27 березня, 2015
Азитромицин в педиатрической практике: традиционные показания и новые возможности клинического использования
| тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ |
Азитромицин является первым представителем группы полусинтетических 15-членных макролидных антибиотиков-азалидов, которые были получены путем включения атома азота в 14-членное лактонное кольцо классического макролида (эритромицина) между 9-м и 10-м атомами углерода.
Такая модификация химической структуры обусловливает его улучшенную фармакокинетику, в частности более стабильное всасывание из желудочно-кишечного тракта и более высокую биодоступность.
Клинико-фармакологические свойства азитромицина
Антимикробная активность
Азитромицин, как и другие макролиды, обладает преимущественно бактериостатическим эффектом. Механизм антибактериального действия азитромицина основан на подавлении синтеза белка в микробной клетке за счет связывания с 5OS-субъединицей рибосом.
Как in vitro, так и по результатам клинических исследований азитромицин активен в отношении многих грамположительных кокков: Streptococcus pneumoniae, β-гемолитического стрептококка группы А (БГСА), Streptococcus agalactiae, метициллиночувствительных штаммов Staphylococcus aureus. Стафилококки и стрептококки, устойчивые к эритромицину, резистентны к азитромицину. Азитромицин не действует на метициллинорезистентные штаммы золотистого стафилококка.
Из грамотрицательных микроорганизмов азитромицин активен в отношении Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis и является самым активным среди макролидов против Haemophilus influenzae, включая β-лактамазопродуцирующие штаммы. Так, активность азитромицина в отношении данного возбудителя в 2-8 раз выше, чем у эритромицина. Кроме того, азитромицин активен против Campilobacter spp., Bordetella pertussis, Bartonella spp. В отличие от других макролидов, азитромицин in vitro действует на отдельных представителей семейства Enterobacteriaceae: кишечную палочку, шигеллы, сальмонеллы.
К азитромицину чувствительны также внутриклеточные патогены (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasmа hominis, Legionella pneumophila), спирохеты (Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum) и некоторые простейшие (Toxoplasma gondii, Cryptosporidium spp.).
Поскольку во всем мире в настоящее время отмечается рост резистентности основных возбудителей инфекций дыхательных путей (в первую очередь пневмококков) к макролидам, данный факт потенциально может ограничивать клиническую эффективность и возможность использования данного класса антибиотиков в будущем. В ряде стран Европы резистентность S. pneumoniae к макролидам превышает 20-25%, а в США составляет 27,9%.
Для России резистентность респираторных патогенов к макролидам в целом и к азитромицину в частности пока не является значимой проблемой. Так, согласно данным многоцентрового эпидемиологического исследования проведенного в России, только 6,2% пневмококков и 8% БГСА оказались резистентны к азитромицину, а штаммы гемофильной палочки, устойчивые к азитромицину, выделены не были.
Фармакокинетика
Биодоступность азитромицина при назначении внутрь составляет около 40%. Препарат устойчив к действию соляной кислоты желудочного сока. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2,5-3 часа после приема в дозе 500 мг и составляет 0,3-0,45 мг/л. При курсовом трех- или пятидневном приеме возможны колебания концентрации вследствие поглощения антибиотика тканями с его последующим высвобождением.
Азитромицин рекомендуют принимать перед едой, так как под влиянием пищи его биодоступность, по некоторым данным, может снижаться. Однако в трех специальных исследованиях было показано, что пища существенно не влияет на биодоступность азитромицина при использовании таких его лекарственных форм, как таблетки по 250 мг, порошки по 1000 мг и детская суспензия по 500 мг. Результаты этих исследований свидетельствуют, что азитромицин можно назначать независимо от приема пищи, что еще в большей степени облегчает применение препарата.
Связывание с белками плазмы крови зависит от концентрации азитромицина в крови и может варьировать от 7 до 51%. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо распределяется в организме, проникая во многие органы и ткани и накапливаясь в них в очень больших количествах. Концентрации азитромицина в тканях в десятки-сотни раз превышают сывороточные уровни и сохраняются в течение длительного времени. Наиболее высокие концентрации азитромицина наблюдают в миндалинах, аденоидах, бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, альвеолярной жидкости, экссудате среднего уха.
В тканях азитромицин локализуется преимущественно внутриклеточно, главным образом в лизосомах альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, моноцитов и фибробластов, причем последние представляют собой наиболее объемный и стабильный резервуар азитромицина. По степени накопления в этих клетках азитромицин имеет преимущества перед всеми другими макролидами. Благодаря аккумуляции в фагоцитарных клетках, способных захватывать азитромицин из крови, интерстициальной жидкости и фибробластов, препарат избирательно распределяется в очаги бактериального воспаления. Концентрации антибиотика в очагах воспаления на 24-36% выше, чем в здоровых тканях.
