27 березня, 2015
Статинотерапія і гепатобіліарна патологія: досвід комплексного лікування із застосуванням урсодезоксихолевої кислоти
| тематический номер: ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЯ, ГЕПАТОЛОГИЯ, КОЛОПРОКТОЛОГИЯ |
Характеризуючи терапевтичні проблеми сьогодення, слід зауважити, що XXI ст. – епоха поліморбідності сучасного пацієнта. Наявність значної кількості поєднаної патології з боку внутрішніх органів і систем утруднює вибір адекватної схеми фармакотерапії. Передусім ця проблема стосується питань раціонального лікування хворих кардіологічного профілю. Це пов’язано з тим, що цю групу пацієнтів, як правило, становлять особи похилого/старечого віку зі зниженими рівнями функціональної активності гепатоцитів і печінкового кровообігу, що призводить до уповільнення виділення фармакологічних препаратів і підвищення ризику виникнення побічних дій ліків, зокрема медикаментозного ураження паренхіми печінки. Крім того, за принципами лікування основного захворювання такі хворі мають систематично і пожиттєво приймати фармакологічні комплекси гіпотензивної, антиаритмічної, протиатеросклеротичної терапії тощо. При цьому наявність супутньої патології з боку гепатобіліарної системи може знижувати профіль безпечності основної терапії і стати аргументом на користь відмови від адекватного застосування призначених препаратів.
Ця ситуація набуває найбільшого резонансу відносно призначення і тривалого лікування статинами: з одного боку, протягом останніх 20 років доведено безперечну ефективність і доцільність застосування препаратів цієї групи з метою первинної (WOSCOP, AF/Tex CAPS, ASCOT-LLA), і вторинної (4S, CARE, LIPID, HPS) профілактики серцево-судинних захворювань, з іншого – залишаються відкритими питання їх негативного впливу на структурно-функціональний стан печінки, зокрема за наявності фонової гепатобіліарної патології [4, 5, 7, 8, 10].
Для раціоналізації фармакотерапії хворих кардіологічного профілю із застосуванням статинів під керівництвом професора І.М. Скрипника було розглянуто можливість призначення лікування із застосуванням як сервісного гепатопротектора препарату урсодезоксихолевої кислоти (УДХК).
Мета дослідження
Оцінка впливу комплексного лікування із застосуванням симвастатину та комбінації симвастатину з УДХК на функціональний стан гепатоцитів і літогенні властивості жовчі у хворих на ішемічну хворобу серця (ІХС).
Матеріали і методи
Обстежено 65 хворих (56 чоловіків, 9 жінок; середній вік – 65,4±4,6 років) на ІХС: стенокардія напруги І-ІІ ФК, атеросклеротичний і післяінфарктний кардіосклероз (12%), хронічний холецистит із підвищеними літогенними властивостями жовчі/біліарним сладжем (68%) у стадії стійкої/нестійкої ремісії.
Усім хворим на ІХС призначався симвастатин 0,02 г по 1 вкритій оболонкою таблетці на ніч.
Хворі І групи (n=31) отримували виключно симвастатин у складі базисної терапії, що включала модифікацію способу життя, призначення антиагреганта (ацетилсаліцилової кислоти), антиангінальної терапії (ізосорбіду дінітрату/ізосорбіду-5-мононітрату, триметазидину,
β-блокатора), фармакологічний контроль артеріального тиску – за показанням. Під час дослідження не призначалися інші гіполіпідемічні, протигрибкові засоби, антибіотики, цитостатики, непрямі антикоагулянти, інші препарати, що могли вплинути на результат.
До комплексної терапії хворих ІІ групи (n=34) було включено УДХК (з розрахунку 10 мг/кг ваги тіла хворого) в середньому по 1 капсулі по 0,25 г 3-4 рази на день після їди. Інші гепатопротекторні та жовчогінні засоби не призначалися. Вибір УДХК був зумовлений низкою фактів. Так, метаболізм і трансформація симвастатину відбувається у печінці з участю CYP3А4, при цьому до гепатоцитів він потрапляє у вигляді закритих лактонових форм і лише після «першого проходження» перетворюється в активну форму відкритої кислоти, що діє як інгібітор ключового ферменту синтезу холестерину (ХС) на стадії мевалонової кислоти 3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А-редуктази, внаслідок чого зменшується вміст ХС у печінці, відбувається компенсаторне відновлення/збільшення рецепторів ліпопротеїдів низької щільності в печінці, підвищення їх захвату, печінкового кліренсу та зниження рівня атерогенної гіперліпідемії [5]. Відомо, що більшість хворих на ІХС мають супутні захворювання або є особами похилого віку з погіршеною переносимістю лікарських препаратів, збільшеним ризиком виникнення побічних ефектів і ускладнень унаслідок вікових змін у детоксикуючих системах організму [7]. Слід зазначити, що у нашому дослідженні брали участь хворі на ІХС із супутньою патологією органів шлунково-кишкового тракту, а саме – хронічним холециститом і, відповідно, підвищеними літогенними властивостями жовчі (фізико-хімічна стадія холестеринового калькульозу).
