Медикаментозная терапия у кормящих матерей: опыт немецких коллег

Необходимость назначения медикаментозной терапии кормящим женщинам отнюдь не редкая ситуация в наше время. И если при остром заболевании легкой степени тяжести или хронической патологии в состоянии частичной ремиссии можно попробовать справиться без лекарственных средств,
то в случаях, угрожающих жизни или здоровью матери, такая возможность даже не обсуждается. Ни один врач не оставит пациентку с гнойным маститом и угрозой сепсиса без антибиотикотерапии или женщину с прогрессирующей макропролактиномой без бромокриптина. В таких ситуациях украинские врачи обычно рекомендуют отказ от кормления грудным молоком. Всегда ли такая рекомендация обоснована? Оказывается, что нет. В развитых странах, где искусственное вскармливание не считается достойной альтернативой естественному, уже давно отказались от такого формального подхода. Сохранить лактацию европейские эксперты не только разрешают, но и настоятельно рекомендуют в большинстве случаев медикаментозного лечения кормящей матери. Для этого необходимо знать основные принципы назначения лекарственных средств при лактации, а также уметь выбрать оптимальный препарат. Об этом в своем докладе в рамках XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» (Москва, 16 апреля) рассказала Людмила Штаккельберг (Берлинский центр фармаконадзора
и эмбриональной токсичности).

– Основными источниками информации для врача при оценке безопасности назначаемых в период лактации препаратов являются инструкция по применению лекарственного средства, фармакологические справочники, пособия по клинической фармакологии и терапии. В большинстве случаев этой информации недостаточно для того, чтобы врач мог дать полную и исчерпывающую консультацию пациентке в период кормления грудным молоком. Поэтому при Берлинском центре фармаконадзора и эмбриональной токсичности несколько лет назад был создан call-центр, задачей которого является консультативная помощь врачам, а также самим беременным и кормящим женщинам по вопросам медикаментозной терапии. Какие же вопросы наиболее часто интересуют наших пациенток?
Проанализировав звонки, поступившие в центр за 2006 год (всего 11 286 звонков), мы установили, что около 63% вопросов касались приема медикаментов во время беременности, 35% — в период лактации, 2% — приема лекарств отцом ребенка. Наиболее часто задавались вопросы по поводу безопасности психотропных, антигистаминных, противовоспалительных, гормональных, антибактериальных препаратов и анальгетиков.
Каким же образом оценить безопасность того или иного лекарственного средства и возможность его применения в период лактации? Безусловно, это определяется фармакокинетическими характеристиками препарата. Причем в данном случае фармакокинетика изучается с точки зрения трехкомпонентной модели: мать – молочная железа – ребенок.
В первую очередь учитываются пути поступления препарата в организм матери, его распределение, метаболизм и экскреция. Не менее важным фактором являются особенности метаболизма в молочной железе, степень и механизм перехода в молоко (пассивно, при помощи переносчика, активно). Переход медикаментов в материнское молоко облегчают такие свойства: низкая молекулярная масса, низкая степень диссоциации, щелочная среда, хорошая жирорастворимость, низкая степень связывания с белками. Следует помнить, что в первые два-три дня после родов структура молочных желез такова, что в молоко могут проникать и вещества с большой молекулярной массой (иммуноглобулины, липиды и др.), хотя это не представляет опасности в связи с небольшим количеством образующегося молозива.
Обязательно берется во внимание и фармакокинетика препарата в организме ребенка: оральная биодоступность, метаболизм, распределение в детском организме, возможность проникновения через гематогистологические барьеры, пути экскреции.
Под оральной биодоступностью понимают свойство препарата достигать системной циркуляции после перорального поступления. Медикаменты с незначительной оральной усваиваемостью либо практически не резорбируются из желудочно-кишечного тракта, либо нейтрализуются в печени, прежде чем попасть в системный кровоток. Препаратами, обладающими практически нулевой оральной усваиваемостью, являются инсулин, инфликсимаб, гентамицин, омепразол, цефтриаксон, гепарин и эноксапарин.
Таким образом, можно выделить основные свойства лекарственных средств с низким риском во время кормления грудным молоком:
- короткий период полувыведения;
- неактивные или быстровыводимые метаболиты;
- низкая относительная доза;
- низкий токсический потенциал;
- низкая оральная биодоступность.
Оценить риск для ребенка при медикаментозной терапии матери помогают два наиболее широко используемых показателя – относительная детская доза и соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка. Под относительной детской дозой понимают часть материнской суточной дозы лекарства в %, рассчитанной на килограмм массы тела матери, которую получит ребенок при полном грудном вскармливании в течение суток, в расчете на массу тела ребенка.
Соотношение концентрации лекарственного вещества в материнском молоке и плазме ребенка используется для оценки накопления или разбавления медикамента в молоке по сравнению с материнской плазмой.
