27 березня, 2015

Уменьшение риска возникновения кардиоваскулярных событий путем регресса эндотелиальной дисфункции: БРА, ИАПФ или их комбинация? Ожидания от программы исследований ONTARGET

Сердечно-сосудистые заболевания – ведущая причина смертности, ежегодно обусловливающая 17 млн смертей, преимущественно в связи с инфарктом миокарда (ИМ) и инсультом (Ezzari et al., 2003). В настоящее время наблюдается увеличение числа пациентов с заболеваниями почек, нуждающихся в проведении диализа; по прогнозам экспертов, к 2010 г. оно удвоится и составит 2 млн человек. Эндотелиальная дисфункция – первое звено в патофизиологии кардиоваскулярно-ренального континуума, в основе которого лежит прогрессирующее поражение сосудов, усугубляющееся действием факторов риска, в частности артериальной гипертензии (АГ), и ведущее к почечной недостаточности и обострению сердечно-сосудистых заболеваний (Brunner et al., 2005). Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что эндотелиальная дисфункция периферических и коронарных сосудов является прогностическим фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин (Schachinger et al., 2000; Heitzer et al., 2001; Perticone et al., 2001). Таким образом, существует гипотеза, согласно которой терапия с целью обратного развития эндотелиальной дисфункции может привести к уменьшению частоты кардиоваскулярных событий и почечной недостаточности.
Доказано, что блокада ренин-ангиотензиновой системы (РАС) с помощью блокаторов рецепторов ангиотензина II (БРА) или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) обеспечивает улучшение функции эндотелия у пациентов с сахарным диабетом (СД) 2 типа и нефропатией (Karalliedde, Viberti, 2006). Кроме того, эти препараты снижают микроальбуминурию – маркер повышенной проницаемости сосудов, обусловленной эндотелиальной дисфункцией. Недавно полученные данные свидетельствуют об отсутствии явных преимуществ БРА или ИАПФ по их влиянию на эндотелиальную дисфункцию и микроальбуминурию низкой степени (Schmeider et al., 2005). Для того чтобы определить, ведет ли улучшение эндотелиальной функции к уменьшению частоты кардиоваскулярных и ренальных событий у пациентов группы высокого риска, а также оценить возможную разницу при применении БРА, ИАПФ или их комбинации (двойная блокада РАС), необходимы данные проспективных исследований.
Большие надежды возлагаются на программу испытаний ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Сombination with Ramipril Global Endpoint Trial), результаты которой могут дать исчерпывающие доказательства того, что применение БРА, ИАПФ или их комбинации обеспечивает уменьшение риска возникновении кардиоваскулярных событий.
В представленном обзоре обсуждается патофизиология эндотелиальной дисфункции, ее роль в кардиоваскулярно-ренальном континууме и возможности улучшения путем блокады РАС. Также обсуждаются ожидания и возможности практического использования массива данных, полученных в ходе программы испытаний ONTARGET.

Патофизиология эндотелиальной дисфункции и ее роль в кардиоваскулярно-ренальном континууме
Функциональная целостность эндотелия – необходимое условие для обеспечения кровотока и поддержания противосвертывающей активности (Brunner et al., 2005; Deanfield et al., 2005). Эндотелий – основной регулятор сосудистого гомеостаза – однослойный пласт клеток, выстилающий внутреннюю поверхность кровеносных и лимфатических сосудов, которые непрерывно вырабатывают огромное количество важнейших биологически активных веществ. Эти медиаторы регулируют сосудистый тонус, адгезию моноцитов и тромбоцитарно-нейтрофильную агрегацию на гладкомышечном слое стенки сосудов. Баланс активности различных биологически активных веществ является критическим условием нормального функционирования организма человека. Среди изобилия медиаторов, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота (NO), вырабатываемый из L-аргинина в присутствии NO-синтазы (Palmer et al., 1998). Оксид азота – мощный вазодилататор, ингибирующий адгезию и агрегацию циркулирующих тромбоцитов и оказывающий антифибротическое действие.
