27 березня, 2015

Сравнительная эффективность и переносимость двух препаратов диклофенака с замедленным высвобождением

Остеоартрит (ОА) – одно из наиболее распространенных заболеваний опорно-двигательного аппарата, связанное с риском потери двигательной активности, особенно в пожилом возрасте. Большинство больных ОА обращаются к врачу за помощью при поражениях нагрузочных суставов (коленных и тазобедренных), которые вызывают боли и ограничение движений, резко ухудшающие качество жизни. К сожалению, на сегодня ОА не лечится, поэтому существующие терапевтические приемы направлены на уменьшение боли и улучшение функций сустава.
В мировой медицинской практике именно пациентам с ОА чаще всего прописываются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Олфен 100 SR Депокапс, Mepha Ltd, Эш, Швейцария (SR-CAP) – это таблетки с составом замедленного высвобождения, содержащие 100 мг диклофенака натрия. Предыдущие неопубликованные исследования относительной биодоступности препарата при многократном его приеме 24 здоровыми добровольцами обоего пола показали, что биодоступность диклофенака в SR-CAP (на основании площади под кривой графика концентрации – AUC) эквивалентна контрольному медикаменту Вольтарен ретард 100, Novartis Pharma AG, Базель, Швейцария (SR-TAB) с составом замедленного высвобождения в форме таблетки (драже), также содержащему 100 мг диклофенака натрия. Исследование биодоступности проводилось открытым рандомизированным перекрестным методом.
Пациенты принимали препарат 1 раз в 4 дня. Образцы крови для определения уровня диклофенака в плазме собирались в течение 24 ч на следующее утро после приема лекарства (натощак). Уровень абсорбции диклофенака у SR-CAP был ниже, чем у SR-ТAВ, о чем свидетельствует примерно на 30% меньшая средняя максимальная концентрация в плазме (С_max).

Целью нашего исследования было сравнение эффективности и переносимости SR-CAP (тест) и SR-ТAВ (контроль) в группе пациентов с болезненным ОА коленного и/или тазобедренного сустава, а также доказательство того, что анальгетический эффект SR-CAP не менее эффективен, чем у SR-ТAВ, что служит подтверждением предположения об отсутствии корреляции между сниженным С_max и эффективностью препарата.

Материалы и методы
Исследование проводилось в 10 центрах (общая практика) Германии как рандомизированное контролируемое двойное слепое клиническое испытание с параллельным лечением двух групп пациентов (взрослых мужчин и женщин). В исследование были включены амбулаторные больные в возрасте 18-75 лет с диагнозом первичного ОА коленного и/или тазобедренного сустава, основанном на показаниях клинической и диагностической рентгенографии (II-III стадии по классификации Келлгрена-Лоуренса). Диагноз должен был соответствовать критериям ACR (American College of Rheumatology), а пациент – принадлежать к I-III функциональным классам. В исследование включались пациенты, страдавшие от симптомов ОА по крайней мере в течение 3 мес и нуждавшиеся (по мнению исследователей) в обезболивающих средствах как минимум на протяжении исследования. Кроме того, пациенты должны были оценивать интенсивность боли в покое на ≥50 мм по визуальной аналоговой шкале (ВАШ, где 0 мм = боль отсутствует, 100 мм = нестерпимая боль).
В этом 2-недельном исследовании сравнительной эффективности 210 страдающих ОА пациентов в порядке случайной выборки получали 1 раз в день SR-CAP либо SR-TAB (число пациентов в каждой группе n=105). Первичным критерием было изменение оценки боли по ВАШ (0-100 мм) в состоянии покоя на 14-й день по сравнению с исходным уровнем. В качестве вторичных переменных были приняты изменения оценки боли по ВАШ при движении и общая оценка эффективности и переносимости по шкале вербальной оценки (ШВО).