З огляду на це УДХК призначалася як єдина субстанція, здатна коригувати фізичні властивості жовчі, зменшуючи явища біліарного сладжу, а також як сервісний гепатопротектор, що сприяє адекватній функціональній і метаболічній активності гепатоцитів, зменшує потенційний негативний метаболічний вплив на клітини печінки. УДХК здатна зменшувати/усувати низку патогенетичних механізмів ураження печінки внаслідок токсичної дії ліків:
– зменшення проникливості мембран;
– інгібіція Na+-K+-АТФази та інших мембранних переносників;
– ураження цитоскелета гепатоцитів;
– порушення везикулярного транспорту;
– порушення формування міцел жовчі, якісні зміни складу жовчі;
– порушення цілісності канальців (мембран, мікрофіламентів, клітинних з’єднань).
Існує думка щодо можливої ролі УДХК в індукції CYP3А4, ферментів, що метаболізують жовчні кислоти, лікарські препарати, ХС [3, 6, 11].
Урсохол («Дарниця», Україна; субстанція – Prodotti Chimici E Alimentari, Італія) – препарат УДХК вітчизняного виробництва, що, за даними фармакоекономічного аналізу, проведеного на кафедрі фармакології Львівського медичного університету під керівництвом професора А.Б. Зименковського (2006), є одним із найдоступніших в Україні за вартістю як добового прийому, так і мінімальних/максимальних за тривалістю курсів лікування. Клінічне застосування препарату Урсохол забезпечує цито- і гепатопротекторну, антифібротичну, антихолестатичну, гіпохолестеринемічну, імуномодулюючу, антиапоптичну дію, сприяє стимуляції гепатобіліарної секреції та коригуванню фізичних властивостей жовчі [3, 6, 11].
Згідно з сучасними міжнародними рекомендаціями невід’ємною складовою терапії пацієнтів із ІХС є статини [1, 2, 4, 5, 8]. Здійснення клінічного дослідження в групі хворих на ІХС без призначення статинів розцінено нами як неетичне і невідповідне сучасним стандартам та принципам лікування цієї патології. З огляду на це під час дослідження було проведено порівняння з результатами монотерапії препаратом УДХК у хворих на хронічний холецистит із підвищеними літогенними властивостями жовчі/біліарним сладжем – ІІІ група (n=29).
Групу практично здорових становили 18 осіб (17 чоловіків, 1 жінка). Загальний курс лікування усіх хворих становив 90 днів.
З метою оцінки функціонального стану печінки/гепатоцитів вивчали основні біохімічні показники, в тому числі вміст білірубіну, загального білка, загального ХС (ЗХС), ХС ліпопротеїдів високої (ХС ЛПВЩ) та низької (ХЛ ЛПНЩ) щільності, тригліцеридів (ТГ), протеїнограму, активність аланін- (АлАТ) та аспартат- (АсАТ) амінотрансфераз, гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП), тимолову пробу в крові за загальноприйнятими методиками. У дослідженні було використано ферментну діагностику порушень функцій печінки. З метою оцінки стану детоксикуючої функції печінки визначали активність аргінази крові (В.А. Храмов, Г.Г. Листопад, 1973). Оцінку білковосинтетичної функції печінки здійснювали за активністю орнітиндекарбоксилази крові (В.А. Храмов, 1997).
Властивості жовчі оцінювали за результатами мікроскопічного (виявлення мікрокристалів ХС), біохімічного (за вмістом ХС, загальних жовчних кислот – ЗЖК, холато-холестериновим коефіцієнтом – ХХК, ультразвукового (консистенція, наявність ознак підвищення літогенності та біліарного сладжу) досліджень. Ультрасонографічне дослідження печінки і жовчовивідних шляхів здійснювали на ехоскопі.
