27 березня, 2015
Метформин: от лечения сахарного диабета к профилактике метаболического синдрома у детей и взрослых
Распространенность метаболического синдрома (МС) в последние десятилетия приобретает характер эпидемии. Частота встречаемости этой патологии среди взрослого населения в экономически развитых странах составляет не менее 10-20% взрослого населения, а по данным российских авторов достигает 25-35%. С метаболическим синдромом в своей практике приходится сталкиваться врачам многих специальностей – кардиологам, эндокринологам, терапевтам, врачам общей практики, гинекологам. В последние годы все чаще обсуждается правомерность диагноза МС у детей и подростков, поэтому вопрос становится все более актуальным и для педиатров.
Исследования, проведенные под эгидой Американской диабетической ассоциации, показали, что за прошедшие два десятилетия МС все чаще встречается в детском возрасте. В США по состоянию на 2006 год количество подростков и молодых людей, страдающих МС, составляло более чем два миллиона. Основной причиной такого явления считается ожирение – МС отмечается у 32% американских подростков с избыточным весом, в то время как при нормальном индексе массы тела (ИМТ) – лишь в 7% случаев.
Если десять лет назад речь шла только о лечении основных компонентов МС (артериальной гипертензии, сахарного диабета, дислипидемии, ожирения), то в настоящее время все больше внимания уделяется его профилактике.
Всем этим вопросам был посвящен доклад доктора медицинских наук О.О. Хижняк (Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины), прозвучавший в рамках 51-й научно-практической конференции с международным участием «Эндокринологическая помощь населению Украины: новые диагностические и лечебные технологии» (26-28 сентября, г. Харьков).
– Более пятидесяти лет назад ученые стали задумываться над возможной связью между некоторыми нозологиями, которые сейчас мы называем «болезнями цивилизации». Речь идет о сахарном диабете (СД), артериальной гипертензии, ожирении, атеросклерозе. Еще в 1948 г. известный российский ученый Е.М. Тареев отмечал, что «представление о гипертонике наиболее часто ассоциируется с ожирелым гиперстеником, с возможным нарушением белкового обмена, с засорением крови продуктами неполного метаморфоза – холестерином, мочевой кислотой...».
Однако теория метаболического синдрома (а именно его так образно описывает Е.М. Тареев) была сформулирована в 1988 г., когда G. Reaven, описав симптомокомплекс, включающий гиперинсулинемию, нарушение толерантности к глюкозе, низкий уровень холестерина мипопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и артериальную гипертонию, дал ему название «синдром Х» и впервые высказал предположение, что в основе всех этих изменений лежит инсулинорезистентность с компенсаторной гиперинсулинемией. В 1989 г. J. Kaplan дополнил «смертельный квартет» абдоминальным ожирением, а сам термин «метаболический синдром» был предложен M. Henefeld и W. Leonhardt несколько лет спустя.
По современным представлениям, в основе патогенеза МС лежит инсулинорезистентность, которая и обусловливает другие симптомы заболевания. Инсулинорезистентность – это нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного и экзогенного инсулина. Резистентность к инсулину часто сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, являющейся независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Инсулинорезистентность ассоциируется с артериальной гипертензией, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией и дисфункцией эндотелия сосудов. В свою очередь, каждое из этих нарушений может быть причиной развития атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС).
В 1962 году J.V. Neel выдвинул теорию «экономного генотипа» (ген бережливости, thrifty gene), согласно которой инсулинорезистентность обеспечивала накопление жира при достаточном поступлении пищи и рациональное использование энергии во время голодания. Это давало преимущество при естественном отборе и потому закрепилось генетически. Однако в условиях современного мира при изобилии пищи и малоподвижном образе жизни древний механизм выживания ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии, артериальной гипертензии и сахарного диабета 2 типа. Эта теория нашла свое подтверждение в работах W. Knowler еt аl. и P. Zimmet еt аl., продемонстрировавших резкое возрастание частоты сахарного диабета 2 типа среди коренного населения Северной Америки и Тихоокеанских островов в условиях урбанизации и пищевого изобилия.
Какие компоненты включает в себя метаболический синдром в настоящее время? По определению ВОЗ и Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (1999), к главным («большим») признакам МС относятся:
– сахарный диабет 2 типа и другие нарушения обмена глюкозы (нарушенная гликемия натощак, нарушение толерантности к глюкозе);
– инсулинорезистентность (ИР).
