27 березня, 2015
Сегодня и завтра больных рассеянным склерозом в Украине: есть ли повод для оптимизма?
Долгое время в Украине проблеме рассеянного склероза (РС) не уделялось должного внимания, но сегодня благодаря поддержке со стороны государства, обновлению знаний о механизмах развития РС и достижениям мировой фармакологии появились новые возможности оказания качественной специализированной помощи нашим согражданам, ставшим жертвами этой тяжелой инвалидизирующей патологии. Остается актуальным вопрос: насколько успешно в украинской неврологической практике реализуются принципы лечения РС, задекларированные мировыми экспертами?
В рамках ІІІ Национального конгресса неврологов, психиатров и наркологов Украины, проходившего 3-5 июля в г. Харькове, состоялся семинар с участием ведущих отечественных и российских ученых, посвятивших себя поиску путей оптимизации помощи больным РС. Авторитетные специалисты делились с практикующими неврологами проблемами и перспективами лечения РС в Украине, а также новыми данными в отношении возможностей медикаментозной терапии этого заболевания.
Руководитель отдела нейроинфекций и рассеянного склероза Института неврологии, психиатрии и наркологии АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Наталья Петровна Волошина
отметила факт неуклонного увеличения числа больных РС в Украине с 1999 г., когда этот диагноз начали верифицировать при помощи нейровизуализационных методов обследования, до настоящего времени.
– С 1984 г. сохраняется географический градиент распространенности этой патологии: наибольшее число больных зарегистрировано в западных, центральных и северных регионах нашей страны. По данным 1999 г., к зонам высокого риска развития РС относились Ривненская, Житомирская, Тернопольская и Хмельницкая области. В 2006 г. к ним присоединились Волынская, Полтавская области и город Киев. Таким образом, прослеживается тенденция перехода регионов среднего риска, к которым по-прежнему относятся восток и юг Украины, в категорию зон высокого риска развития РС. Динамика заболеваемости РС носит ундулирующий характер, но причины пиков и падений этого показателя до сих пор не ясны.
Достижения современной неврологии не только позволяют выявлять заболевание в более раннем возрасте, но и дают шанс больным РС на улучшение качества жизни и адаптацию в обществе. Тем не менее в Украине сложилась ситуация, когда больные с впервые установленным диагнозом РС часто уже являются инвалидами вследствие несвоевременной диагностики заболевания и отсутствия соответствующей терапии. К неврологам такие пациенты попадают с разнообразными предыдущими диагнозами и развернутой картиной неврологического дефицита.
РС – одно из самых дорогостоящих в плане лечения неврологических заболеваний, которое тяжелым бременем ложится на экономику развитых стран. Еще больший материальный ущерб наносят инвалидизация и социально-трудовая дезадаптация по причине РС. По данным 2004 г., в структуре среднегодовых затрат на одного больного РС в Европе медикаменты составляли лишь 5%, в то время как социальный сервис – 16%, а неформальная помощь – 25%.
В нашей стране ситуация обратная: социальный сервис больных РС практически отсутствует, в то время как на медикаментозную терапию в структуре расходов приходится 13%. Тем не менее начало бюджетного финансирования закупок препаратов для лечения больных РС в Украине дает надежду на широкое внедрение в клиническую практику превентивной терапии, которая является самой затратной, но и самой эффективной. Подсчитано, что расходы на превентивную терапию, которая позволяет существенно замедлить прогрессирование заболевания в дебюте и на ранних стадиях, соотносятся с суммарными затратами на все остальные виды лечения РС, проводимые в течение последующих 5 лет без назначения превентивных средств. Нередко превентивная терапия позволяет отказаться от менее эффективного, но не менее дорогостоящего поддерживающего лечения или значительно сократить его объем. Патогенетическое лечение РС предусматривает применение препаратов различных классов: иммуносупрессоров, иммуномодуляторов, цитостатиков. В настоящее время средствами выбора для превентивной терапии РС остаются β-интерфероны.
