27 березня, 2015

Субклінічна гіпокальціємія та її вплив на формування здоров’я дітей шкільного віку

тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ

Одним із головних факторів оптимального росту та розвитку дитини, а також підтримання її здоров’я є харчування, що має позитивну роль у профілактиці та лікуванні багатьох захворювань. На сьогодні приблизно 3 млрд людей [10, 11, 13], тобто практично половина населення земної кулі, страждає від неповноцінного харчування – як від надлишкового, так і недостатнього. Відомо, що, крім підтримання рівноваги в обмінних процесах організму, повноцінне забезпечення потреби в мінералах та вітамінах є одним із факторів зниження ризику розвитку певних захворювань, тобто їх профілактикою. Досить неочікуваними для лікарів і вчених виявилися дані про недостатність мінералів та вітамінів у раціоні людей в часи відносного благополуччя [2, 5].

Л.В. Квашніна У процесі вивчення дефіциту мікронутрієнтів в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України визначено, що харчування майже 80% здорових дітей є недостатньо збалансованим (рис. 1) із вираженим дефіцитом кальцію та вітаміну D₃.
Останнім часом у регуляції фізіологічних процесів в організмі велику увагу приділяють ролі вітаміну D₃ та катіону кальцію. В організмі новонародженого загальна кількість кальцію становить близько 25 г, а після досягання скелетом зрілості – до 1000-1200 г. Із загальної кількості кальцію, наявної в організмі, 98,9% міститься в кістках, 0,51% – зубах, 0,51% – м’яких тканинах, 0,08% – плазмі крові та екстрацелюлярній рідині. Отже, очевидною є значущість достатнього надходження кальцію з самого раннього віку для росту кісток та підтримання «запасу» кальцію у кістковій тканині протягом усього життя.
Доведено, що саме кальцію належить значна роль у здійсненні процесів життєдіяльності завдяки його участі в низці важливих біохімічних функцій [1, 9]. Іонізований кальцій бере участь у регуляції транспорту речовин у мембрані клітини, нервового збудження, м’язового скорочення (табл. 1 ). Він має зв’язок із секрецією та вивільненням нейромедіаторів. За участю іонів кальцію відбувається активація ферментів систем згортання крові, глікогенолізу, глюконеогенезу та ін.
Зменшення вмісту кальцію асоціюється з погіршенням міжклітинної адгезії. Крім того, молекули кальцію є інформаційними для багатьох процесів, відіграючи роль біологічного сигналізатора [9]. В останні роки отримано дані щодо участі кальцію у процесах вільнорадикального окислення (Crompton et al., 1999; Shimizu et al., 1999). Встановлено, що збільшення внутрішньомітохондріальної концентрації Са²⁺ стимулює генерацію вільних радикалів і запускає активацію циклофіліну D.
Особливістю гомеостазу кальцію є те, що на певному рівні (побудова кісткової тканини, деякі регуляторні процеси) він виступає як макроелемент. В інших випадках (регуляція мембранного збудження, зв’язок збудження з секрецією) іон кальцію є мікроелементом. Відомо, що рівень кальцію у сироватці крові стабільний протягом усіх фізіологічних періодів життя людини (2,25-2,75 ммоль/л), що робить його однією із найдосконаліших констант організму. Однак цей факт не означає, що потреба в цьому елементі також стабільна. Особливо це помітно в так звані критичні періоди розвитку – у дитячому і похилому віці, коли спостерігається найбільший дисонанс між потребою та надходженням в організм кальцію (табл. 2). Кальцієвий гомеостаз регулюється завдяки впливу на процеси всмоктування кальцію у кишечнику, його реабсорбції у нирках та мобілізації із кісткової тканини, а також кальційрегулюючими гормонами (паратгормон, кальцитонін), рівнем фосфору та інших гормонів через їх вплив на обмін вітаміну D₃ [3].
У фізіологічних умовах потреба організму в кальції задовольняється за рахунок надходження його з їжею (табл. 3).
Необхідна кількість елемента відповідає певному віковому періоду. Найбільше це стосується молодшого шкільного віку, коли в житті дитини відбуваються значні зміни, пов’язані з різким збільшенням навантаження під час переходу із закладів дошкільного виховання до школи, та відзначається один із критичних періодів розвитку дитячого організму, зумовлений активним процесом росту (рис. 2).
