27 березня, 2015
Сучасні репродуктивні технології: досягнення та перспективи розвитку в лікуванні безпліддя
| тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ |
Коли замислюєшся над проблемами небажаної вагітності та безпліддя, розумієш, як несправедливо влаштований цей світ – одна жінка свідомо вбиває своє ненароджене дитя, інша – готова віддати все за можливість стати матір’ю. Безумовно, підштовхнути до аборту можуть дуже серйозні обставини, але нерідко трапляються жінки, для яких медичне переривання вагітності вже стало звичною процедурою, що викликає лише незначний фізичний дискомфорт і жодних мук сумління. У той самий час для мільйонів подружніх пар бажання стати батьками є основною метою життя.
Якщо переривати вагітність людина навчилась досить давно, то ефективне лікування безпліддя стало можливим лише декілька років назад. На щастя, репродуктивна медицина розвивається інтенсивними темпами, і шанс стати батьками з’явився у жінок і чоловіків із надзвичайно важкою і навіть невиліковною, як вважалось раніше, патологією.
Якими ж успіхами може похвалитися репродуктивна медицина сьогодні?
Які перспективи розвитку має на найближчі десять-п’ятнадцять років? На ці питання можна було отримати відповідь на Міжнародній науково-практичній конференції «Досягнення та перспективи розвитку репродуктивних технологій у лікуванні безпліддя», що проходила 22-23 червня в Києві.
Про стан репродуктивного здоров’я нації йшлося в доповіді заступника міністра охорони здоров’я України Андрія Володимировича Мусієнка.
– Показники народжуваності в Україні не можуть не викликати занепокоєння, і в першу чергу у медичної спільноти. На сьогодні більшість сімей у нашій країні, а саме 7,2 мільйони, виховують лише одну дитину. Втричі менше родин (2,2 млн) мають двох дітей, і лише півмільйона – трьох. Кількість сімей, де виховується четверо та більше дітлахів, на порядок менше. Відомо, що для підтримування сталої кількості населення кожна пара має народити принаймні двох дітей. А в Україні про такий показник залишається лише мріяти: на одну жінку в сільській місцевості припадає 1,3-1,4 дитини, в місті – лише 0,9.
Кількість безплідних пар у різних країнах світу в середньому становить 10-20%. Якщо розрахувати приблизний показник для України, де кількість жінок фертильного віку становить 12,5 млн, отримаємо щонайменше 1,25 млн безплідних пар. А які офіційні дані ми маємо? За станом на 2005 р. у нашій країні зареєстровано близько 30 тис. випадків жіночого і 5 тис. чоловічого безпліддя, що в 30 разів менше, ніж прогнозований показник. Це зовсім не означає, що репродуктивне здоров’я населення України набагато краще, ніж у середньому у світі. Ця величезна різниця є свідченням незадовільної роботи служби планування сім’ї щодо виявлення безплідних пар і відповідно надання їм спеціалізованої допомоги.
Ще гірша ситуація склалася стосовно чоловічого репродуктивного здоров’я, це підтверджують такі дані: частка чоловічого безпліддя в Україні становить лише 12% у загальній структурі безпліддя порівняно із середнім показником у світі, що становить 40%. За останні п’ять років співвідношення частоти чоловічого і жіночого безпліддя не змінилося.
І не лише лікування безпліддя має бути основним напрямом роботи з покращання репродуктивного здоров’я нації – зменшенню репродуктивних втрат сприяють програми із зниження перинатальної, малюкової та материнської смертності, а також частоти абортів. Розв’язати цю складну ситуацію можна лише спільними зусиллями сфери охорони здоров’я, закладів освіти, соціальних служб, центральних та місцевих органів влади, громадських організацій та засобів масової інформації.
Про досягнення та перспективи розвитку допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ) розповів заслужений діяч науки та техніки України, доктор медичних наук, професор Федір Власович Дахно.
– У той час як за рахунок країн третього світу кількість населення планети прогресивно зростає, у розвинених країнах усе гостріше постає проблема демографічної кризи.
До середини ХХ століття репродуктивний цикл жінки виглядав таким чином: перша вагітність у 14-18 років, певний період лактації (у середньому один-три роки), після припинення якої знову наставала вагітність. Отже, в середньому одна пара мала більше ніж дві дитини. З середини минулого століття ситуація в розвинених країнах докорінно змінилась. Її можна охарактеризувати так: одна дитина в сім’ї, зберегти життя якої необхідно будь-якою ціною, та поповнення популяції нащадками з низьким репродуктивним потенціалом.