Одним из зарегистрированных в Украине представителей данной группы иммуномодуляторов является Бетаферон (компания «Байер Шеринг Фарма»), опыт успешного клинического применения которого в мировой практике лечения РС насчитывает уже более 10 лет.
Препараты иммуноглобулинов также дают положительные результаты при использовании в схемах превентивной терапии РС как в качестве монотерапии, так и в комбинации с глюкокортикоидами.
Особенно многообещающие данные получены при использовании иммуноглобулинов в лечении РС у детей. Неврологам остается надеяться на то, что современные представители этого класса препаратов в скором времени будут зарегистрированы и в Украине для применения в педиатрической практике. Дискуссионным остается вопрос применения в лечении РС цитостатиков. Азатиоприн, циклофосфан, митоксантрон и метотрексат – достаточно токсичные препараты. Для того чтобы четко определить показания к их назначению при данной патологии, нужны годы клинических исследований. В настоящее время продолжается изучение возможности сочетанного применения в схемах терапии РС отдельных цитостатиков (митоксантрон, метотрексат) и интерферонов.
В своей практике мы успешно используем митоксантрон в качестве монотерапии и в сочетании с глюкокортикоидами при ремиттирующих и прогредиентных злокачественных формах РС, когда уже поздно назначать превентивную терапию. Однако следует подчеркнуть, что решение о назначении цитостатиков врач должен принимать, исходя из конкретной клинической ситуации, так как стандартных алгоритмов применения данной группы препаратов не разработано.
Доктор медицинских наук, профессор Татьяна Ивановна Негрич (Львовский медицинский университет им. Д. Галицкого) посвятила свой доклад генетическим и иммунологическим аспектам патогенеза и терапии РС.
– По определению РС – это многофакторное заболевание, при котором генетические предпосылки, инфекции и другие неблагоприятные факторы внешней среды в детском возрасте запускают деструктивный аутоиммунный процесс, ответственный за клинические проявления данной патологии в последующие годы жизни больного. Ретроспективные исследования, проведенные в Европе и Канаде, демонстрируют, что у 2-4% взрослых пациентов с РС заболевание дебютировало именно в детском возрасте. Однако до сих пор не найден ответ на вопрос, когда и как можно повлиять на факторы риска и инициальные звенья патогенеза РС с целью прерывания развития патологии на ранних стадиях. Очевидно, именно дети с РС в ближайшем будущем составят субпопуляцию для дальнейших микробиологических, иммунологических, генетических и эпидемиологических исследований, направленных на оптимизацию диагностики и лечения этого заболевания. Четкого ответа на вопрос об этиологии РС до сих пор не найдено. Резюмируя результаты научного поиска, можно выделить следующие положения:
– полный геномный поиск и метод «ген-кандидат» не позволяют выявить генетическую причину РС;
– главный ген РС найти не удалось;
– выявлены отдельные аллели генов иммунного ответа и их сочетания, определяющие клинику РС;
– существует связь между уровнем экспрессии определенных генов иммунного ответа с особенностями клинического течения РС;
– доказана облигатность в развитии клиники РС внешних неблагоприятных факторов, которые следует рассматривать отдельно.
В настоящее время подтверждена способность некоторых ретровирусов, вирусов Эпштейна-Барр, вируса герпеса 6 типа, цитомегаловируса, а также отдельных возбудителей бактериальных инфекций (стрептококка, стафилококка и др.) повышать риск развития РС. Дальнейшие исследования направлены на изучение механизмов, связанных и не связанных с иммунорегуляцией, посредством которых инфекционные агенты могут влиять на патогенез этого заболевания.
Весомым фактором риска развития РС являются хронические интоксикации органическими растворителями, бензином, тяжелыми металлами и другими токсичными веществами. В нашей практике зарегистрированы случаи первичной клинической манифестации РС после работы с ядохимикатами и лакокрасочными материалами.