Азитромицин выводится из организма преимущественно в неизмененном виде с желчью. Только 6-14% введенной дозы экскретируется с мочой. Период полувыведения у детей, по данным разных авторов, составляет от 32 до 55 часов. Азитромицин медленно высвобождается из тканей, что удлиняет его элиминацию и тем самым позволяет назначать раз в сутки. У детей 4-10% препарата обнаруживается в моче в течение 5 сут после назначения капсул и 8% – после назначения суспензии.
В двух исследованиях M.C. Nahata и соавт. продемонстрировано, что фармакокинетические параметры азитромицина, назначавшегося внутрь в дозе 10 мг/кг один раз в сутки детям с острым средним отитом или стрептококковым фарингитом, существенно не различаются у пациентов младше и старше 5 лет.
Преимуществами азитромицина как перед большинством β-лактамных антибиотиков, так и перед другими макролидами являются возможность применения один раз в сутки и использование короткими курсами, что значительно повышает комплайенс.
Нежелательные реакции
Азитромицин обычно хорошо переносится. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР) развиваются достаточно редко и, как правило, выражены умеренно. В педиатрических исследованиях наиболее частыми среди зарегистрированных НЛР были диарея (1-6%), боль в животе (1-4%), тошнота (0,5-2%), рвота (1-6%), головная боль (1-2%), сыпь (0,4-2%).
Значительно реже отмечались головокружение, возбуждение, нарушение сна, утомляемость, лихорадка, запор, потеря аппетита, боли в грудной клетке. Частота прекращения участия в исследовании вследствие развития НЛР составила приблизительно 1%. Крайне редко при применении азитромицина отмечаются тяжелые реакции (анафилактический шок, ангионевротический отек, синдромы Стивенса-Джонсона и Лайелла), а также холестатическая желтуха и транзиторная нейтропения.
Лекарственные взаимодействия
В отношении лекарственных взаимодействий азитромицин более безопасен, чем большинство других макролидов, поскольку по сравнению с ними он в минимальной степени влияет на активность печеночной ферментной системы цитохрома Р450. Тем не менее сообщается о том, что азитромицин может повышать сывороточную концентрацию циклоспорина при совместном назначении. Антациды снижают пиковую концентрацию азитромицина в сыворотке крови. Назначение азитромицина с нелфинавиром приводит к повышению сывороточной концентрации антибиотика. Применение азитромицина у пациентов, получающих статины (ловастатин, симвастатин), может быть фактором риска развития миопатии или рабдомиолиза. Несовместим с гепарином.
Клинические показания к применению азитромицина
В настоящее время спектр клинических показаний к применению азитромицина в педиатрии достаточно широк – это инфекции верхних и нижних дыхательных путей, инфекции кожи и мягких тканей, коклюш, ряд других заболеваний. Следует отметить, что существует большое количество публикаций и практических рекомендаций (как зарубежных, так и российских), посвященных месту макролидов в терапии острого среднего отита, стрептококкового тонзиллита/фарингита, бактериального риносинусита и внебольничной пневмонии у детей. При этом значительно меньше внимания уделяется месту азитромицина в терапии коклюша, муковисцидоза, болезни кошачьей царапины, хламидийной инфекции у новорожденных. Поэтому мы позволим себе лишь кратко суммировать рекомендации по применению азитромицина при инфекциях дыхательных путей и ЛОР-органов в педиатрии (табл. 1) и более подробно остановимся на его использовании при других, реже упоминаемых нозологических формах.
Коклюш
Препаратом выбора при лечении и постэкспозиционной профилактике коклюша считается эритромицин. Тем не менее, несмотря на эффективность терапии эритромицином, необходимость применения 4 раза в сутки и достаточно высокая частота возникновения НЛР со стороны ЖКТ стали причинами низкого комплайенса рекомендованного 14-дневного курса. В последние десятилетия в исследованиях in vitro была продемонстрирована активность азитромицина в отношении B. pertussis, а в клинических исследованиях подтверждена эффективность данного препарата (табл. 2), благодаря чему азитромицин включен в рекомендации по лечению коклюша.
Его необходимо назначать детям до 6 мес в дозе 10 мг/кг один раз в сутки в течение 5 дней; детям старше 6 мес – 10 мг/кг в первый день (но не более 500 мг), далее по 5 мг/кг (2-5-й день терапии).
Кишечные инфекции
Ограниченные возможности антибактериальной терапии кишечных инфекций у детей и рост резистентности возбудителей к антибиотикам диктуют необходимость поиска новых подходов к терапии шигеллезов в педиатрической практике. Одним из новых направлений является изучение эффективности азитромицина при данной нозологической форме, что базируется на фармакокинетических и фармакодинамических данных и клиническом опыте применения азитромицина у взрослых. Проведены и первые успешные клинические исследования его эффективности при шигеллезах у детей.