Отже, в розвиненому суспільстві дуже гостро стоїть проблема безпліддя, вирішити яку допомагають:
– розшифрування механізмів ендокринного контролю репродуктивної функції;
– використання ендоскопічних методів;
– впровадження високотехнологічних допоміжних репродуктивних технологій (ДРТ).
Що ж таке ДРТ? ДРТ – це методики лікування безпліддя, при яких маніпуляції з репродуктивними клітинами, окремі або всі етапи підготовки репродуктивних клітин, процеси запліднення і розвитку ембріонів до переносу їх у матку реципієнтки здійснюється в умовах in vitro.
Розвиток ДРТ розпочався в 70-х роках ХХ століття, коли були розроблені перші препарати для стимуляції овуляції. А вже в 1978 р. в Англії, в невеличкому містечку Оулдхом на світ з’явилася перша дитина після запліднення in vitro. «Хрещеними батьками» першої «дитини з пробірки» Луїзи Браун стали англійські вчені гінеколог Патрік Стептоу и эмбріолог Роберт Едвардс.
В 80-х роках для контрольованої суперовуляції розпочали використовувати гонадотропіни, розробили методики кріоконсервації сперми та ембріонів, активно розвивалась ультразвукова діагностика. 30 листопада 1984 р. в Україні вперше була запліднена яйцеклітина in vitro. Але похвалитися народженням дитини «з пробірки» українські спеціалісти з ДРТ змогли лише в 1991 р.
Минуле десятиріччя ознаменувалося такими досягненнями, як використання рекомбінантних фолікулостимулюючого (ФСГ) та лютеїнізуючого гормонів (ЛГ), дослідження ембріональних стовбурових клітин і, між іншим, першими вдалими спробами клонування тварин. Широко впроваджується в практику метод екстракорпорального запліднення (ЕКЗ). У 1992 р. народилася перша дитина після ІКСІ (ICSI, від англ. Intra Cytoplasmic Sperm Injection), в Україні – в 1997 р. На початку нового тисячоліття знайдено ген старіння клітин, розроблено методику гаплоїдизації ядра соматичної клітини, все ширше використовується передімплантаційна генетична діагностика та скринінг генетичних хвороб на ранніх термінах вагітності.
На що ми очікуємо в найближчі десять-п’ятнадцять років? На розробку методів лікування генетичних хвороб, нормалізації фенотипу при генетичних мутаціях, вирощування клонованих органів і тканин для трансплантації, репрограмування ядер соматичних клітин для репродукції.
Слід зазначити, що ДРТ принципово не відрізняються від інших видів медичної допомоги і враховують індивідуальні потреби пацієнтів, заповідь «не зашкодь» і мету максимально реалізувати шанс успіху.
Як і кожна галузь медицини ДРТ мають свої закони етики та деонтології. Слід пам’ятати, що не можна добиватися вагітності будь-якою ціною. Необхідно намагатися не переносити в матку більше 2-3 ембріонів, тому що багатоплідна вагітність – справжня проблема в неонатології. Для деяких родин багатоплідна вагітність обертається більшою бідою, ніж безпліддя. Не слід використовувати ДРТ нескінченно, адже шанс настання вагітності набагато більший при перших спробах і прогресивно зменшується з часом.
Чи є ДРТ альтернативною традиційним методам лікування безпліддя? Безумовно, ні. Гормональні препарати, ендоскопічні методики та ДРТ є взаємодоповнюючими, а не взаємозамінюючими ланками в лікуванні безпліддя. Методики ДРТ є допоміжними і не замінюють природну фертильність. Кумулятивна ефективність ДРТ така ж сама, як і природна фертильність – 25-30% за цикл. Цей метод лікування безпліддя показаний тільки тоді, коли традиційні методи не дали результату протягом двох років. І лише для жінок старших 35 років з безуспішним лікуванням безпліддя протягом п’яти років ДРТ – це єдиний вихід.
Використання програми стимульованих циклів (протоколів контрольованої суперовуляції -ксо) є найбільш поширеним методом запліднення in vitro. Суть цієї методики полягає у стимуляції яєчників великими дозами гормональних препаратів з метою викликати ріст багатьох фолікулів одночасно й отримати за одну пункцію декілька зрілих яйцеклітин. Але методика КСО має велику кількість недоліків. Серед них: асинхронність «вікна імплантації» та часу переносу ембріона, передчасне дозрівання ендометрію, нерівномірна гландулярна і стромальна диференціація в середині лютеїнової фази, неоптимальні параметри гемодинаміки в артеріях яєчників та матки, негативний вплив гіперстимуляції яєчників на перебіг вагітності та здоров’я пацієнтки, багатоплідна вагітність тощо.