«Малыми» признаками МС являются:
– артериальная гипертензия с артериальным давлением (АД) выше 140/90 мм рт. ст.;
– дислипидемия с повышением уровней холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов с одновременным снижением уровня ЛПВП;
– абдоминальное ожирение и/или (ИМТ) >30 кг/м2 при окружности талии у мужчин >94 см и у женщин >80 см;
– гиперурикемия и микроальбуминурия (важные, но непостоянные признаки МС).
Основными составляющими МС согласно критериям Adult Treatment Panel III (США, 2001) являются, по крайней мере, три из пяти нарушений:
– абдоминальное ожирение – окружность талии >102 см у мужчин, >88 см у женщин;
– артериальная гипертензия – артериальное давление >130/85 мм рт. ст.;
– гипергликемия – глюкоза плазмы >6,1 ммоль/л (>110 мг/дл);
– гипертриглицеридемия – сывороточные триглицериды >1,7 ммоль/л (>150 мг/дл);
– снижение ЛПВП <1 ммоль/л (<40 мг/дл) у мужчин и <1,3 ммоль/л (<50 мг/дл) у женщин.
В соответствии с критериями Международной диабетической ассоциации основным критерием МС с 2005 года стало центральное ожирение (определяется окружностью талии
≥94 см у мужчин и ≥80 см у женщин) в комбинации с любыми двумя из следующих четырех факторов:
– повышенный уровень триглицеридов (>1,7 ммоль/л) или проведение специфического лечения, направленного на это липидное нарушение;
– сниженный уровень ЛПВП (<1,0 ммоль/л у мужчин и <1,3 ммоль/л у женщин) или проведение специфического лечения, направленного на это липидное нарушение;
– повышенный уровень артериального давления (систолическое – АД
≥130 или диастолическое АД ≥85 мм рт. ст.) или проведение лечения в связи с ранее диагностированной гипертонией;
– повышенный уровень глюкозы в плазме крови натощак (>5,6 ммоль/л) или ранее диагностированный диабет 2 типа.
Что касается детей и подростков, то уже с возраста 10 лет или начала пубертата Американская диабетическая ассоциация рекомендует начинать проведение скрининга с целью выявления МС. В скрининговые программы должны включаться дети и подростки с избыточной массой тела и наличием двух факторов из ниже перечисленных:
– случаи сахарного диабета 2 типа у родственников в первой или второй степени родства;
– признаки инсулинорезистентности (acanthosis nigricans, артериальная гипертензия, дислипидемия, синдром поликистозных яичников);
– принадлежность к определенным этническим группам (латиноамериканцы, афроамериканцы, индейцы, жители тихоокеанских островов).
До настоящего времени единые критерии оценки инсулинорезистентности, особенно у детей и подростков, отсутствуют. В 70-е гг. прошлого столетия для ее выявления был предложен эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест, основанный на определении скорости утилизации внутривенно вводимой глюкозы после струйной инфузии инсулина. Этот метод считается золотым стандартом выявления инсулинорезистентности, однако является дорогостоящим и трудоемким, поэтому доступен только специализированным центрам.
В связи с этим разработаны более простые методы выявления инсулинорезистентности. О ее наличии можно косвенно судить по соотношению уровней глюкозы и инсулина натощак. Это соотношение учитывается в модели гомеостаза глюкозы (Homeostatic Model Assessment) и выражается индексом НОМА.
Для выявления ИР целесообразно оценивать не только базальную, но и стимулированную секрецию инсулина. Соотношение скоростей утилизации глюкозы и секреции инсулина в ходе перорального глюкозотолерантного теста выражается индексом чувствительности к инсулину (ISI), предложенным Matsuda и соавт. (1999).
Комплекс лечебных мероприятий при метаболическом синдроме включает модификацию образа жизни и в первую очередь нормализацию массы тела (изменение режима питания, набора потребляемых продуктов, оптимальная физическая активность), а также медикаментозное лечение ожирения, нарушений углеводного обмена, артериальной гипертензии и дислипидемии.
Лечение МС, как, впрочем, и любого другого заболевания, должно быть максимально направлено на этиопатогенетические механизмы, а не только на устранение симптомов. Одним из наиболее перспективных препаратов, воздействующих на основные механизмы развития инсулинорезистентности и МС, является метформин – препарат из группы бигуанидов III поколения.