У цьому випадку транспорт кальцію в органах травлення відбувається двома шляхами, що залежить від його кількості в раціоні. У разі надлишку кальцію в порожнині кишечнику трансепітеліальний механізм забезпечує низьку його абсорбцію, хоча абсолютна кількість абсорбованого елемента може бути великою саме через його значне надходження парацелюлярним шляхом. За цих умов підвищується рівень внутрішньоклітинного кальцію, що супроводжується інгібуванням активності вітамін-D-гідроксилазних ферментів і, як наслідок, зниженням синтезу кальційзв’язуючого білка, що призводить до інгібування активного транспорту кальцію. У разі низького вмісту кальцію у раціоні превалює активний шлях його транспорту, лімітований рівнем кальційзв’язуючого білка, синтез якого регулюється вітаміном D₃.
Порушення кальцієвого балансу може зумовлювати не лише харчовий дефіцит, а й патологічні зміни у будь-якій ланці регуляції. Однак завжди результатом буде або абсолютний дефіцит кальцію, або зниження його біологічної доступності. Цей факт пояснює існування в клінічній педіатричній практиці варіантів безсимптомного перебігу аліментарного дефіциту кальцію з поступовою демінералізацією кісткової тканини, що посилює обмеженість компенсаторних можливостей дитини (рис. 3).
Підвищені вимоги до забезпечення дитячого організму кальцієм виникають не лише при патологічних процесах, а й транзиторних остеопорозах у період пубертатного стрибка росту й критичні періоди розвитку [4]:
– фізіологічна анемія в дітей першого року життя;
– фізіологічна гіпоімуноглобулінемія в дітей до 2 років;
– рахіт і остеоїдна гіперплазія у здорових дітей 1-2-го років життя;
– вікова ендокринопатія;
– вегетативна дисфункція в дітей у період інтенсивного росту;
– функціональна патологія органів травлення.
Усі зазначені випадки потребують корекції, а одним із найефективніших засобів профілактики та лікування демінералізації кісткової тканини залишаються препарати кальцію.
Спочатку ідеологія корекції кальцієвого балансу ґрунтувалася на пероральному, а пізніше парентеральному введенні його препаратів у дозах, еквівалентних фізіологічній потребі. Відомо, що близько 30% іонізованого кальцію надходить зі шлунково-кишкового тракту, 99% його депонується у кістках та зубах. Водночас 50% загального кальцію сироватки крові становить саме іонізована форма, що є критичним фактором розвитку тетанічних судом. Лише 5% кальцію входить до складу аніонних комплексів, а 45% зв’язано з білками. Таким чином, рівні іонізованого та зв’язаного кальцію в організмі врівноважено [1, 3].
З огляду на це першими фармакологічними препаратами кальцію були розчини простих кальцієвих солей з високим ступенем дисоціації (табл. 4).
Зокрема це хлорид кальцію (CaCl2), який у вигляді 10 та 20% розчину й нині застосовується у клінічній практиці. Проте виразна некротична (в разі попадання під шкіру або в м’язи) або подразнююча (при застосуванні per os) дія змусили фармакологів та лікарів звернутися до інших сполук кальцію – кальцієвих солей глюконової, карбонової та молочної кислот. Фармакологічні властивості препаратів кальцію наведено в таблиці 5.
Однак лактат, гліцерофосфат та глюконат, хоча й мали всі властивості донаторів іонів кальцію, містили його лише від 9 до 19%. Це забезпечувало протиалергічну, гемостатичну, протисудомну дію, але не давало змоги забезпечити покриття дефіциту елемента, потрібного для осифікації кісткової тканини. Найперспективнішим у цьому аспекті виявився карбонат кальцію, 1 г якого забезпечує надходження в організм 400 мг іонізованого кальцію. Відомо, що саме карбонати добре розчиняються в кислому середовищі й погано – в лужному, тому на швидкість абсорбції кальцію значно впливає pH шлункового та кишкового соків, а всі фактори, що підвищують кислотність, сприяють кращому його всмоктуванню. На засвоєння кальцію в організмі впливають:
– іонізована форма Са⁺⁺, нормальна кислотність шлункового соку, лактоза молока, достатній синтез вітаміну D та утворення кальцитріолу, фізична активність, харчові волокна, додаткове споживання білків (збільшують);
– таніни, фітати та щавлева кислота (зменшують).
