени с локусами HLA В8, В14 и DR3. Отмечено также, что для женщин злоупотребление алкоголем более опасно, чем для мужчин, так как у них терминальная стадия алкогольной болезни печени развивается за более короткий период времени даже при прекращении приема алкоголя (H. Zeitz, 2001).
Какое же количество употребляемого алкоголя способно привести к развитию алкогольной болезни печени? Токсическим эффектом обладает ежедневный длительный прием этанола >40-60 г для мужчин и >20 г для женщин. Не рекомендуется употреблять >21 порции алкоголя мужчинам и >14 порций женщинам за неделю. Одну порцию сосавляют 40 мл 40% алкогольного напитка, 150 мл сухого вина, 250 мл пива.
Печень метаболизирует около 75-98% введенного этанола. При этом скорость расщепления у мужчин составляет 0,1 г/кг/ч. Человек с массой 70 кг метаболизирует за сутки 160 г этанола с выделением 1200 ккал. У женщин этот показатель на 10% ниже.
Метаболизм алкоголя в печени происходит следующим образом: этанол под действием алкогольдегидрогеназы (цинксодержащий фермент в цитозоле гепатоцитов) превращается в ацетальдегид, который в свою очередь под влиянием ацетальдегиддегидрогеназы – в ацетат. Промежуточный продукт метаболизма этанола – ацетальдегид – занимает важное место в патогенезе алкогольного повреждения печени. Он блокирует систему восстановления глутатиона, что приводит к повреждению гепатоцитов продуктами перекисного окисления липидов, формированию стеатогепатита, фиброза и цирроза печени. Этанол также способствует гиперпродукции цитокинов, усилению аутоиммунных реакций, накоплению в избыточном количестве липидов и нейтрального жира в гепатоцитах.
Алгоритм обследования пациента с подозрением на алкогольную болезнь печени должен включать:
– сбор анамнеза;
– физикальное обследование;
– определение лабораторных маркеров, в первую очередь уровня гаммауглютамилтранспептидазы (ГГТП), аспартат и аланинаминотрансферазы (АсАТ, АлАТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), протромбинового индекса, углеводнодефицитного трансферрина, индикаторов фиброза (гиалуронан сыворотки, проколлаген-III-пептид);
– инструментальные методы исследования (УЗИ);
– биопсию печени с морфологическим исследованием биоптата.
В патогенезе алкогольной болезни печени выделяют несколько этапов. Заболевание начинается с жировой дистрофии печени. Ее исходом может быть как выздоровление, так и развитие алкогольного гепатита и фиброза печени. В дальнейшем возможно развитие алкогольного цирроза печени (компенсированного и декомпенсированного) и гепатоцеллюлярной карциномы.
У части пациентов алкогольный стеатоз может иметь бессимптомное течение, у остальных отмечаются жалобы на боли и тяжесть в правом подреберье, непереносимость жирной пищи, слабость, снижение работоспособности. При объективном обследовании выявляется умеренная гепатомегалия. При ультразвуковом исследовании структура печени однородна, эхогенность повышена. Показатели биохимического анализа крови в этой стадии мало изменены, возможны умеренные повышения АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП, билирубина, желчных кислот, липопротеидов. Следует обратить внимание на то, что для алкогольного поражения печени характерно более выраженное повышение АсАТ (АсАТ>АлАТ). При морфологическом исследовании биоптата печени выявляется макро- и микровезикулярный стеатоз. Указанные изменения обратимы.
Для хронического алкогольного гепатита характерны: боли в правом подреберье, выраженная слабость, диспепсические явления. Хотя и в этой стадии у части больных может иметь место бессимптомное течение. При физикальном обследовании выявляют гепатомегалию, иктеричность кожных покровов и слизистых оболочек. Лабораторные методы позволяют определить повышение АлАТ, АсАТ, ГГТП, билирубина. Отмечаются и иммунологические нарушения: повышение уровня IgA, циркулирующих антиядерных и антигладкомышечных антител, антител к мембране гепатоцитов, сиалогликопротеину, специфическому печеночному протеину, неоантигенам, алкогольному гиалину; повышение цитотоксических лимфоцитов и провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a. При биопсии печени определяется перивенулярный алкогольный гиалин — тельца Мэллори. Отмечаются воспалительные изменения ткани печени от умеренной инфильтрации до мостовидных и мультилобулярных некрозов в сочетании с фиброзом. Эти изменения уже необратимы.