Бигуаниды использовали в лечении диабета в Европе еще в средние века, когда было обнаружено, что французская лилия Galega officinalis содержит гуанидин, при применении которого уменьшались клинические проявления данного заболевания. В 1918 г. была установлена сахароснижающая активность этого вещества, однако слишком высокая токсичность не позволила использовать его в клинической практике. В 20-х годах были синтезированы и разрешены к применению первые бигуаниды, но их терапевтический потенциал был недостаточным. В конце 50-х годов последовательно были синтезированы и начали использоваться современные бигуаниды – фенформин, буформин и метформин.
Широкое применение в 60-70-х гг. получил фенформин, антигипергликемический эффект которого по сравнению с буформином и метформином казался наибольшим. Однако в последующие годы было доказано, что применение фенформина вызывает спонтанный, не связанный с нарушением функции почек или гипоксией летальный лактатацидоз, частота которого составила от 0,25 до 1 случая на 1000 больных в год. Уже в конце 70-х годов в большинстве стран мира применение фенформина и буформина было сокращено, а в настоящее время эти препараты вовсе не используются в клинической практике.
Наряду с другими бигуанидами метформин используется в лечении сахарного диабета уже более 40 лет, однако в конце XX века, когда впервые был описан МС, этот препарат вновь привлек пристальное внимание врачей. Многочисленные клинические испытания метформина, проведенные за последние 10-15 лет, позволили углубить знания о его терапевтической значимости и расширить круг показаний к его назначению. Отличие химической структуры метформина от других препаратов этой группы, особенности его фармакокинетики и фармакодинамики, минимальное число случаев лактоацидоза на фоне приема препарата позволяют широко использовать его не только в лечении СД 2 типа, но и при других патологических состояниях, сопровождающихся инсулинорезистентностью.
В клинике Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины на протяжении многих лет широко применяется один из наиболее качественных препаратов метформина – Сиофор (Berlin-Chemie Menarini), зарекомендовавший себя высокоэффективным и безопасным лекарственным средством.
Основная цель терапии метформином – повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Однако эффективность препарата при сахарном диабете и других заболеваниях, в патогенезе которых определенную роль играет инсулинорезистентность, обусловлена не только повышением сенсибилизации тканей к инсулину.
Механизм действия Сиофора включает:
– увеличение числа рецепторов инсулина на клеточной мембране, увеличение потребления глюкозы мышечной и жировой тканями;
– изменение фармакодинамики инсулина за счет снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину;
– усиление утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза;
– уменьшение продукции глюкозы печенью;
– уменьшение всасывания глюкозы в желудочно-кишечном тракте;
– подавление окисления жиров и образования свободных жирных кислот, снижение уровня триглицеридов и ЛПНП, повышение ЛПВП.
Повышение чувствительности периферических тканей к инсулину (преимущественно поперечно-полосатой мускулатуры, в меньшей степени – жировой ткани) обусловлено потенцирующим влиянием метформина на рецепторные и пострецепторные звенья передачи инсулина внутрь клетки. Препарат нормализует активность тирозинкиназы инсулинового рецептора, а также улучшает транспорт глюкозы белками-переносчиками GLUT-1, локализующимися в плазматической мембране, и GLUT-4, расположенными преимущественно во внутриклеточных мембранах.
Снижение повышенной продукции глюкозы печенью происходит за счет торможения глюконеогенеза, уменьшения окисления свободных жирных кислот и липидов. Это связано с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавлением ключевых ферментов глюконеогенеза (пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы).
Благодаря этим эффектам Сиофор эффективно снижает уровень глюкозы в крови натощак и особенно – после приема пищи, способствует снижению постпрандиальных гликемических пиков и, в отличие от производных сульфонилмочевины, практически не вызывает гипогликемии и является именно антигипергликемическим, а не гипогликемическим средством. Его применение способствует снижению базальной и стимулированной секреции инсулина, то есть препарат опосредованно нормализует деятельность
β-клеток поджелудочной железы. Это фармакологическое действие метформина позволяет стабилизировать функцию эндокринного аппарата поджелудочной железы и отсрочить его истощение.
Результаты исследования UKPDS позволили сделать вывод, что наряду с антигипергликемическим действием метформин обладает дополнительным защитным эффектом в отношении развития кардиоваскулярных осложнений. Так, по данным UKPDS, метформин снижает риск смерти от сахарного диабета 2 типа на 42%, инфаркта миокарда – 39%, инсульта – на 41%.