У разі перетворення в шлунку малорозчинних сполук кальцію зі слабкими органічними кислотами в добре розчинний CaCl₂ зростає інтенсивність процесів усмоктування у дванадцятипалій кишці, оскільки сполучення кальцію з хлором та фосфатами має відбутися до нейтралізації шлункового соку. Під час пасажу їжі по кишечнику на доступність для організму кальцію суттєво впливають іони магнію, алюмінію, заліза, що діють як антагоністи. Утруднюють усмоктування кальцію у кишечнику фітинова кислота та жирні кислоти їжі, що утворюють нерозчинні солі та мила. Елімінаційними шляхами для підтримки балансу кальцію є кишечник та нирки. 80% кальцію виводиться з калом, 20% – із сечею. Причому з калом виводиться як неабсорбований кальцій, так і його абсорбована частина, що виділяється з жовчю та панкреатичним секретом.
Однак головним джерелом кальцію, що використовується організмом для підтримки необхідного його рівня, є кісткова тканина. Саме чутливість кісток до багатьох патологічних процесів відбиває потребу організму в збереженні нормокальціємії, коли порушення гомеостазу кальцію та фосфору коригуються за рахунок скелету. Таким чином, препарати з різним вмістом кальцію мають використовуватися з захисною метою або для корекції осмолярних процесів, алергії тощо. З цих позицій ідеальними для корекції кальцієвого дефіциту в критичні періоди дитячого віку стали комбіновані препарати, що містять карбонат кальцію та холекальциферол.
На сьогодні досить широкий спектр препаратів кальцію першого та другого поколінь дає змогу не лише проводити корекцію низки патологічних процесів, а й використовувати їх для профілактики кальцієвого дефіциту у фізіологічні критичні періоди життя людини. При цьому препаратами вибору є комбінації карбонату кальцію з фізіологічними дозами вітаміну D. Дотепер невирішеним залишається питання дозування цих препаратів, точніше, кількості кальцію та вітаміну D₃, оптимальної для засвоєння без перевантаження елімінаційних систем дитячого організму.
Відомо, що одним із критичних фізіологічних періодів дитячого віку є молодший шкільний вік, коли адаптаційні процеси до систематичного навчання зумовлюють напруження всіх систем організму. Доведено існування у здорових дітей молодшого шкільного віку латентного гіповітамінозу D, що суттєво впливає на кальцій-фосфорний гомеостаз та молекулярну організацію клітинних мембран, може сприяти розвитку захворювань і розцінюватися як преморбідний стан [1]. У той же час лікувально-профілактичні дози препаратів кальцію коливаються в широкому діапазоні й потребують наукового обґрунтування та оптимізації.
Забезпеченість кальцієм дітей шляхом визначення його вмісту в продуктах харчування розрахунковим методом не відповідає існуючим нормативам. Так, споживання кальцію за добу в групі обстежених дітей у середньому становило 400-700 мг, що не відповідає фізіологічним потребам дитячого організму (табл. 2).
Дані всеукраїнського обстеження дітей молодшого шкільного віку, виконаного Інститутом педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, наведено в таблиці 6.
Як випливає із наведених даних, в обстежених дітей спостерігається гіпокальціємія. Зважаючи на роль кальцію у підтриманні багатьох фізіологічних процесів в організмі, навіть такі зміни вмісту кальцію можуть призвести до порушень фізіологічного стану дитини [6, 8, 16]. Рівень неорганічного фосфору в сироватці крові перебуває у межах нормальних величин, але активність лужної фосфатази дещо підвищена, а рівень 25(ОН)D₃ знижений. Отже, отримані результати свідчать про наявність у обстеженої групи дітей гіповітамінозу D (табл. 7).
Нами було обстежено 86 клінічно здорових дітей віком 6-10 років, яких поділили на дві рівні групи – основну та контрольну.
Усі діти отримували збалансоване раціональне харчування протягом 3 міс. Діти основної групи додатково отримували: продукти «Растішка», 100 г яких містять 180 мг кальцію, 10,5 мкг йоду та 15 МО вітаміну D₃; препарат Кальціум-Д в дозі 5 мл сиропу (відповідає 250 мг кальцію та 125 МО вітаміну D₃) на добу протягом 1 міс; препарат вітаміну D₃ в дозі 2000 МО на добу також протягом місяця.