Алкогольный фиброз печени характеризуется умеренной длительной болью в правом подреберье, диспепсическими жалобами, общей слабостью. Отмечается умеренная гепатомегалия. Во всех случаях изменены показатели функциональных проб печени. При биопсии печени выявляют разрастание фиброзной ткани (перивенулярный, перицеллюлярный фиброз). Эти изменения также носят необратимый характер. Возможна трансформация в цирроз печени.
При алкогольном циррозе печени наблюдается симптомокомплекс портальной гипертензии и печеночноклеточной недостаточности. Выражены признаки белковой и витаминной недостаточности, хронической алкогольной интоксикации (полинейропатия, мышечная атрофия, гипердинамический кардиальный синдром). Морфологически алкогольный цирроз печени проявляется разрастанием соединительной ткани, трансформацией печеночной паренхимы в псевдодольки. Изменения необратимы.
Одним из наиболее важных принципов лечения алкогольной болезни печени является алкогольная абстиненция, что в 2 раза повышает выживаемость больных и позволяет сократить объем медикаментозной коррекции. Полный отказ от алкоголя может приостановить прогрессирование процесса, приводит к улучшению самочувствия больных, обеспечивает уменьшение размеров печени, нормализацию биохимических показателей крови. Не менее важно соблюдение рекомендаций по питанию.
Медикаментозная терапия подразумевает назначение гепатопротекторов: адеметионина, эссенциальных фосфолипидов, силимаринсодержащих препаратов, урсодоксихоловой кислоты. Глюкокортикоиды показаны только при желтухе и энцефалопатии (тяжелое течение алкогольного гепатита). При необходимости проводится антибактериальная терапия (цефалоспорины II-III поколения, амоксициллин/клавуланат, фторхинолоны, метронидазол), устранение алкогольной зависимости.
Базисная терапия на стадии алкогольного цирроза печени, помимо указанных выше средств, включает методы, направленные на:
– уменьшение выраженности портальной гипертензии, профилактику кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода (неселективные
β-блокаторы, нитраты);
– лечение отечно-асцитического синдрома (низкосолевая диета, антагонисты альдостерона (спиронолактон), петлевые диуретики);
– лечение печеночной энцефалопатии (лактулоза, орнитин-аспартат);
– нормализацию трофического статуса (сбалансированная диета, питательные смеси).
Единственным радикальным методом лечения алкогольного цирроза является трансплантация печени. По данным Европейского регистра трансплантации (1988-1997), летняя выживаемость больных, перенесших такое вмешательство, превышает 80%, 5-летняя – 61%. Частота рецидива составляет 10-30%, чаще всего в случае продолжения злоупотребления алкоголем.
Особое место в терапевтической схеме при алкогольной болезни печени занимают мембранопротекторы. Одним из наиболее популярных гепатопротекторов в нашей стране как среди врачей, так и среди пациентов является препарат Эссенциале, состоящий из 7 фракций фосфатидилхолина с различным содержанием жирных кислот.
Почему так важен фосфатидилхолин для пациентов с патологией печени? Установлено, что 100 г печени здорового человека содержит около 12-14 г фосфолипидов, из них 70-80% — фосфатидилхолин. Не менее 50-70% липидного компонента мембран цитоплазматической сети гепатоцитов состоят именно из фосфатидилхолина.
Фосфатидилхолин мы получаем вместе с пищевыми продуктами, но этого количества может быть недостаточно для лиц с заболеваниями печени. Так, для того чтобы получить суточную норму эссенциальных фосфолипидов для взрослого человека, необходимо съесть 7,5 кг соевых бобов. Такое же количество эссенциальных фосфолипидов содержит 6 капсул препарата Эссенциале форте Н.
Эссенциальные фосфолипиды, входящие в состав препарата Эссенциале Н, выполняют в организме человека целый ряд функций. Они оказывают гепатопротекторное действие, стимулируя синтез эндогенных фосфолипидов, восстанавливая поврежденные мембранные структуры клеток, обеспечивая текучесть и гибкость мембран. В ряде экспериментальных работ было установлено, что эссенциальные фосфолипиды увеличивают метаболический, детоксикационный, экскреторный и энергетический потенциал мембраны гепатоцитов, обеспечивают защиту митохондриальных и микросомальных энзимов от повреждения алкоголем, токсинами и вирусами.