Существует целый ряд способов минимизировать риск при медикаментозной терапии кормящей матери. В некоторых случаях существует возможность перенести лечение на более отдаленное время или вообще отказаться от приема медикаментов. Когда отказаться от назначения лекарств не представляется возможным, врач, безусловно, должен выбирать препараты с минимальным переходом в материнское молоко. При некоторых заболеваниях оптимальным решением может быть замена формы или способа введения лекарственного средства, например ингаляции вместо таблетированных форм и т. д.
Одним из важнейших принципов медикаментозной терапии во время лактации является пауза между кормлениями во время достижения пика концентрации действующего вещества в плазме крови матери и молоке. Если позволяет схема лечения, препарат следует принимать перед наиболее длительным периодом сна ребенка, в большинстве случаев вечером. Когда отказаться от лечения матери невозможно, а медикаментозный риск для ребенка превышает пользу грудного вскармливания, прибегают либо к временной паузе либо отказу от кормления ребенка материнским молоком.
Наибольшую осторожность при лекарственной терапии кормящей матери следует соблюдать в таких случаях: период новорожденности, недоношенные дети, больные дети, применение высоких дозировок или длительное лечение.
Хотелось бы обратить внимание на ситуации, в которых, несмотря на бытующее мнение о необходимости отказа от грудного кормления, такой кардинальный шаг не является обязательным. Наш опыт показывает, что лактацию можно сохранить при проведении местной анестезии, применении гормональных контрацептивов, бромокриптина, каберголина, тетрациклинов, сульфонамидов, ко-тримоксазола, глюкокортикостероидов, гепарина и низкомолекулярных гепаринов, оральных антикоагулянтов (необходимо профилактическое назначение витамина К новорожденному в первые 4 нед жизни по 1 мг 3 раза в неделю).
Анализ данных литературы и статистических показателей позволяет сделать вывод, что врачи склонны переоценивать побочное действие медикаментозной терапии матери на организм ребенка. Так, Ito и соавт. (1993), изучив влияние на детей лекарств, применяемых кормящей матерью (количество пар ребенок-мать – 838), установили, что только в 11% случаев имели место легкие симптомы у ребенка (на фоне антибиотикотерапии – «мягкий стул», применения психотропных препаратов – седативное действие, антигистаминных – возбудимость и др.). Ни у одного из детей не наблюдалось каких-либо тяжелых побочных эффектов медикаментозной терапии матери.
Проанализировав сто имеющихся на сегодня в литературе упоминаний о появлении побочных эффектов у детей на грудном вскармливании при лечении матерей, Anderson и соавт. установили, что вероятная связь симптомов с медикаментом имела место в 47 случаях, а в 53 – возможная. В 3 случаях наблюдались смертельные исходы, причем во всех случаях применялись психотропные препараты, а дети имели дополнительные значимые факторы риска. Хотелось бы обратить внимание на то, что 78 детей из ста были младше 2 мес (63 – новорожденные), и лишь четверо были старше 6 мес.
Один из летальных исходов ребенка после медикаментозной терапии матери описан Кoren и соавт. (Lancet, 2006). После проведения обезболивающей терапии в связи с эпизиотомией (парацетамол 1000 мг 2 раза в день + кодеин 60 мг 2 раза в день) у матери наблюдалось состояние сомноленции. Со 2-го дня доза препаратов была уменьшена вдвое, однако у ребенка стало отмечаться ослабление сосательного рефлекса, а с 7-го дня – летаргия. На 12-й день наблюдалась серость кожных покровов, а на 13-й была констатирована смерть ребенка. Post mortem была определена концентрация в крови и молоке морфин-активного метаболита кодеина, которая соответственно составила 70 и 87 нг/мл. У ребенка и матери был установлен семейный полиморфизм фермента CYP2D6 с последующим развитием интенсивного ультрабыстрого метаболизма кодеина в морфин.
Наиболее проблемной группой медикаментов, применяемых при лактации, являются психотропные средства. Тем не менее под строгим медицинским контролем лактация может быть сохранена при многих психоневрологических заболеваниях. Исходя из нашего опыта, из антиэпилептических препаратов наиболее безопасными для ребенка являются габапентин, вальпроаты, леветирацетам, вигабатрин.
Мы считаем, что при необходимости кормящая мать может принимать антидепрессанты. Многие трициклические антидепрессанты и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина обладают низкой относительной дозой (исключением являются доксепин и флуоксетин, принимать которые во время лактации не следует).
Накопленные нами данные позволяют сделать вывод, что из нейролептиков в виде монотерапии могут применяться фенотиазины, клозапин, рисперидон, кветиапин, оланзапин. Кормить ребенка грудным молоком при приеме препаратов лития можно разрешить матери только в том случае, если родители настаивают, так как литий обладает длительным периодом полувыведения (17-24 ч, до 96 ч у новорожденных), низкой молекулярной массой, нулевым связыванием с белками плазмы и 100% оральной биодоступностью. В таком случае необходим постоянный медицинский контроль и регулярное определение концентрации лития в плазме ребенка.