В настоящее время дисфункцию эндотелия определяют как нарушение равновесия вазодилатирующих и вазоконстрикторных медиаторов, вырабатываемых клетками эндотелия или реализующих свое действие на их поверхности (Brunner et al., 2005). В частности, эндотелиальная дисфункция характеризуется нарушением синтеза NO или увеличением его разрушения. Возможными негативными последствиями этого процесса являются вазоконстрикция, агрегация тромбоцитов, адгезия лейкоцитов и пролиферация гладкомышечных клеток (Anggard, 1994; Klahr, 2001). В результате уменьшается кровоснабжение как отдельных органов, так и всего организма, как следствие, возникают поражения органов-мишеней и ишемические события (Schachinger et al., 2000; Heitzer et al., 2001; Perticone et al., 2001). Таким образом, эндотелиальная дисфункция – ранний маркер сосудистой патологии, который неизменно приводит к возникновению заболеваний как сосудов, так и почек (Panza et al., 1990; McAllister et al., 1999; Raptis, Viberti, 2001; Annuk et al., 2003).
Методы исследования функции эндотелия периферических артерий основываются на проведении биохимических, молекулярно-генетических тестов, а также использовании инвазивных и неинвазивных методик. Однако оптимальная методика все еще не разработана (Deanfield et al., 2005; Lee et al., 2006). На сегодня биохимическими маркерами дисфункции эндотелия являются молекулы межклеточной адгезии 2 типа (intercellular adhesion molecule-2, ICAM-2), молекулы адгезии сосудистого эндотелия 1 типа (vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1), E-селектин (E-selectin), P-селектин (P-selectin) и sCD40L (soluble CD40 ligand), а также цитокины – интерлейкин-6 и 18, высокочувствительный С-реактивный белок (hs-CRP) и эндотелин-1 (ET-1) (Deanfield et al., 2005). Генетические маркеры включают фактор фон Виллебранда (vWF), ангиотензин I-превращающий фермент (angiotensin I converting enzyme, ACE), препроэндотелин (ET)-1, эндотелин I-превращающий фермент (endothelin I converting enzyme, ECE-1), B-рецепторы эндотелина, эндотелиальная NO-синтаза (eNOS), фактор транскрипции NF-kB, ICAM-1, VCAM-1 и E-селектин (Deanfield et al., 2005).
Неинвазивные техники представлены оценкой поток-опосредованного расширения (flow-mediated vasodilation, FMD) плечевой или лучевой артерии при ультразвуковом дуплексном сканировании (Celermajer et al., 1992). Среди инвазивных методик используется определение кровотока в предплечье (forearm blood flow, FBF) при канюлизации плечевой артерии, а для оценки коронарного кровообращения – внутрисердечная инфузия ацетилхолина (Hasdai, Lerman, 1999).
Недавние исследования установили наличие тесной связи между патологическими изменениями в сердце, сосудах и почках, а также подтвердили, что они обусловлены одинаковыми факторами риска (рис. 1): АГ, гипергликемией, дислипидемией и ожирением (Hillege et al., 2002, Anavekar et al., 2004; Stam et al., 2006). Механические и химические повреждения, обусловленные перечисленными факторами риска, ускоряют прогрессирование сосудистых изменений, начальными проявлениями которых являются эндотелиальная дисфункция и атеросклероз. В дальнейшем возникает протеинурия, гипертрофия миокарда левого желудочка сердца и преходящие нарушения мозгового кровообращения, а конечным итогом является хроническая болезнь почек, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инсульт (Brunner et al., 2005). Эти изменения получили название кардиоваскулярно-ренального континуума (рис. 1). В настоящее время установлено, что прогноз ИБС определяется степенью почечных нарушений, а именно альбуминурией и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ): даже умеренные изменения этих показателей повышают риск ИБС (Gerstein et al., 2001; Hillege et al., 2002; Anavekar et al., 2004; Arnlov et al., 2005). Таким образом, почечные нарушения являются фактором риска смерти от кардиоваскулярных причин. Фактически, большинство пациентов с нарушением функции почек умирают в результате кардиоваскулярных причин, а не от почечной недостаточности (Gerstein et al., 2001; Hillege et al., 2002; Anavekar et al., 2004).
Микроальбуминурия является одним из ранних, следующим за эндотелиальной дисфункцией звеньев кардиоваскулярно-ренального континуума (Jong, Zeeuw, 2005). Микропотери белка с мочой возникают при нарушении целостности эндотелия сосудов почек в результате внутриклубочковой гипертензии и воспаления (Klahr, Morrissey, 2000). Микроальбуминурия часто обнаруживается у пациентов с атеросклерозом. Установлено, что она является фактором риска СД 2 типа и ИБС (Gerstein et al., 2001; Hillege et al., 2002; Anavekar et al., 2004; Arnlov et al., 2005; Branstma et al., 2005). Таким образом, микроальбуминурия – ранний маркер поражений органов-мишеней, в том числе сосудов и почек.