Эффективность фосфатидилхолина при алкогольной болезни печени обусловлена еще одним эффектом – уменьшением фиброгенного действия этанола. Этот эффект был продемонстрирован в эксперименте на бабуинах (С. Lieber, 1994). В группе животных, принимавших только этанол, развивался септальный фиброз и цирроз печени, а у животных, принимавших дополнительно фосфатидилхолин, это явление не отмечалось.
В двойном слепом контролируемом исследовании A. Shuller – Perez и F.G. San Martin (1985) 8-недельный прием фосфатидилхолина приводил к нормализации или снижению АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТП. M.Z. Panos и R. Polson (1990) в мультицентровом рандомизированном исследовании показали, что Эссенциале Н увеличивает продолжительность жизни больных хроническим алкогольным гепатитом.
В объединенном исследовании Управления по делам ветеранов (США) изучалась эффективность и целесообразность применения полиенилфосфатидилхолина (ПФХ) при алкогольной болезни печени (C. Lieber et al., 2003). В него были включены 789 пациентов из 20 медицинских центров США. Средний прием алкоголя составил 224 г этанола в день в течение 19 лет. Около трети участников были инфицированы HCV. По данным морфологического исследования биоптата печени степень фиброза составляла от 0-2 до 3-4 степени. Основная группа получала 4,5 г ПФХ в день, контрольная – плацебо. Через 24 мес наблюдения повторную биопсию провели 412 пациентам. По влиянию на основную конечную точку (прогрессия фиброза по сравнению с начальной стадией) группа ПФХ и плацебо достоверно не различались. Авторы сделали вывод, что лечение ПФХ на протяжении двух лет не влияет на прогрессию фиброза печени. В некоторых подгруппах больных была отмечена тенденция к снижению трансаминаз и билирубина (в пользу ПФХ).
Эффективность Эссенциале форте Н при хроническом алкогольном гепатите была показана на базе нашей клиники (УМСА, И.Н. Скрыпник, И.И. Дегтярева, А.В. Невойт, 2004). 62 пациента, принимавших участие в исследовании, были рандомизированы на две группы, одна из которых принимала Эссенциале форте Н (3 капс. 2 раза в день) и препарат, содержащий глутамин и аргинин (40% 5 мл в/в капельно в течение 3 дней, затем перорально 0,5 г 3 раза в сутки); вторая – только препарат, содержащий глутамин и аргинин. После лечения в группе Эссенциале была достоверно ниже активность системы перекисного окисления липидов (оценивалась по уровню тиобарбитурового реактанта) и выше активность супероксиддисмутазы (рис. 1, 2).
Многочисленные исследования показали, что эссенциальные фосфолипиды не нарушают холерез и холекинез и поэтому не вызывают холестаз. Внутривенное введение Эссенциале по 50 мг каждые 6 ч снижает активность ЩФ, находящихся на полном парентеральном питании, что может предупреждать поражение печени (J. Lata et al., 2001).
В настоящее время на фармацевтическом рынке стали появляться различные препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды. Тем не менее многие авторы подчеркивают преимущества Эссенциале форте Н. Почему же стоит остановить свой выбор на этом препарате эссенциальных фосфолипидов? Его эффективность и безопасность доказана в более чем 200 клинических контролируемых исследованиях с участием 12 965 пациентов. Эссенциале Н содержит около 93% ПФХ, а Эссенциале форте Н – 75% ПФХ, в то время как другие зарегистрированные препараты по химическому составу либо достаточно не изучены, либо содержат менее 70% ПФХ.
Таким образом, алкогольная болезнь печени является актуальной проблемой современной гепатологии, требующей наряду с алкогольной абстиненцией использования эффективных современных гепатопротекторных средств. Перспективным методом лечения этой патологии в настоящий момент считается использование современных гепатопротекторов, содержащих эссенциальные фосфолипиды (Эссенциале форте Н).
Эссенциале форте Н – препарат мембранной терапии, гепатопротектор-антиоксидант, является средством выбора при терапии алкогольной болезни печени с синдромом цитолиза, оказывает антифибротический эффект, повышает детоксикационный потенциал и стимулирует белковосинтетическую функцию гепатоцитов, обладает благоприятным профилем безопасности.