Во время вспышки шигеллеза в Израиле в 2003 г. было инфицировано 73 человека, среди которых 83% составили дети в возрасте от 6 мес до 18 лет. Всем детям с шигеллезом, подтвержденным положительной фекальной культурой, назначалась налидиксовая кислота в дозе 55 мг/кг/сут в 4 приема внутрь в течение 5 дней. Поскольку к моменту завершения курса ее применения у 25 детей сохранялась диарея, было принято решение о замене налидиксовой кислоты азитромицином, который применялся внутрь в дозе 10 мг/кг/сут в течение 3 дней. У всех (100%) детей, принимавших азитромицин, диарея купировалась через 48 ч после начала терапии, в то время как в группе, получавшей только налидиксовую кислоту, купирование диареи произошло лишь у 65% пациентов.
В другом исследовании, проведенном в 1998-2000 гг., участвовали 75 детей в возрасте от 6 мес до 5 лет с диагнозом шигеллез. Пациенты были рандомизированы в две группы: первая получала цефиксим в дозе 8 мг/кг/сут (максимальная доза – 400 мг/сут) в течение 5 дней, вторая – азитромицин в дозе 12 мг/кг в первый день (максимальная доза – 500 мг), затем по 6 мг/кг (максимально – 250 мг/сут) в течение последующих 4 дней. Проводимая терапия оказалась клинически эффективной у 93% пациентов первой группы и у 78% – второй (p = 0,1, т. е. различия недостоверны). Средняя продолжительность диареи с момента начала лечения составила в среднем 2,5 дня в первой группе и около 4 дней – во второй. Эрадикация возбудителя на 3-й день терапии была достигнута у 59% пациентов, принимавших цефиксим, и у 93% пациентов, принимавших азитромицин; эти различия были статистически достоверными. На 7-й день положительный результат бактериологического исследования был получен у одного ребенка из группы азитромицина и у двух детей из группы цефиксима.
Таким образом, результаты представленных исследований демонстрируют клиническую и микробиологическую эффективность азитромицина при шигеллезах у детей. Простой режим дозирования, хорошие темпы клинического улучшения и достаточный уровень эрадикации шигелл, наиболее вероятно обусловленный высокими внутриклеточными концентрациями азитромицина, являются основанием к проведению дальнейших исследований, направленных на подтверждение правильности данной терапевтической стратегии.
Муковисцидоз
Муковисцидоз характеризуется постоянным рецидивирующим течением с развитием воспалительных явлений в легких и присоединением вторичной инфекции. Рекомендуемые схемы терапии легочного муковисцидоза включают применение антибиотиков, муколитиков и противовоспалительных препаратов. Антибиотики назначаются в связи с развитием легочных инфекций, которые является характерным клиническим признаком муковисцидоза. Однако спектр микроорганизмов, вызывающих данные инфекции, может затруднять адекватный выбор антибактериальных препаратов. Так, синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa), являющаяся нередким возбудителем инфекций у данной категории пациентов, устойчива к подавляющему большинству антибиотиков, предназначенных для приема внутрь. И хотя макролиды напрямую не обладают активностью против P. aeruginosa, существуют доказательства их непрямого действия в отношении этого микроорганизма и как следствие – положительного эффекта в терапии муковисцидоза.
Предполагают, что макролиды, в том числе и азитромицин, препятствуют адгезии Р. аеruginosa к слизистой оболочке, а также подавляют образование синегнойной палочкой биопленок, облегчая фагоцитирование бактерий нейтрофилами. Нарушение формирования биопленок происходит за счет торможения макролидами образования альгината, что в свою очередь обусловлено ингибированием фермента гуанозин-D-манноза-дегидрогеназы.
В настоящее время проведено достаточное количество исследований, посвященных применению макролидов (в частности, азитромицина) при муковисцидозе. Большинство исследований были суммированы в специальном Кокрановском систематическом обзоре, целью которого было тестирование гипотезы о том, что макролиды способны улучшать клиническое состояние пациентов с муковисцидозом по сравнению с другими антибиотиками или плацебо и, кроме того, характеризуются отсутствием выраженных НЛР. Как оказалось, применение азитромицина ведет к статистически значимому улучшению функции внешнего дыхания (по показателям ОФВ1 и ФЖЕЛ).
Результаты проведенных российских исследований также показали, что длительный прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, улучшает показатель ОФВ1, что позволяет рекомендовать азитромицин больным муковисцидозом с хронической колонизацией синегнойной палочки.