З метою покращання результатів ЕКЗ у клінічну практику все ширше впроваджуються нові методики, а також удосконалюються вже існуючі. Перспективними на сьогодні вважаються використання природних циклів, оптимізація модифікованих протоколів, розробка нових індукторів овуляції. При застосуванні будь-якого методу запліднення in vitro обов’язковим є дотримування принципу «дружньої процедури» («м’які» протоколи, безпечні та недорогі препарати, мінімізація часу лікування, турбота про емоційний та фізичний стан жінки).
Цілим рядом переваг порівняно з традиційною методикою запліднення in vitro (стимульованими циклами) володіє метод ЕКЗ у природних циклах (ПЦ), коли пунктується фолікул, що дозрів природним шляхом. Цей метод гарантує повну відсутність ризику синдрому гіперстимуляції яєчників, що дуже важливо для жінок з синдромом полікістозних яєчників і екстрагенітальним ендометріозом, а також зменшення небезпеки інших ускладнень від використання індукторів овуляції. Природні цикли дозволяють уникнути проблеми «надлишку ембріонів» та небажаної багатоплідної вагітності. До того ж в ПЦ забезпечується більш висока якість ембріонів і сприятливіші умови для імплантації, відсутня асинхронність дозрівання ембріона, ендометрія та формування жовтого тіла. Існує можливість повтору кількох циклів без перерви.
Метод ПЦ, за даними деяких авторів, забезпечує не меншу ефективність, ніж протоколи контрольованої суперовуляції. Так, кумулятивна частота настання вагітності в природних циклах може становити 41-46% (Paulson R., 1992, Nargund G., 2001). До того ж методика природних циклів у 4-5 разів дешевша, ніж використання стимульованих циклів. ПЦ можуть стати альтернативою протоколам контрольованої суперовуляції у випадку відмови від них за етичними чи релігійними міркуваннями.
Якщо сперма чоловіка має зміни в кількості та якості, то виконується методика ІКСІ. При цій методиці сперматозоїд уводиться безпосередньо в цитоплазму ооцита. Мета ІКСІ – досягти вагітності навіть при серйозних формах чоловічого безпліддя – азооспермії, ретроградній еякуляції, тератозооспермії тощо.
У жінок віком понад 40 років більш доцільними є модифіковані протоколи. Вони розпочинаються як ПЦ, а при розмірі ЛФ 12-14 мм вводять малі дози менотропіну та антагоніста гонадотропін-рилізинг гормону. Кумулятивна частота настання вагітності при використанні модифікованих протоколів принаймні не менша, ніж при «довгих» протоколах у жінок тієї ж вікової групи, і становить приблизно 10% на один цикл.
Ще одним перспективним методом ДРТ є метод дозрівання ооцитів in vitro (in vitro maturation, IVM) при м’якій контрольованій суперовуляції або в природньому циклі у пацієнток із синдромом полікістозних яєчників. Ця програма також допомагає уникнути такого серйозного ускладнення, як синдром гіперстимуляції яєчників.
При використанні методики IVM стимуляція яєчників гонадотропінами мінімальна, адже препарати використовуються не з метою отримання зрілих яйцеклітин, а лише для запуску процесу дозрівання. Незрілі яйцеклітини, отримані за допомогою пункції, дозрівають до стадії метафази ІІ в умовах in vitro – у спеціальних середовищах, що містять гормони і власну сироватку пацієнтки.
Критеріями відбору пацієнток для цієї методики є:
– ФСГ < 7,5 МО/л;
– кількість фолікулів 5 і більше;
– естрадіол < 200 нмоль/л
– ингібін B > 45 нг/мл.
Перший показник є критичним для вибору кандидатів, адже рівень ФСГ, більший, ніж 15 МО/л, взагалі корелює з практично нульовим результатом.
Уже близько трьох-чотирьох сотень дітей у всьому світі народилися в результаті методики IVM. Чисельні дослідження не виявили у цих дітей більш високої частоти вроджених аномалій чи спадкових хвороб. Деякі автори відмічають невелику затримку фізичного та психомоторного розвитку таких малюків у другому півріччі життя, але після року вони повністю наздоганяють своїх однолітків.
Ефективність ДРТ значною мірою залежить від здатності ембріону до імплантації. Нормальному прикріпленню до стінки матки може заважати стовщення зовнішньої оболонки ембріона, втрата еластичності та порушення процесу звільнення від неї (так званого хетчингу, від англ. hatch – вилуплятися з яйця). Однією з причин цього явища може бути недостаток спеціальних ферментів, що розчиняють оболонку і сприяють виходу ембріона. З метою полегшення цього процесу була розроблена спеціальна методика – допоміжний хетчинг. Суть цієї мікроманіпуляції полягає в штучному (механічному, хімічному, лазерному) розсіченні оболонки ембріона.