Физиологический эффект ангиотензина II на органы сердечно-сосудистой, выделительной, пищеварительной, нервной и эндокринной систем реализуется через рецепторы ангиотензина II. Среди эффектов ангиотензина II наиболее хорошо известны участие в регуляции артериального давления (АД), функции почек и водно-электролитного баланса (Gasparo et al., 2000). Ангиотензин II – мощный артериолоконстриктор, который обусловливает повышение АД посредством увеличения общего периферического сопротивления. Как один из основных элементов РАС ангиотензин II играет центральную роль в патогенезе эндотелиальной дисфункции (Dzau, 2001). Кроме повышения АД, ангиотензин II, действуя на рецепторы 1 типа (AT₁-рецепторы), усиливает оксидативный стресс, что и обусловливает нарушение метаболизма NO (Gasparo et al., 2000; Zhou et al., 2004). Повышенный уровень ангиотензина II в эндотелии стимулирует оксидазы НАДФ и НАД, которые вызывают образование реактивных форм кислорода, ответственных за нарушение метаболизма NO (Griendling et al., 1994). Это обусловливает активацию фактора транскрипции NF-kB, моноцитарного хемотаксического протеина-1 (monocite chemotactic protein-1, MCP-1), молекул адгезии сосудистого эндотелия (vascular cell adhesion molecule, VCAM) и высвобождение цитокинов – интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли альфа (tumor necrosis factor alpha, TNFα) (Marui et al., 1993; Hernandez-Presa et al., 1997; Han et al., 1999). Под действием VCAM и цитокинов повышается адгезивность эндотелия, в результате происходит связывание на его поверхности клеток воспаления, что приводит к воспалению стенки сосуда и тромбозу (рис. 2) (Kranzhofer et al., 1999; Schmieder, 2005). Таким образом, ангиотензин II принимает участие в процессах на всех этапах кардиоваскулярно-ренального континуума, способствуя широкому спектру повреждающих эффектов на органы-мишени.

Достижение регресса эндотелиальной дисфункции путем блокады РАС
Блокада РАС при помощи БРА и ИАПФ и устранение негативного влияния ангиотензина II (в том числе и гипертензивного) является рациональным подходом к достижению регресса эндотелиальной дисфункции (Karalliedde, Vieberti, 2006). Такая терапия обеспечивает кардио- и ренопротекцию, которая значительно превосходит устранение лишь одного фактора риска. Современные клинические руководства рекомендуют применение БРА в качестве препаратов первой линии терапии пациентов с СД 2 типа и нефропатией (American Disease Association, 2004).
БРА и ИАПФ действуют на различные звенья РАС (рис. 3). ИАПФ предупреждает образование ангиотензина II, который реализует свои эффекты как через AT₁-рецепторы, так и рецепторы типа 2 (AT₂-рецепторы) (Burnier, 2001). ИАПФ также подавляет распад брадикинина под действием киназы II, что влечет за собой повышение уровня брадикинина. Это может обусловить вазодилатацию и снижение АД, а также улучшение функции эндотелия (Chen et al., 2003). Однако брадикинин и структурно сходная субстанция P могут вызывать кашель – побочную реакцию, которая для некоторых пациентов не приемлема (Chen et al., 2003). Кроме того, при применении ИАПФ может продолжаться активация AT₁-рецепторов ангиотензином II, образующимся альтернативными путями. Этот феномен хорошо известен как «эффект ускользания ангиотензина II» (Roig et al., 2000). Во время длительной терапии концентрация ангиотензина II может вернуться к уровню до начала лечения, что обусловит ослабление протекторного эффекта ИАПФ. Эффект ускользания может стать серьезной проблемой при высокой активности местной почечной РАС, в которой до 40% ангиотензина II образуется по альтернативному пути (Hollenberg et al., 1998). Это объясняет, почему ИАПФ не уменьшают уровень ангиотензина II в почечной интерстициальной жидкости (Nishiyama et al., 2002). Применение ИАПФ при сосудистых заболеваниях наиболее подробно рассмотрены в обзоре Napoli и Loscalzo (2005).