Результаты и обсуждение
По сравнению с изначальными показателями на 14-й день терапии уровень боли по ВАШ у пациентов, завершивших лечение в соответствии с протоколом, уменьшился на 44,4±18,5 мм в группе SR-CAP (n=89) и 41,2±19,8 мм – в группе SR-TAB (n=82). Подобные изменения были зафиксированы у всех включенных в исследование пациентов. Нижняя граница одностороннего 97,5% доверительного интервала составила –2,7 мм, выше определенного предела – минус 10 мм. Наблюдалась тенденция к лучшей переносимости SR-CAP по сравнению с SR-TAB, основанная на средних показателях по ШВО (SR-СAР: 0,6±0,68; SR-TAB: 0,9±1,0 по оценке пациентов; р=0,063).
Пациенты с симптомными ОА вынуждены десятилетиями регулярно принимать НПВП. Многие исследования и метаанализы действия этих медикаментов показали эффективность орального употребления НПВП для облегчения связанной с данным заболеванием боли. НПВП эффективно снижают боль примерно на 50% и улучшают двигательную функцию пациентов, страдающих ОА, на 60%, что продемонстрировал метаанализ двух Кокрановских обзоров. Тем не менее использование НПВП может вызывать токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что, по данным нескольких систематических исследований, зависит от дозы. От селективных ингибиторов ЦОГ-2 ожидали анальгетического эффекта, подобного таковому неселективных НПВП, сочетающегося со сниженным риском побочных эффектов для ЖКТ. Однако наряду с доказанным в двух систематических исследованиях существенным снижением токсичности коксибов для ЖКТ данные об их превосходящей традиционные НПВП эффективности отсутствовали. При этом существует опасение, что использование коксибов может быть связано с риском кардиоваскулярных осложнений (например, инфаркт миокарда). В 2005 г. научная комиссия Европейского агентства по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) решила наложить ограничения на использование коксибов, которые было запрещено принимать пациентам с установленной ишемической болезнью сердца и/или цереброваскулярным заболеванием, а также с заболеваниями периферических сосудов. Более того, специалисты должны соблюдать осторожность, назначая такие лекарства пациентам с высоким риском возникновения сердечной патологии. В настоящее время рофекоксиб и вальдекоксиб изъяты из обращения, соотношение выгода/риск для других коксибов все еще обсуждается.
Сомнения в безопасности коксибов возродили интерес к традиционным НПВП. Были исследованы стратегии их применения у пациентов с риском возникновения обусловленных НПВП нарушений ЖКТ. Использовалось несколько стратегий снижения риска побочных эффектов в ЖКТ, вызванных НПВП. В нескольких систематических работах были получены результаты, поддерживающее прием НПВП одновременно с такими гастропротекторами, как мизопростол, Н₂-блокаторы или ингибиторы протонной помпы (ИПП). Анализ экономической эффективности показал, что сочетание ИПП с неселективными НПВП является наиболее экономически эффективной терапией для пациентов с риском токсичности в отношении ЖКТ или кардиоваскулярных отклонений, на основании чего предположили, что данная стратегия предпочтительнее использования коксибов. В крупномасштабном анализе (74 838 больных, принимающих НПВП) не было обнаружено связи между приемом НПВП и дополнительным кардиоваскулярным риском.
На сегодня не накоплено достаточных данных для классификации обезболивающей эффективности различных НПВП при лечении ОА, однако высказывалось предположение, что диклофенак (100-150 мг) и напроксен (500-750 мг) более эффективны, чем парацетамол и низкие дозы ибупрофена. В плане безопасности диклофенак считается одним из наиболее легко переносимых для ЖКТ НПВП.
В одном метаанализе высокие дозы диклофенака были связаны со средним увеличением риска возникновения тромботических кардиоваскулярных побочных эффектов, что не было подтверждено другими исследованиями и, в отличие от коксибов, не было подкреплено ни одним плацебо контролируемым рандомизированным исследованием.
В настоящее время наиболее часто назначаемым НПВП во всем мире считается диклофенак – одно из важнейших лекарств при лечении болезненного ОА. Диклофенак следует назначать в самых низких эффективных дозах на минимально необходимый период времени. Для пациентов с высоким риском возникновения нежелательных явлений в ЖКТ диклофенак, как и другие НПВП, следует комбинировать с гастропротекторами. По мнению большинства исследователей, диклофенак (в монотерапии или в сочетании с гастропротекторами) более эффективен и безопасен, чем коксибы.

Заключение
Результаты подтверждают не меньшую эффективность анальгетического действия SR-CAP по сравнению с SR-ТAВ у пациентов с ОА. Кроме того, отмечена тенденция к лучшей переносимости SR-CAP по сравнению с SR-ТAВ.
В предшествующем исследовании относительной биодоступности с многократным приемом препарата здоровыми добровольцами было выявлено, что SR-CAP биологически эквивалентен SR-ТAВ (AUC) при более низкой (приблизительно на 30%) максимальной концентрации (C_max). Post hoc анализом этого исследования были получены сведения о большем, чем предполагалось ранее, времени минимальной эффективной концентрации диклофенака в плазме – 50-100 нг/мл. Наше исследование подтвердило предположение о том, что сниженная C_max диклофенака не влияет на эффективность SR-CAP, демонстрируя не меньшую эффективность препарата по сравнению с контрольной в популяции, для которой характерно использование диклофенака. В обеих группах пациентов зафиксировано быстрое снижение оценки боли по ВАШ в состоянии покоя (первичный критерий оценки эффективности), что свидетельствует о быстром анальгетическом эффекте обоих препаратов диклофенака. Анализ вторичных критериев оценки эффективности (показатели по ВАШ в движении и ШВО) последовательно подтвердили, что SR-CAP не менее эффективен, чем SR-ТAВ. Снижение оценки боли по ВАШ, наблюдавшееся в исследовании, сопоставимо с результатами предшествующих исследований эффективности диклофенака у пациентов с ОА при использовании такой же дозы и методики исследования.
Применение НПВП обычно связывают с возникновением побочных эффектов, в частности затрагивающих ЖКТ.
В целом оба препарата диклофенака хорошо переносились: поступили сведения лишь о двух случаях серьезных осложнений. Примечательно, что прием SR-CAP вызвал меньшее число нежелательных явлений, чем SR-ТAВ. Оценка общей переносимости показала, что мнение пациентов и врачей о переносимости обоих составов препарата совпадает. При этом SR-CAP показал лучшие результаты по ШВО, что было подкреплено статистическим анализом результатов, выявившим на основании данных по ШВО тенденцию к лучшей переносимости SR-CAP по сравнению с SR-ТAВ. Последним наблюдением можно объяснить и меньшее количество нежелательных явлений со стороны ЖКТ в группе SR-CAP. Более низкая максимальная концентрация диклофенака в плазме (C_max), возможно, является основной причиной лучшей желудочно-кишечной переносимости препарата SR-CAP.
Таким образом, Олфен 100 SR Депокапс, Mepha Ltd, Эш, Швейцария (SR-CAP), – таблетки замедленного высвобождения, содержащие 100 мг диклофенака натрия, – является одним из важнейших медикаментов, улучшающих качество жизни пациентов с ОА.

Список литературы находится в редакции.

Материал подготовлен на основе оригинальной статьи, предоставленной компанией «Мефа».

Current medical research and opinion Том 23, № 8, 2007, с. 1957-1966

Номер: № 19 Жовтень - Медична газета "Здоров’я України"