Відомо, що кальцій у сироватці крові перебуває як у зв’язаному з білками сироватки стані, переважно альбуміном, так і в ультрафільтрувальній формі, що здатна проходити крізь колоїдні мембрани. Ультрафільтрувальний кальцій не весь іонізований: близько 20-25% його утворюють комплекси з лимонною, фосфорною та вугільною кислотами. Співвідношення різних форм кальцію змінюється при різних фізіологічних та патологічних станах організму, причому фізіологічне напруження організму зумовлює зрушення вмісту кальцію у бік його біологічно активної форми [12, 14, 16].
Як випливає із таблиць 8 і 9, після коригуючого курсу в дітей вірогідно підвищився рівень загального кальцію у сироватці крові, що з огляду на невисокий вміст кальцію у препараті свідчить про його високу ефективність. Крім того, менші дози кальцію значно менше навантажують системи його елімінації, знижуючи провокуючий момент розвитку гіперкальціємічних станів. У всіх обстежених дітей близько 80% загального кальцію припало на ультрафільтрувальну форму, тобто кальцію, що вільно проходить крізь мембрани. Можливо, це пов’язано з активізацією транспорту кальцію у кишечнику вітаміном D₃ та/або з підвищеною потребою в іонізованому кальцію для фізіологічних процесів під час інтенсивного росту дітей. У дітей, які отримували комплекс зазначених продуктів і препаратів, співвідношення ультрафільтрувальної форми кальцію до зв’язаної з білком зросло на 24%, у той час як у групі порівняння – лише на 11%. Зважаючи на це, кращу стабілізацію цих показників слід розцінювати як адаптаційні властивості комплексу.
Рівень неорганічного фосфору в сироватці крові дітей після проведеного курсу змінився несуттєво (табл. 8), але важливим показником мінерального обміну в організмі є визначення співвідношення кальцію до фосфору. У дослідній групі дітей після проведення курсу це співвідношення зросло майже на 15%, а в групі порівняння не змінилося.
На тлі корекції було відзначено вірогідне зниження активності загальної лужної фосфатази (табл. 9). Причому на частку кишкового ізоферменту лужної фосфатази припало близько 40% від загальної, що вище за його рівень у дорослих людей [4]. Оскільки цей ізофермент лужної фосфатази забезпечує гідроліз різних моноефірів фосфорної кислоти, фосфор якої в ефірній формі не всмоктується, це може зумовити підвищення транспорту фосфору в кишечнику. Згідно з даними літератури зниження активності кишкової лужної фосфатази є маркером D-дефіцитних станів [4]. Вітамін D₃ впливає на активність лужної фосфатази кишечнику двома шляхами: безпосередньо на рівні самого ферменту шляхом модифікації його молекулярної структури, що супроводжується підвищенням фосфатазної активності, й повільніше через індукцію біосинтезу нових молекул ферменту. Ці постулати підтверджуються отриманими даними щодо рівня біологічно активних метаболітів вітаміну D₃. Так, під впливом комплексної корекції рівень 25(ОН)D₃ в сироватці крові дітей збільшився в 1,6 разу (рис. 4).
Продовження. Початок на стор. 70.

Слід зазначити, що вітамін D₃ має пролонговану дію. Під час надходження в організм він депонується в ретикулоцитах печінки, звідки поступово протягом 30 діб надходить у гепатоцити, де під впливом вітамін-D₃-25-гідроксилази утворюється перший активний метаболіт вітаміну D₃ – 25(ОН)D₃. Цей метаболіт у нирках гідроксилюється до гормонально активних форм вітаміну D₃ – 1,24(OH)2D₃ та 24,25(OH)2D₃. Завдяки здатності вітаміну накопичуватися в клітинах печінки його нормалізуючий ефект спостерігається ще протягом 2 міс після закінчення курсу. У цей період в організмі відзначається оптимальне співвідношення між рівнями активних метаболітів вітаміну D₃, що нормалізує синтез кальційзв’язуючого білка, за допомогою якого відбувається активний транспорт кальцію у кишечнику, його обмін у клітинах, у тому числі кісткової тканини, та сприяє підвищенню рівня кальцію в сироватці крові.