Что касается режима дозирования азитромицина при муковисцидозе у детей, то использовались различные варианты дозировки. Препарат применялся по 250 мг 2 раза в неделю в течение 12 нед; по 250 мг (при массе тела менее 40 кг) или по 500 мг (при массе более 40 кг) 3 раза в неделю в течение 168 дней; в таком же диапазоне дозировок, но ежедневно в течение 6 мес; по 250 мг/сут ежедневно в течение 3 мес. В российских исследованиях, посвященных данной проблеме, азитромицин назначался в дозе по 250 мг/сут через 2 дня в течение 6 мес или по 250 мг/сут 1 раз в 3 дня курсами по 6 мес в течение 2 лет. Тем не менее общепринятых рекомендаций по режиму дозирования и длительности применения азитромицина при лечении муковисцидоза пока не разработано.
Болезнь кошачьей царапины
Болезнь кошачьей царапины впервые была описана в 1931 г., однако ее возбудитель, Bartonella henselae, был выделен только в 1992 г. из крови домашней кошки. Заболевание распространено повсеместно. Типичные проявления у лиц без иммунодефицита включают возникновение через 3-10 дней на месте повреждения, нанесенного животным, красно-коричневой безболезненной папулы. Спустя 1-3 нед развивается односторонняя регионарная лимфаденопатия. Заболевание прогрессирует медленно. Состояние пациентов, как правило, удовлетворительное, наблюдаются легкие неспецифические проявления, такие как общее недомогание, потеря аппетита, боли в животе, а также мышечные или суставные боли. Длительность инфекционного процесса обычно не превышает 6 мес.
Несмотря на то что болезнь кошачьей царапины у людей с сохраненным иммунитетом склонна к самоизлечению и без терапии выздоровление наступает через 1-3 мес, было показано умеренное ускорение разрешения лимфаденопатии при лечении азитромицином. У детей азитромицин назначается коротким курсом (5 дней) в дозе 10 мг/кг в первый день, а в последующие 4 дня — по 5 мг/кг.
Необходимо отметить, что к числу других антибактериальных препаратов, потенциально эффективных при данной инфекции, относятся рифампицин, доксициклин, гентамицин, ко-тримоксазол и ципрофлоксацин (монотерапия или комбинация двух препаратов). Часть из них не разрешена для применения в педиатрии, другие характеризуются неблагоприятным профилем безопасности, поэтому при лечении детей целесообразно отдавать предпочтение азитромицину.
Хламидийная инфекция у новорожденных
C. trachomatis является самым распространенным в США возбудителем микробных инфекций, передающихся половым путем. Перинатальная передача C. trachomatis происходит обычно при естественных родах, но инфекция может иметь и вторичный характер, возникая в результате повреждения оболочек плода, прямой контаминации носоглотки и легких новорожденного. Описаны случаи хламидийной инфекции у новорожденных после кесарева сечения. У 35-50% новорожденных, матери которых инфицированы хламидиями, развивается конъюнктивит и у 11-20% – пневмония. Хламидийная инфекция представляет собой наиболее частую причину неонатального конъюнктивита, развивающегося между 5-м и 12-м днями жизни. Поскольку хламидии распространяются по слезному протоку и в носоглотку, по меньшей мере у 33% новорожденных развивается хламидийная пневмония. В тех случаях, когда признаки конъюнктивита отсутствуют, пневмония развивается у 11-20% новорожденных от инфицированных и не получавших лечения матерей.
Американской академией педиатрии и центрами по контролю и профилактике заболеваний США для терапии хламидийного конъюнктивита и пневмонии у новорожденных рекомендуется эритромицина этилсукцинат в дозе 50 мг/кг/сут внутрь в 4 приема в течение 14 дней. Однако при этом обращается внимание на возможность возникновения у детей до 6 нед серьезного нежелательного эффекта эритромицина – гипертрофического пилоростеноза, который встречается в 8 раз чаще у детей, получающих эритромицин внутрь (но не местно) между 3-м и 13-м днями жизни. В основе этого феномена предположительно лежат широкоизвестные прокинетические свойства эритромицина. Риск развития пилоростеноза при применении других макролидов (азитромицин, кларитромицин) не установлен. Несмотря на то что данные, касающиеся использования азитромицина при лечении хламидийной инфекции новорожденных, ограничены, существует подтверждение эффективности короткого курса этого антибиотика в дозе 20 мг/кг/сут (однократно или в течение 3 дней), то есть он может являться более безопасной альтернативой эритромицину.
Таким образом, представленные данные свидетельствуют о широком перечне клинических показаний к применению азитромицина в педиатрии, доказательствах его эффективности и безопасности.
Список литературы находится в редакции.
Опубликовано в журнале «Фарматека», № 2, (Акушерство, Гинекология, Педиатрия)