Отримані результати було піддано математично-статистичному аналізу. Вірогідність різниць визначали за допомогою критерію Ст’юдента.
Результати та обговорення
За результатами загальноклінічних лабораторних досліджень у динаміці лікування не було встановлено клінічно значущих відхилень. Отримані дані свідчать на користь відсутності негативного впливу призначеної терапії на функціональний стан печінки за рутинними методами. Результати дослідження біохімічних показників до і після лікування наведено в таблиці 1
.
До лікування в усіх хворих виявлено зниження активності ключового ферменту детоксикаційної системи гепатоцитів – аргінази крові, вірогідне зниження активності ключового ферменту білковосинтетичного процесу – орнітиндекарбоксилази крові за відсутності змін вмісту загального білка в сироватці крові (табл. 2
), що вказує на пригнічення функціонального стану гепатоцитів, можливою причиною якого можуть бути як вікові зміни в функціонуванні органів і систем [7], так і наявність супутніх захворювань органів травлення. У динаміці лікування у хворих І групи встановлено пригнічення активності аргінази крові на 24,4% як можливий наслідок збільшення систематичного метаболічного навантаження на гепатоцити внаслідок застосування симвастатину. Водночас у хворих ІІ групи, які отримували комбіновану терапію з включенням УДХК, активність аргінази крові збільшилася на 41% і досягла рівнів норми. Цей результат демонструє можливість нівелювання потенційно негативних впливів на ступінь детоксикаційної активності гепатоцитів шляхом введення до лікувального комплексу як гепатопротектора Урсохолу і свідчить на користь доцільності комбінованого застосування зазначених субстанцій.
Активність орнітиндекарбоксилази в динаміці лікування у хворих І групи вірогідно не змінювалася. Зростання активності ферменту у хворих ІІ групи може пояснюватися гепатопротекторним впливом УДХК [3, 11] на перебіг метаболічних, зокрема білковосинтетичних, процесів.
У динаміці лікування симвастатином вдалося досягти цільових рівнів за плазменими показниками ЗХС і ХС ЛПНЩ у 95,4% хворих (табл. 1
) за відсутності клінічно значущих змін з боку активності трансаміназ, ГГТП, тимолової проби і рівнів білірубіну крові в усіх осіб. При цьому у хворих ІІ групи, які отримували сервісну гепатопротекторну терапію УДХК, спостерігалася тенденція до більш суттєвого зниження за основними показниками ліпідного профілю, що може бути розцінено як аддитивний вплив симвастатину і УДХК на метаболізм ліпідів.
Слід зазначити, що включення Урсохолу як сервісного гепатопротектора в комплекс терапії хворих на серцево-судинну патологію може не лише запобігати наслідкам негативного ксенобіотичного навантаження на гепатоцити, а й мати додаткове патогенетичне значення відносно корекції гіперліпідемії. Оскільки печінка є основним органом метаболізму ліпідів і ліпопротеїдів, у разі токсичного ураження гепатоцитів відбувається підвищення в сироватці крові рівнів ТГ, загального і вільного ХС унаслідок закиду із жовчі в кровообіг, а також збільшення утворення ХС в печінці й переходу тканинного ХС у сироватку через зниження активності лецитинхолестеринацилтрансферази [10]. З огляду на це в терапії кардіологічних хворих клінічно цінними можуть бути такі властивості УДХК, як здатність знижувати абсорбцію жирів у кишечнику, сприяти їх адекватній трансформації на рівні печінки, зменшувати синтез ендогенного ХС і його екскрецію у жовч [9].
До лікування в усіх хворих спостерігалося вірогідне підвищення літогенних властивостей жовчі: наявність в осаді жовчі кристалів ХС (++, +++) при мікроскопії та замазкоподібна жовч у жовчному міхурі за результатами ультрасонографії.
Після курсу лікування у хворих ІІ групи було відзначено вірогідне підвищення вмісту ЗЖК (р<0,01), зменшення вмісту ХС, нормалізація ХХК. Під час порівняльного аналізу показників ІІ і ІІІ (контрольної) груп отримано вірогідну різницю за зростанням рівня ЗЖК з 14,16±0,74 і 14,08±0,52 г/л до 19,31±0,53 та 16,55±0,69 г/л відповідно (р<0,01) (норма 19,25±0,27 г/л) при одночасному зниженні на 25,4% концентрації ХС (р<0,05) у хворих, які отримували симвастатин і УДХК.
Після 3-місячного лікування симвастатином у комбінації з УДХК при мікроскопії міхурової жовчі кристали ХС не визначалися, як і ультрасонографічні ознаки застою жовчі.