Велике значення має внутрішньоклітинний пул фосфору, що бере участь у метаболізмі білків, жирів та вуглеводів. Обмін фосфору й генерація АТФ у мітохондріях складають основу біоенергетики клітини. В еритроцитах фосфор бере участь у гліколітичному циклі і є важливим компонентом регуляції синтезу 2,3-дифосфогліцерату (2,3-ДФГ), що відповідає за здатність гемоглобіну зв’язувати кисень. Недостатність 2,3-ДФГ призводить до гіпоксії унаслідок порушень як утримання кисню гемоглобіном, так і переносу його в тканини [15]. Рівень 2,3-ДФГ є показником забезпеченості тканин киснем та оцінки компенсаторних можливостей організму.
В обстежених дітей після прийому комплексної коригувальної терапії вміст зазначених компонентів мав стійку тенденцію до нормалізації (рис. 5).
Нашарування соціально-побутових та дієтичних негативних факторів на біохімічні відхилення мінерального обміну не можуть не відбитися на головних характеристиках кісткової тканини, а саме щільності та еластичності кістки. За даними ультразвукової денситометрії швидкість поширення ультразвуку в дітей молодшого шкільного віку не залежала від статі, тобто структурно кісткова тканина у дівчат практично не відрізнялася від такої у хлопців. 42,8% дітей мали інструментальні ознаки остеопенії, що у поєднанні з наявністю в клінічній картині інтермітуючих осалгій, на нашу думку, є проявом мікроциркуляторних порушень у кістці та свідчить про наявність доклінічної стадії остеопорозу. З огляду на те що активація адаптаційних процесів у дітей сприяє адаптивному утворенню низькомінералізованого кісткового матриксу, зміни структури кісткової тканини на кшталт остеомаляції у молодших школярів слід розглядати як показник напруження загального адаптаційного синдрому. Водночас поява кісткових змін у здорових дітей свідчить про наближення організму до межі адаптації, адже відомо, що при незначному зниженні вмісту кальцію у сироватці крові його нормалізація відбувається без посилення резорбції кістки, за рахунок стимуляції всмоктування кальцію із кишечнику під дією кальцитріолу та посилення реабсорбції кальцію у канальцях нирок під впливом кальцитріолу й паратгормону [1, 7, 14]. Підвищена активність фосфатази корелювала зі змінами структури кісткової тканини та змінами вмісту кальцію у сироватці крові. Виявлені зміни середнього вмісту загального кальцію у сироватці крові, близького до нижніх меж у здорових дітей у зіставленні зі структурно-функціональним станом кісткової тканини, вказують на те, що підтримання вмісту кальцію у фізіологічних межах відбувається за рахунок змін мінералізації кісткової тканини, при цьому ефективність гомеостатичних механізмів знижена.
Таким чином, проведені дослідження свідчать, що у здорових дітей молодшого шкільного віку на тлі харчового дефіциту кальцію існує D-вітамінна недостатність та гіпокальціємія, що суттєво впливають на кальцій-фосфорний гомеостаз і можуть призводити до розвитку захворювань і розцінюватися як преморбідний стан. Розвиток адаптаційного синдрому в дітей молодшого шкільного віку супроводжується не лише порушеннями мінерального гомеостазу, а й якісними змінами структури кісткової тканини у вигляді остеопенії та остеомаляції. Скомпрометованість процесів кісткоутворення у цього контингенту дітей зумовлює доцільність призначення мінеральних комплексів, препаратів вітаміну D₃ та інших реабілітаційних заходів. Для корекції порушень кальцій-фосфорного обміну в дітей на донозологічному етапі зі значною ефективністю можна застосовувати препарат Кальціум-Д – як в умовах школи, так і відділеннях здорової дитини та відновлювальної терапії дитячих поліклінік як засіб лікування та профілактики гіпокальціємічних станів. Окрім медикаментозної корекції, дитина має постійно отримувати збалансоване раціональне харчування, прикладом якого є продукт Растішка. Результати досліджень, проведених в Інституті педіатрії, акушерства та гінекології АМН України, показали, що цей продукт лікувально-профілактичного харчування має позитивний вплив на нутритивний статус дитини та функціональний стан її системи травлення.

Список літератури знаходиться в редакції.

Номер: № 18/1 Жовтень - Тематичний номер «Педіатрія»