Сиофор оказывает гиполипидемическое действие при применении у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе в сочетании с абдоминальным ожирением. Лечение метформином снижает уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов независимо от уровня гликемии, при этом содержание ЛПВП в сыворотке крови или не изменяется, или повышается. Эти данные указывают на самостоятельное воздействие метформина на липидный обмен независимо от углеводного.
Считается, что под действием метформина снижается активность ключевого фермента синтеза холестерина – оксиметил-глутарил-КоА-синтетазы. Кроме того, на фоне приема метформина относительно замедляется всасывание липидов в желудочно-кишечном тракте и повышается гликолиз. Метформин снижает свободнорадикальное окисление и уменьшает степень окисления липидов путем нормализации уровня глюкозы крови. Таким образом, можно считать, что Сиофор обладает кардиопротекторным действием путем влияния на метаболизм липопротеидов.
Кроме влияния на углеводный и липидный обмены, метформин обладает свойством снижать уровень ингибитора активатора плазминогена-1, фактора Виллебранда, агрегацию и адгезию тромбоцитов, повышать активность тканевого активатора плазминогена, способствовать улучшению расслабления гладких мышц сосудов.
Еще одним несомненно позитивным эффектом Сиофора для больных с ожирением, в том числе и без признаков СД 2 типа, является его способность снижать массу тела. У больных с избыточной массой тела, ассоциированной с инсулинорезистентностью, метформин уменьшает гиперинсулинемию и гиперлептинемию, при этом нормализуется уровень глюкозы в крови и, как следствие, происходит угнетение аппетита. Это фармакологическое свойство позволило предложить метформин для лечения нейроэндокринного ожирения при гипоталамическом синдроме пубертатного периода у подростков с нормальной толерантностью к глюкозе.
В работе M. Freemark была дана положительная оценка терапии метформином, назначавшейся 29 детям и подросткам в возрасте 12-19 лет, имеющим ожирение, базальную гиперинсулинемию и отягощенную наследственность по сахарному диабету 2 типа. Суточная доза препарата составляла 1000 мг, лечение проводилось в течение 6 мес. У пациентов отмечалось снижение ИМТ (в среднем на 2,3%), лептинемии (в среднем на 5,5%) и базального уровня инсулина (в среднем на 40%). Тем самым было продемонстрировано, что раннее назначение метформина детям и подросткам с ожирением на фоне гиперинсулинемии и других факторов риска МС способствует снижению массы тела и уменьшению ИР.
На базе клиники Института проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины мы изучали возможность назначения Сиофора для коррекции метаболических нарушений у детей и подростков. Критериями отбора пациентов для назначения метформина служили:
– повышенный аппетит (преимущественно вечером), невозможность его самостоятельно регулировать;
– абдоминальное ожирение;
– повышенное артериальное давление;
– нормальная гликемическая кривая или нарушенная толерантность к глюкозе;
– инсулинорезистентность.
Пациентам назначался Сиофор в дозе 1000 мг/сут (500 мг 2 раза в день), преимущественно после обеда и ужина. Результаты исследования подтвердили хорошую переносимость препарата (отсутствие побочных эффектов) и высокую клиническую эффективность (улучшение самочувствия, снижение аппетита, уменьшение количества съедаемой пищи, снижение массы тела у 62,5% пациентов в среднем на 6,8±2,2 кг, нормализация АД у 45,8%).
Учитывая, что спектр фармакологических препаратов, разрешенных для патогенетического лечения ожирения в детском возрасте, крайне ограничен, то метформин (Сиофор) на сегодняшний день является, пожалуй, единственным лекарственным средством, способным оказывать выраженный позитивный эффект у этого контингента больных.
Таким образом, препараты метформина заняли прочные позиции в терапии взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, эти препараты применяются для коррекции инсулинорезистентности и при других состояниях, таких как МС и синдром поликистозных яичников. Имеются сообщения об успешном применении метформина в лечении больных с ожирением без нарушения толерантности к глюкозе и сахарного диабета 2 типа, в том числе детей и подростков. Но наибольший интерес на сегодня вызывает тот факт, что метформин согласно результатам исследования Diabetes Prevention Program способен предотвращать или отсрочить развитие СД 2 типа у лиц в доклинической стадии этого заболевания.
Несмотря на то что в настоящее время еще ни один препарат не одобрен для использования с целью профилактики СД 2 типа, вопрос о медикаментозной терапии лиц при наличии у них факторов риска этого заболевания все чаще обсуждается в литературе. Пожалуй Метформин – основной препарат, который в ближайшее время может быть предложен для этой цели.
Подготовила Наталья Мищенко