При назначении бензодиазепинов следует выбирать препараты с коротким периодом полувыведения, применять их в низких дозах в течение непродолжительного времени. Наиболее благоприятными свойствами обладают такие препараты, как оксазепам (низкая жирорастворимость, относительная доза менее 1%) и лорметазепам (относительная доза 0,04%, степень связывания с белками плазмы 88%, неактивный метаболит).
При назначении антиэпилептиков и антипсихотиков во время лактации следует помнить несколько основных правил. Обычно монотерапия указанными препаратами хорошо переносится детьми. В случае комбинированной терапии должен соблюдаться строго индивидуальный подход с постоянным контролем состояния ребенка. Необходимо предупредить мать, что при появлении малейших симптомов необходимо обратиться к врачу и при возможности определить концентрацию действующего вещества в сыворотке крови ребенка.
Помимо комбинированной терапии психотропными средствами, достаточно проблематично назначение во время лактации таких препаратов, как цитостатики, радионуклиды и йодосодержащие контрастные вещества, а также применение йодосодержащих антисептиков на большой поверхности тела. В каждом конкретном случае решение принимается индивидуально, во многих случаях может понадобиться временный или окончательный отказ от грудного вскармливания.
Практическому врачу важно знать, на каких препаратах наиболее часто назначаемых групп лекарственных средств необходимо остановить свой выбор при лечении кормящей матери. Из нестероидных противовоспалительных средств можно использовать ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак, мефенамовую кислоту. Они поступают в молоко в незначительном количестве, имеют короткий период полувыведения и образуют неактивные метаболиты. Нежелательно применение салицилатов, кетопрофена, фенбуфена (активные метаболиты), напроксена, пироксикама (длительный период полувыведения), индометацина (вариабельный период полувыведения в связи с энтеропеченочной циркуляцией).
При болевом синдроме средствами выбора во время лактации могут быть парацетамол (комбинации с кодеином, кофеином), ибупрофен, ацетилсалициловая кислота (единичные случаи), при мигрени – суматриптан. С целью антибактериальной терапии могут назначаться пенициллины, цефалоспорины, эритромицин, рокситромицин.
Группой исследователей изучалась безопасность применения метронидазола у кормящих матерей. Соотношение концентрации действующего вещества в материнском молоке и плазме ребенка составляет 0,9. При приеме однократной дозы 2 г per os или длительной терапии 1,2 мг/сут измеренная через 2-4 ч концентрация действующего вещества в молоке составила в среднем 21 мкг/мл, максимальная – 46 мкг/мл (Erickson, 1981; Heisterberg, 1983; Passmore, 1988). Относительная доза не превышала 20% (в среднем – 12%) и соответствовала детской дозировке метронидазола. Среди 60 наблюдаемых пар мать-ребенок не было отмечено ни одного случая специфической токсичности. Таким образом, проведенные исследования позволяют рекомендовать продолжить грудное кормление, применяя метронидазол вечером после последнего кормления.
Для лечения бронхиальной астмы у кормящей матери могут применяться ингаляционные глюкокортикоиды, бета-2-адреномиметики, кромоны, теофиллин, при аллергических заболеваниях — лоратадин, цетиризин.
Назначая медикаментозную терапию кормящей женщине, следует также учитывать влияние препаратов на лактацию. Целый ряд препаратов является антагонистами допамина, стимулирует секрецию пролактина и лактацию. К ним относятся нейролептики (фенотиазины, галоперидол, рисперидон, левосульпирид), α-метилдопа, домперидон, метоклопрамид, резерпин. Обратным эффектом обладают производные эрготамина (бромокриптин, каберголин, лизурид, метилэргометрин), амфетамины, диуретики, эстрогены.
Суммируя все вышесказанное, можно определить основные принципы медикаментозной терапии в период лактации. Во-первых, следует помнить, что отсутствие информации о переносимости того или иного препарата во время лактации еще не означает отсутствие опасности. К тому же регулярно появляются результаты новых исследований по безопасности такой терапии, и рекомендации по применению лекарств у кормящих женщин могут со временем изменяться.
Тем не менее не стоит чрезмерно драматизировать ситуацию. Токсические реакции у детей во время медикаментозного лечения матери появляются достаточно редко и в большинстве случаев слабо выражены. В настоящее время эксперты подчеркивают, что потребность в паузе при лактации возникает редко, а отказ от грудного кормления – в единичных случаях. Для большинства терапевтических показаний существуют препараты выбора, которые практически безопасны для ребенка, находящегося на естественном вскармливании. По возможности должна проводиться монотерапия, при длительном курсе лечения препарат должен приниматься в вечернее время, после последнего кормления.

Более подробную информацию о работе Берлинского центра фармаконадзора и эмбриональной токсичности вы можете получить на сайте: www.embryotox.de.

Подготовила Наталья Мищенко