В отличие от ИАПФ БРА являются высокоселективными средствами по отношению к AT₁-рецепторам, через которые ангиотензин II реализует патофизиологические эффекты (Burnier et al., 2001). Воздействуя на AT₂-рецепторы, ангиотензин II оказывает противоположное действие. AT₂-рецепторы в большом количестве представлены в эндотелиальных клетках (Ardaillou, 1999). Поскольку БРА не повышают уровень брадикинина, они не вызывают кашель. Кроме того, при применении БРА не возникает эффекта ускользания, так как эти препараты обладают селективным действием на AT₁-рецепторы.
Телмисартан – мощный селективный БРА, обеспечивающий устойчивый гипотензивный эффект на протяжении 24 ч при использовании 1 раз в сутки (Battershill, Scott, 2006). В ряде исследований было установлено, что телмисартан уменьшает поражение органов-мишеней и эндотелиальную дисфункцию (Svolis et al., 2002; Schmieder et al., 2005; Symeonides et al., 2006), артериальную ригидность (Asmar et al., 2002; Uchida et al., 2004), прогрессирование нарушений почечных функций у пациентов с СД 2 типа (Barnett et al., 2004), протеинурию (Redon et al., 2005; Rysava et al., 2005; Sengul et al., 2006) и гипертрофию миокарда левого желудочка (Galzerano et al., 2004; Ivanova et al., 2005). При проведении клинических испытаний других БРА также установлено эффективное ренопротекторное действие у пациентов с СД 2 типа и заболеваниями почек (Brenner et al., 2001; Lewis et al., 2001; Parving et al., 2001; Viberti, Wheeldon, 2002; Klingbeil et al., 2003). Результаты этих испытаний свидетельствуют, что БРА могут вызывать регресс микроальбуминурии, уменьшать прогрессирование альбуминурии и ухудшения почечных функций, предупреждая развитие почечной недостаточности.
Блокада РАС при помощи ИАПФ оказывает благоприятное действие на эндотелий. В кратковременных клинических исследованиях применение ИАПФ вызывало уменьшение микроальбуминурии, а результаты длительных исследований показали преимущество ИАПФ перед гипотензивными средствами, не оказывающими влияния на РАС, в поддержании функций почек (ИАПФ при диабетической нефропатии, группа исследователей, 2001). В одном из исследований у пациентов, принимавших ИАПФ, установлено более значительное улучшение (p<0,05) максимального кровотока в сосудах предплечья в ответ на гиперемию, чем у тех, кто принимал антагонисты кальция, блокаторы β-адренорецепторов или диуретики (Higashi et al., 2000).

Улучшение эндотелиальной функции при применении телмисартана
В исследовании TRENDY (телмисартан против рамиприла при почечной эндотелиальной дисфункции, The Telmisartan versus Ramipril in renal ENdothelium DYsfunction ) установлено, что как телмисартан, так и рамиприл улучшают эндотелиальную функцию (повышают активность NO) у пациентов с СД 2 типа и АГ (Schmieder et al., 2005). TRENDY – первое сравнительное исследование влияния БРА и ИАПФ на функцию эндотелия. В этом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо контролируемом исследовании с участием 96 больных СД 2 типа с нормо- или микроальбуминурией (начальной нефропатией) сравнивали воздействие телмисартана (40-80 мг) и ИАПФ рамиприла (10 мг) в комбинации со стандартной гипотензивной терапией (гидрохлортиазид, метопролол или атенолол) на изменение почечного кровотока, сопротивление почечных сосудов и экскрецию альбумина с мочой через 9 нед лечения тем или другим препаратом. Первичными конечными точками исследования были изменение плазмотока в почках в ответ на инфузию N-монометил-L-аргинина (L-NMMA) в качестве индикатора NO-активности. Телмисартан значительно повышал (p<0,001 от исходного) почечный плазмоток в ответ на инфузию L-NMMA (рис. 4). В состоянии покоя (без применения дополнительных стимулов) телмисартан также выражено повышал (p<0,05) почечный плазмоток (до 27,3 мл/мин) и уменьшал сопротивление почечных сосудов (до 7%). Кроме того, несмотря на исходно невысокую альбуминурию, телмисартан значительно уменьшал (p<0,05) ее уровень (с 9,0 до 7,2 мг/сут). Рамиприл также повышал почечный плазмоток в ответ на инфузию L-NMMA (p<0,02 от исходного), однако по сравнению с телмисартаном улучшение почечного плазмотока и уменьшение сопротивления почечных сосудов при применении ИАПФ было незначительным.