Преобладание в пищевом рационе животных белков и жиров является дополнительным фактором риска. Российские коллеги доказали, что низкий риск развития РС у жителей приморских стран и регионов ассоциируется с потреблением в пищу преимущественно морепродуктов и растительных масел. Недостаточная выработка в организме витамина D – природного иммунорегулятора – также является доказанным фактором риска развития РС. Проводятся исследования с целью уточнения роли хронического психоэмоционального стресса и типологических особенностей личности в формировании предрасположенности к развитию РС.
В рамках комплексной межотраслевой программы «Здоровье нации» нами изучалось влияние экологического загрязнения на течение РС. Исследование, проведенное под руководством Н.П. Волошиной в Харьковской области с применением специальных опросников, выявило корреляцию частоты неблагоприятных и тяжелых дебютов РС со степенью экологического загрязнения территорий, на которых проживали больные.Частота, тяжесть и длительность рецидивов РС также напрямую зависели от экологической ситуации в районах области.
В последние годы активно изучаются роль и место в патогенезе РС аксональной дегенерации нейронов и аутоиммунного воспаления. Наличие нейродегенерации при РС подтверждается результатами аутопсий, а также развитием у части больных не только очаговых, но и диффузных симптомов, возникающих как следствие атрофических процессов различной локализации в доклинической стадии заболевания и при его благоприятном ремиттирующем течении. Особенно характерна диффузная симптоматика для детского РС. Атрофия коры больших полушарий головного мозга и мозолистого тела у таких пациентов подтверждается нейровизуализационными методами. Результаты серии иммунологических исследований дают основания утверждать о влиянии препаратов иммуноглобулинов на течение аутореактивных процессов у больных РС. Известно, что в организме больных РС изменяется уровень продукции иммуноглобулинов, способных избирательно действовать на различные типы клеток иммунной системы. Эти иммуноглобулины получили название «каталитически активные антитела».
Мы изучали влияние фракций иммуноглобулинов, выделенных из плазмы крови здоровых людей и больных РС, на рост in vitro лейкемических В- и Т-лимфоцитов человека и мыши. Отмечено, что по своим цитотоксическим свойствам препараты иммуноглобулинов, полученных от больных РС, мало отличались от иммуноглобулинов здоровых доноров. Однако уровень выживания линии лейкемических Т-лимфоцитов человека в присутствии иммуноглобулинов больных РС статистически достоверно превышал таковой в контрольной группе. Снижение уровня цитотоксического действия иммуноглобулинов на Т-клетки может способствовать возрастанию количества и стойкости активированных Т-лимфоцитов при РС, что выражается в усилении процессов аутоиммунной деструкции нервной ткани. Характерно, что уровень цитотоксической активности иммуноглобулинов последовательно снижался по мере увеличения тяжести клинического течения РС у больных-доноров. Кроме того, мы подтвердили способность иммуноглобулинов плазмы крови больных РС гидролизировать основной белок миелина, а также ДНК и РНК. Предметом наших научных изысканий стало сравнение иммунологических звеньев патогенеза в детской и взрослой популяциях больных РС. В сыворотке крови пациентов мы определяли содержание одного из важнейших провоспалительных цитокинов – интерферона-γ, а также его антагониста – интерлейкина-4. Именно у детей с РС, особенно перенесших ветряную оспу и часто болеющих ангиной, отмечалось преобладание активности интерферона-γ, в то время как у взрослых больных отмечался усиленный синтез противовоспалительного интерлейкина-4, что свидетельствует о существенных различиях аутоиммунного механизма развития РС в зависимости от возраста пациентов, а также необходимости учитывать эти различия при поиске путей оптимизации профилактики и лечения.
Действие современных средств медикаментозной терапии РС направлено на предупреждение активации патологического процесса в будущем (превентивное лечение), замедление прогрессирования нейродегенерации и уменьшение выраженности симптомов заболевания. Основные принципы медикаментозного лечения РС:
– раннее начало терапии – при подтвержденном диагнозе следует назначать лечение, не дожидаясь следующего обострения;
– длительная и непрерывная терапия – принимать препараты следует так долго, как пациент может себе это позволить;
– индивидуальный подбор препаратов и их рациональное комбинирование;
– предпочтение следует отдавать препаратам с селективным действием на механизмы развития патологического процесса при РС.