Наведені результати вказують на можливу плеотропну дію симвастатину щодо метаболізму ХС жовчі та синергізм механізмів дії симвастатину і УДХК, а також взаємне потенціювання їх фармакодинамічних ефектів при комбінованому призначенні. Позитивна динаміка зазначених показників у хворих І групи виявилася статистично не вірогідною, що може свідчити про недостатній вплив монотерапії статинами на підвищений літогенний профіль жовчі.
Висновки
1. За даними рутинних методів оцінки негативного впливу на функціональний стан гепатоцитів терапії симвастатином не встановлено, однак зареєстровано пригнічення детоксикаційної функції печінки на рівні ферментних систем (аргінази).
2. Призначення симвастатину в комбінації з УДХК зменшувало негативний вплив симвастатину на детоксикаційну функцію печінки, підвищуючи активність аргінази та орнітиндекарбоксилази.
3. За основними показниками ліпідного спектру крові, фізико-хімічних/літогенних властивостей жовчі комбіноване застосування УДХК із симвастатином може мати позитивну аддитивну дію.
4. Клінічна адитивність та синергізм дії УДХК із симвастатином на обмін ліпідів, зменшення негативного ксенобіотичного впливу на печінку за допомогою гепатопротекторних властивостей УДХК, здатність коригувати підвищені літогенні властивості жовчі, що особливо слід враховувати за наявності у хворих супутньої/поєднаної патології з боку біліарного тракту, дають змогу рекомендувати більш широке застосування Урсохолу, особливо у хворих кардіологічного профілю з гепатобіліарною патологією, як препарат для сервісної гепатопротекторної терапії.
5. Перспективним залишається проведення досліджень впливу УДХК, зокрема в комбінації зі статинами, на показники імунного статусу організму у хворих кардіологічного профілю, в тому числі з фоновою гепатобіліарною патологією.
Література
1. Багрий А.Э. Статины в современной клинической практике: равные возможности и права? // Здоров’я України. – 2006. – № 10-11.
2. Довженко Л.И. Пациент с ишемической болезнью сердца и хроническим стеатогепатитом: как проводить гиполипидемическую терапию // Укр. мед. часопис. – 2007. – № 1. – С. 1-4.
3. Невойт А.В. Неизвестная известная урсодезоксихолевая кислота. Современные аспекты применения в практике врача-интерниста // Здоров’я України. – 2007. – № 7 (1). – С. 26-27.
4. Петрова Н.В. Новые Европейские рекомендации по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом // Кардиология. – 2004. – № 3. – С. 76-82.
5. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза» / Комитет экспертов ВНОК // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2004. – № 2. – 35 с.
6. Скрипник І.М., Невойт Г.В., Дегтярьова І.І., Невойт М.М. Роль та місце урсодезоксихолевої кислоти (Урсосану) в лікуванні захворювань печінки і шлунково-кишкового тракту: застосування в клінічній практиці гастроентеролога, терапевта, сімейного лікаря // Pro.Med.CS (Про.Мед.ревю): Зб. наук.-мед. статей. – К., 2005. – С. 11-15.
7. Скрипник І.М., Невойт Г.В. Плеотропні ефекти симвастатину та додаткові кроки до оптимізації комплексного лікування хворих на ішемічну хворобу серця // Практична ангіологія. – 2007. – № 1. – С. 87-90.
8. Снижение уровня липопротеинов низкой плотности у пациентов с ишемической болезнью сердца и метаболическим синдромом: анализ клинического исследования TNT (Treating to New Targets) / P. Deedwania, P.Barter, R. Carmena, J.-C. Fruchart, S.M. Grundy, S. Haffner, J.J.P / Kastelein, J.C. LaRosa, H. Schachner, J.Shepherd, D.D. Waters от группы исследователей TNT // Український медичний вісник «Therapia». – 2007. – № 5. – С. 8-18.
9. Харченко Н.В., Анохіна С.В., Бойко С.В. Нові підходи до корекції порушень ліпідного обміну у хворих з метаболічним синдромом // Сучасна гастроентерологія. – 2006. – № 1. – С. 36-39.
10. Шерлок Ш., Дули Д. Заболевания печени и желчных путей / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. – С. 386-423.
11. Paumgarther G., Beuers U. Ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease: Mechanisms of action and therapeutic use revised // Hepatology. – 2002. – Vol. 36. – P. 525-531.