Показанням для проведення допоміжного хетчингу є вік жінки більше 37 років та відсутність результату після кількох спроб запліднення in vitro. Хоча слід зазначити, що частота настання вагітності достовірно не відрізняється при перенесенні ембріону на 3-й день та бластоцисти після хетчингу.
Останнім часом шанс завагітніти й народити дитину з’явився також у жінок, яким з приводу онкологічної патології молочних залоз показана оваріектомія, променева чи хіміотерапія. Це стало можливим завдяки впровадженню такої методики, як гетеротопна трансплантація оваріальної тканини, при якій проводиться кріоконсеврвація тканини яєчників з подальшою (через 1-2 роки після операції) трансплантацією під шкіру передпліччя. Гетеротопна оваріальна тканина стає джерелом яйцеклітин для запліднення in vitro. За даними професора Kutluk Oktay (New-York), в Карнельському університеті зберігаються кріоконсервовані яєчники більше ніж 7 тис. жінок, 31 з яких уже виконали гетеротопну трансплантацію. Проведена маніпуляція дозволила досягти позитивного результату (отримання ооцитів) у 24 пацієнток, а дві з них завагітніли і народили дітей.
Кріоконсервації, як відомо, піддається не тільки оваріальна тканина, а й ембріони. Кріозбереження ембріонів дає змогу провести ЕКЗ не проходячи весь цикл контрольованої суперовуляції спочатку, і тим самим знизити ризик побічних ефектів гормонотерапії. Крім цього, кріоконсервовані ембріони можуть бути використані для іншої безплідної пари (ембріодонація). Таким чином методика кріоконсервації відкриває великі можливості при лікуванні безпліддя, але на сьогодні залишається багато нерозв’язаних питань, пов’язаних з нею. Найбільш дискутабельною є доля кріоконсервованих репродуктивних клітин та ембріонів у форс-мажорних обставинах: смерть одного або двох батьків, інвалідність, розлучення, закінчення репродуктивного віку, втрата контакту з батьками, відмова оплачувати кріосервіс, бажання одного або обох батьків знищити кріоембріони.
Розв’язати проблему безпліддя для ще однієї категорії жінок могла б трансплантація матки. На сьогодні така операція успішно проведена у мишей і навіть доведена принципова можливість доношування вагітності в трансплантованій матці (El-Akouri R., 2003, Швеція).
Розширити можливості ДРТ допомагають програми донації ооцитів та сперми, а також сурогатного материнства. Залежно від генетичної спорідненості дитини до батьків і від того, хто буде виношувати вагітність, розділяють наступні варіанти:
– ооцити донора + сперма чоловіка, вагітність виношує пацієнтка (при старшому віці жінки, низькій якості її ооцитів, передчасному виснаженні яєчників – ПВЯ, але здатності жінки виносити вагітність) – дитина кровна для матері і генетична для чоловіка;
– ооцити донора + сперма чоловіка, вагітність виношує сурогатна матір (при старшому віці жінки, низькій якості її ооцитів, ПВЯ, нездатності жінки виносити вагітність) – дитина генетична тільки для чоловіка;
– ооцити жінки + сперма чоловіка, вагітність виношує сурогатна матір (нездатність жінки виносити вагітність) – дитина генетична для матері й батька;
– ооцити жінки + сперма донора (при чоловічому безплідді на нездатності жінки виносити вагітність) – дитина генетична тільки для матері;
– ембріон донора, вагітна сурогатна матір – дитина не генетична для обох батьків;
– ооцити сурогатної матері + сперма чоловіка, вагітна сурогатна матір (жінка не здатна продукувати ооцити і не може виносити вагітність, програма більш проста, ніж другий варіант) – дитина генетична для батька.
Таким чином, сурогатне материнство можна розділити на дві категорії – гестаційне, коли сурогатна матір не має генетичного зв’язку з дитиною (варіанти 2-5), та гендерне, коли вона не тільки виношує маля, а й є донором ооцитів.
На завершення доповіді слід визначити пріоритетні шляхи розвитку ДРТ та покращання результатів лікування безпліддя: удосконалення лабораторних методів, оптимізація клінічних протоколів та обов’язкове визначення прогностичних критеріїв (репродуктивний потенціал жінки, якість ооцитів та ембріонів, рецептивність ендометрію, здатність ембріонів до імплантації тощо).
Підготувала Наталя Міщенко