В 3-месячном двойном слепом исследовании с перекрестным дизайном с участием 40 пациентов с компенсированным СД типа 2 без ИБС, дисфункции левого желудочка и микроальбуминурии было установлено, что применение телмисартана в дозе 40 мг улучшает эндотелиальную функцию в большей степени, чем рамиприл в дозе 2,5 мг (Symeonides et al., 2006). Телмисартан улучшал поток-опосредованное расширение плечевой артерии на 96%, в то время как рамиприл – только на 36%. Примечательно, что при комбинации телмисартана и рамиприла расширение достигало 111%. Максимальное улучшение показателей состояния эндотелия и фибринолиза – уровней тканевого активатора плазминогена и фактора фон Виллебранда – также отмечали при применении комбинации телмисартана и рамиприла. Кроме того, установлено улучшение эндотелиальной функции при применении телмисартана у ранее не леченных пациентов с сердечной недостаточностью (Svolis et al., 2002).
Снижение скорости клубочковой фильтрации является важным показателем нарушения функции почек. Результаты исследования DETAIL Diabetics Exposed to Telmisartаn and Enalapril) свидетельствуют, что как телмисартан, так и эналаприл при применении в течение 5 лет у пациентов с АГ и СД 2 типа с начальными проявлениями нефропатии показывают одинаковую эффективность в восстановлении сниженной СКФ (Barnett et al., 2004). В это проспективное рандомизированное двойное слепое исследование было включено 250 больных СД, которым назначали или телмисартан (40-80 мг), или эналаприл (10-20 мг) в дополнение к стандартной гипотензивной терапии. Через 1 год терапии исследователи отметили стойкую тенденцию уменьшения темпа снижения СКФ под влиянием лечения. Уже к третьему году наблюдения темпы снижения СКФ в обеих группах снизились до 2-3 мл/мин/1,73 м² ежегодно и оставались таковыми до конца исследования. Эти показатели значительно ниже таковых у нелеченных пациентов с СД и протеинурией – 10-12 мл/мин/1,73 м² ежегодно (Barnett et al., 2005). Значительной разницы в уровне АД у пациентов обеих групп не отмечено.
Данные клинических исследований неизменно свидетельствуют о способности телмисартана уменьшать протеинурию (Redon et al., 2005; Rysava et al., 2005; Sengul et al., 2006). В 12-месячном исследовании изучали различия в эффективности телмисартана у больных АГ в зависимости от генотипа белков РАС (Redon et al., 2005). У 28% пациентов была обнаружена микроальбуминурия, составляющая в среднем 32,7 мг альбумина в сутки. К концу исследования лечение телмисартаном способствовало снижению уровня альбуминурии на 69%. Эффективность телмисартана в дозе 40-80 мг была изучена в 3-месячном исследовании с участием 92 пациентов с АГ (60 из них с СД), уровнем сывороточного креатинина <350 мкмоль/л и протеинурией >1 г/сут (Rysava et al., 2005). Применение телмисартана способствовало снижению протеинурии на 21% (на 0,76 г/сут при исходном уровне 3,62 г/сут).
Применение комбинации телмисартана и ИАПФ лизиноприла обеспечивает более выраженное снижение альбуминурии, чем при монотерапии ИАПФ (Sengul et al., 2006). 219 пациентов с СД 2 типа и микроальбуминурией принимали ИАПФ минимум 6 мес. После этого они были включены в исследование, им было назначено применение телмисартана (80 мг) или лизиноприла (20 мг) в течение 6 мес. По окончании этого периода половина пациентов применяла комбинацию телмисартана (80 мг) и лизиноприла (20 мг).
По результатам первых 6 мес терапии установлено, что применение телмисартана снижает альбуминурию на 31%, а лизиноприла – на 37%. 12-месячный прием телмисартана приводит к дополнительному снижению альбуминурии на 30%. Подобные результаты были получены и в группе пациентов, получавших комбинацию телмисартана и лизиноприла. Гипотензивный эффект обоих препаратов был сходным. Следует отметить, что дальнейшее снижение протеинурии не зависит от уровня АД.