В настоящее время препаратами первой линии для патогенетической превентивной терапии РС, зарегистрированными в Украине, остаются β-интерфероны: Бетаферон («Байер Шеринг Фарма»), Копаксон (TEVA) и Ребиф («Сонафарм»). Выбор врачом того или иного препарата при назначении лечения конкретному пациенту во многом зависит от его собственного клинического опыта, знаний, интуиции и информированности.
За годы практического применения Бетаферон продемонстрировал высокую эффективность при назначении больным с выраженным неврологическим дефицитом, при вторично-прогрессирующем PC и клинически изолированном синдроме РС. Копаксон обладает наименьшим среди препаратов своей группы спектром побочных действий, но и менее выраженной по сравнению с Бетафероном эффективностью. Ребиф также подтвердил свою эффективность и безопасность во многих клинических исследованиях.
Превентивная терапия β-интерферонами должна начинаться как можно раньше, ведь первые 2-5 лет заболевания являются наиболее важными в прогностическом плане. В этот срок, который можно назвать «терапевтическим окном РС», удается определить, насколько благоприятным является течение заболевания у конкретного пациента и насколько оно поддается лечению. Убедиться в эффективности терапии позволяют неинвазивные методы исследования, например магнитно-резонансная томография. При получении положительного эффекта прекращать терапию нельзя, исключение составляют такие ситуации, как беременность и период грудного вскармливания. Если же получен отрицательный клинический результат на одном из препаратов (частота обострений не снизилась, прогрессирует инвалидность, патология переходит в стадию вторичного прогрессирования), следует увеличить его дозу, перейти на другой препарат β-интерферона или назначить комбинацию препаратов. В ряде клинических исследований проверяется гипотеза о дозозависимости положительных эффектов β-интерферонов, предварительные результаты дают основания предполагать о том, что двойная доза влечет за собой двойной эффект терапии.
Другие способы достижения эффекта лечения включают комбинирование β-интерферонотерапии с цитостатиками, сеансами плазмафереза, внутривенными инфузиями человеческого иммуноглобулина. Только в случае неэффективности этих действий или наличия у пациента выраженных системных или местных побочных эффектов терапию β-интерферонами можно признать неэффективной, а препараты отменить. Следует отметить, что при правильном применении препаратов и индивидуализации их дозировок риск развития нежелательных реакций можно свести к минимуму.
К репаративным средствам относят нейропротекторы, специфические ингибиторы металлопротеиназ, блокаторы калиевых каналов, однако ни одно из них не обладает доказанной клинической эффективностью при РС. В комплексном лечении РС также находят свое место физиотерапия и нейропсихологическая реабилитация больных.
К сожалению, вышеописанные принципы рациональной терапии РС далеко не всегда реализуются на практике, особенно в украинской неврологии. Отражением реальной картины могут служить результаты специального опроса, проведенного нами среди случайной выборки больных РС в Харьковской области. Так, 25% детей с установленным диагнозом РС не получают никакого лечения. 56% больных лечатся только в периоды рецидивов. Наиболее популярными средствами в лечении украинских пациентов с РС (как взрослых, так и детей) по результатам анкетирования являются гормональная пульс-терапия (несколько реже глюкокортикоиды назначаются перорально), а также иммуноглобулины. Препараты первой линии с доказанной эффективностью – β-интерфероны – получает лишь 1% больных в Харьковской области, в то время как противовирусные α-интерфероны, которые давно исключены из алгоритмов лечения РС ввиду их неэффективности, продолжают назначаться 50% детей и 19,5% взрослых.
Хотелось бы, чтобы в ближайшем будущем эти больные начали получать квалифицированную помощь в соответствии с мировыми стандартами и принципами доказательной медицины.
Подготовил Дмитрий Молчанов