Ригидность стенки артерий – ранний признак атеросклероза и важный фактор риска ИБС (Safar et al., 2003). В одном из исследований по изучению ригидности артериальной стенки 24 пациента принимали телмисартан в дозе 40 мг на протяжении 3 мес (Uchida et al., 2004). По результатам исследования снижение скорости пульсовой волны при измерении плече-лодыжечным способом составило 12% – с 18,92 до 16,72 м/с (p<0,01). Улучшение этого показателя превысило прогнозируемое, рассчитанное по степени снижения АД. В другом плацебо контролируемом исследовании с участием 28 пациентов с СД 2 типа и АГ применение телмисартана значительно уменьшало ригидность артериальной стенки, определяемую по скорости пульсовой волны при измерении каротидно-бедренным способом (Asmar et al., 2002).

Программа испытаний ONTARGET
Программа испытаний ONTARGET изучает влияние телмисартана, рамиприла и их комбинации на предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у пациентов группы высокого риска (Teo et al., 2004). Телмисартан выбран для исследования, поскольку это единственный БРА, продемонстрировавший длительность действия более 24 ч (Battershill, Scott, 2006). Рамиприл выбран в качестве препарата сравнения, поскольку он продемонстрировал способность уменьшать частоту кардиоваскулярных событий в исследовании НОРЕ (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором участвовала сходная популяция пациентов (в возрасте 55 лет или старше без снижения фракции выброса или признаков сердечной недостаточности с подтвержденным сосудистым заболеванием или СД при наличии еще одного фактора риска сердечно-сосудистого заболевания) (Yusuf et al., 2002). У пациентов, включенных в ONTARGET, диагностировано одно из сосудистых заболеваний (ИБС, окклюзионная болезнь периферических артерий, инсульт) или СД с поражением органов-мишеней (Teo et al., 2004). Программа испытаний ONTARGET впервые сравнит эффективность телмисартана, рамиприла и их комбинации по влиянию на комбинированную конечную точку, которая включает кардиоваскулярную смерть, инсульт, острый ИМ и госпитализацию по поводу застойной сердечной недостаточности. Также изучаются различные конечные точки ренального континуума. В параллельном плацебо контролируемом исследовании TRANSCEND (Telmisartan Randomised Assessment Study in ACE-intolerant subjects with cardiovascular disease) будет изучен кардиопротекторный эффект телмисартана у пациентов с непереносимостью ИАПФ (Teo et al., 2004).
Следует отметить несколько важных характеристик ONTARGET. В это исследование было включено 25 620 больных в 730 медицинских центрах 40 стран Европы, Северной Америки, Африки, Австралии и Азии (Teo et al., 2004), а результаты его будут основываться на материалах более 100 тыс. пациенто-лет.
Таким образом, на сегодня
ONTARGET является крупнейшим клиническим исследованием влияния БРА, ИАПФ и их комбинации на снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний. Результаты рассмотренных исследований позволяют предположить, что монотерапия телмисартаном и рамиприлом снижает частоту кардиоваскулярных событий в одинаковой мере, однако эффект от комбинации этих препаратов может оказаться более выраженным. В связи с этим от ONTARGET ожидают окончательных доказательств преимущества различных стратегий блокады РАС у пациентов группы высокого риска. Более того, TRANSCEND является крупнейшим исследованием с участием 5926 пациентов, в котором будет изучен кардиопротекторный эффект телмисартана у пациентов с непереносимостью ИАПФ.
Сегодня уже можно обсуждать исходные характеристики пациентов, включенных в ONTARGET (Safar et al., 2003). Так, исходно у всех пациентов факторы риска и АГ хорошо поддавались контролю (средний уровень АД при включении составлял 134/77 мм рт. ст.), что отображает реальную ситуацию, встречающуюся в повседневной клинической практике. По сравнению с исследованием HOPE, в ONTARGET более выражено этническое разнообразие пациентов, они немного старше, частота цереброваскулярной патологии и АГ выше, а количество больных, принимающих статины, – больше (60,7% против 28,9% в HOPE).
Программа испытаний ONTARGET – первое длительное проспективное исследование эффективности комбинации БРА и ИАПФ (двойная блокада РАС). Благодаря различным механизмам действия телмисартана и рамиприла возможны различия в результатах лечения, не зависимые от гипотензивного эффекта. Комбинированная терапия может полностью исключить негативное влияние ангиотензина II и в то же время нормализовать продукцию почками брадикинина и циклического гуанозинмонофосфата – двух биологически активных веществ, улучшающих эндотелиальную функцию (Siragy et al., 2001). Кроме того, благодаря взаимодополняющему действию комбинация этих двух препаратов может обеспечить лучший кардиопротекторный эффект по сравнению с монотерапией.
Подисследования помогут лучше понять различия в снижении риска кардиоваскулярных заболеваний при применении телмисартана, рамиприла и их комбинации (Safar et al., 2003). В частности, у 1500 пациентов, принимающих участие в ONTARGET и TRANSCEND, изучают частоту и длительность эректильной дисфункции. В предыдущих исследованиях установлено, что причиной эректильной дисфункции является атеросклероз и применение блокаторов β-адренорецепторов и диуретиков (Brunner et al., 2005). Таким образом, выбор гипотензивного препарата – ответственная задача. Кроме того, средства, улучшающие функцию эндотелия, могут положительно воздействовать на эректильную функцию. Подисследование ONTARGET/TRANSCEND должно ответить на вопрос, как зависит эректильная дисфункция от факторов кардиоваскулярного риска и применения кардиопротекторных препаратов. Первичной конечной точкой этого подисследования является начальный момент изменения течения эректильной дисфункции при применении плацебо, телмисартана, рамиприла или комбинации телмисартана и рамиприла. Для оценки эректильной дисфункции будет использован модифицированный опросник, предложенный в исследовании Cologne Male Survey.
В другом подисследовании у 284 пациентов, участвующих в TRANSCEND, изучают ригидность артериальной стенки. Как уже упоминалось, доказано положительное влияние телмисартана на ригидность стенки артерий у пациентов с СД 2 типа и АГ (Asmar et al., 2002; Uchida et al., 2004). Это подисследование должно установить связь ригидности артериальной стенки и исходов заболевания. Первичными конечными точками являются изменения ригидности стенки аорты, определяемые по скорости пульсовой волны при измерении каротидно-бедренным способом. В качестве вторичной конечной точки установлено определение прогностической ценности ранних изменений ригидности артериальной стенки при лечении для отдаленных клинических исходов.

Выводы
Программа испытаний ONTARGET должна закончиться в 2008 г. Ее результаты обеспечат практических врачей данными, необходимыми для улучшения обоснованной терапии пациентов группы высокого риска развития кардиоваскулярных событий. В дополнение к гипотензивному эффекту, обусловленному блокадой РАС, ИАПФ и БРА обладают положительным влиянием на эндотелиальную функцию, которая при повреждении сосудов нарушается в первую очередь. Такой подход дает лучшие результаты, чем воздействие на отдельные факторы риска. Как ожидается, изучение данных 100 тыс. пациенто-лет поможет дать окончательный ответ, приведет ли улучшение эндотелиальной функции к уменьшению частоты кардиоваскулярных и ренальных событий у пациентов группы высокого риска. Кроме того, программа испытаний должна установить разницу в исходах заболевания при применении БРА телмисартана, ИАПФ рамиприла или при двойной блокаде РАС комбинацией этих препаратов. Благодаря селективности по отношению к AT₁-рецепторам, телмисартан может оказывать исключительную кардиоваскулярную протекцию. Взаимодополняющие механизмы действия телмисартана и рамиприла смогут обеспечить лучшую кардиоваскулярную протекцию в комбинации, чем при монотерапии каждым из препаратов. Таким образом, как ожидается, результаты программы испытаний ONTARGET окажут существенное влияние на клиническую практику, позволив врачам выбрать оптимальный режим терапии для каждого пациента из группы высокого риска возникновения сердечно-сосудистых или почечных заболеваний и обусловленной ими смерти.

Опубликовано в журнале Vascular Health and Risk Management, 2007, 3:1, 1-9.
Оригинальная статья предоставлена представительством компании Boehringer Ingelheim в Украине

Подготовил Олег Мазуренко

Номер: № 19 Жовтень - Медична газета "Здоров’я України"