Опыт применения диклофенака при ревматоидном артрите у детей

27.03.2015

  тематический номер: ПЕДИАТРИЯ, АКУШЕРСТВО, ГИНЕКОЛОГИЯ

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) – одно из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей и подростков.
Распространенность ЮРА в разных странах составляет 0,05-0,6%. На территории Украины, по данным МЗ Украины, распространенность ЮРА составляет 0,4, а первичная заболеваемость – 0,07 на 1000 детского населения.
Центральное место в проблеме ЮРА занимают вопросы лечения, от своевременности и адекватности
которого зависит течение, прогноз заболевания и судьба пациента.

Л.И. ОмельченкоСреди средств лекарственной терапии ЮРА важное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При этом в последние годы особое внимание уделяется не только эффективности, но и безопасности применяемых лекарственных средств, так как большинство пациентов нуждаются в длительном непрерывном применении препаратов для достижения контроля над заболеванием и улучшения качества жизни [1,2].
В истории человечества применение противовоспалительных обезболивающих средств насчитывает тысячелетия. Известны многочисленные сведения об использовании в IV-VI веках до н. э. вытяжек из растений (мирт, листья ивы, мелисса), содержащих салицилаты, для устранения боли и лечения лихорадки. В середине ХVIII века английский священник Эдвард Стоун впервые использовал экстракт из коры ивы для лечения ревматических заболеваний. Метод промышленного производства салициловой кислоты был предложен только в 1853 г., а в 1897 г. фирма Вауеr АG, Германия, выпустила на фармакологический рынок ацетилсалициловую кислоту (аспирин), а Феликс Хоффман впервые использовал ее в клинической практике.
В 1952 г. был синтезирован фенилбутазон (бутадион), первая альтернатива салицилатам, а в 1960 г., – индометацин. Таким образом, было положено начало эре НПВП, которые нашли широкое применение в клинической практике. В дальнейшем последовало лавинообразное открытие новых НПВП неселективных, а в середине 90-х годов ХХ века – селективных и специфических по отношению к ЦОГ-2 препаратов. Этому способствовало углубление знаний о патогенезе воспаления и фармакодинамике НПВП. В настоящее время существует более 70 различных по структуре лекарственных веществ, классифицируемых как НПВП [3].
Исследования последних лет по фармакодинамике НПВП свидетельствуют о разносторонности и сложности их действия в организме в отношении метаболизма арахидоновой кислоты (ингибирование циклооксигеназы, липоксигеназы и свободных радикалов). Однако эти механизмы не позволяют в полной мере объяснить весь спектр клинических эффектов НПВП. Углубление знаний о фармакодинамике НПВП привело к пересмотру стратегии клинического использования и возврату интереса к неселективным препаратам [4].
В 1971 г. Джон Вейн обнаружил, что противовоспалительное и обезболивающее действия НПВП сопровождаются подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ), катализирующей процесс синтеза простагландинов. Вслед за этим в 1993 г. были выделены изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, представленные повсеместно, однако их распределение в различных органах и тканях было неодинаковым. При этом ЦОГ-1 приписывались в основном конституциональные свойства, а ЦОГ-2 напрямую связывали с процессами воспаления и болью. В этой связи представляют интерес данные о том, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в организме взаимосвязаны и перекрестно участвуют в физиологических воспалительных реакциях. Установлено, что ЦОГ-2 может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций, таких как восстановление целостности слизистой оболочки желудка, функции почек, сердечно-сосудистой системы и костного ремоделирования, которые ранее считались приоритетом ЦОГ-1. При этом ЦОГ-1 может быть вовлечена в синтез провоспалительных простагландинов [5]. В то же время при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназный путь может даже увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов [6]. Таким образом, не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют воспаление при ревматических заболеваниях.
В этом плане интересны данные, что ряд неселективных НПВП, в частности диклофенак натрия, обладают многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, не только ослабляют активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и моделируют липоксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и, соответственно, лейкотриенов [7].
Многочисленные клинические исследования диклофенака натрия и селективных НПВП при ревматических заболеваниях и других состояниях, сопровождающихся болями различной интенсивности и локализации, показали, что диклофенак натрия обладает более высокой противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению с другими НПВП, включая селективные. В рейтинге НПВП по анальгезирующему эффекту диклофенак занимает первое место, по противовоспалительному – третье после индометацина и флурбипрофена, но безопасность диклофенака почти вдвое выше. Диклофенак натрия (вольтарен), синтезированный в 1971 г., остается, безусловно, золотым стандартом эффективности и в ХХI веке [8].
Диклофенак натрия (вольтарен) – производное фенилуксусной кислоты, глубоко и всесторонне изучен, имеет широкий спектр дозировок и фармакологических форм. Он обладает оптимальными физико-химическими свойствами: относительно низкой константой кислотности (рКа=4,14), хорошей абсорбцией при любом пути введения препарата, высокой способностью связываться с белками плазмы (99,7%), широким распространением в тканях организма, быстрой пиковой концентрацией в крови (через 20-30 мин после внутримышечного введения, через 1 ч после использования в свечах и через 1-2 ч после приема внутрь таблетированной формы препарата), быстрой экскрецией (через 2-3 ч с желчью и с мочой). Важно отметить, что прием пищи не влияет на быстроту абсорбции препарата, а быстрое выведение из организма не способствует аккумуляции [3].
В последнее время в Украине зарегистрировано несколько десятков препаратов диклофенака натрия.

Материалы и методы
В детских клиниках Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины проведено постмаркетинговое исследование эффективности и безопасности применения в детской практике диклофенака натрия – препарата Диклобрю фармацевтической компании «Брюфармэкспорт», Бельгия, изготовленного по современной технологии с гастрорезистентной оболочкой и доступного для широкого использования, руководствуясь критериями цена/качество, эффективность и безопасность. В ходе исследования проводился сравнительный анализ эффективности и разрабатывались показания к различным методикам применения этого препарата, в частности использования только таблетированной формы или комбинированного применения его инъекционной формы в течение первых 5 дней в виде внутримышечного введения с последующим переходом на прием таблеток.
Под наблюдением находилось 38 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, больных ЮРА в активной фазе (I-III степень активности), получавших комплексную терапию с включением препарата Диклобрю (табл. 1 ). У всех больных диагноз был верифицирован согласно критериям ARA (1987). Среди пациентов преобладали дети с суставной формой заболевания – 24 (63,1%); суставно-висцеральная форма без наличия клинически выраженных висцеритов на момент обследования была диагностирована в 14 (36,8%); случаях. У всех больных при суставно-висцеральной и у 16 (66,6%) при суставной форме имело место полиартрикулярное поражение суставов, у остальных 8 (33,3%) установлено наличие олигоартрита. Среди пациентов преобладали дети со второй степенью активности воспалительного процесса – 20 (52,6%) больных, у 16 (44,4%) выявлена первая степень активности. Средняя продолжительность заболевания составила 5,6±0,3 года.
Критериями включения в исследование были достоверный диагноз ЮРА, наличие активного суставного синдрома, возраст пациента старше 6 лет.
Пациенты были распределены на две сопоставимые по исходным характеристикам группы. Больные 1-й группы получали препарат в течение первых 5 сут внутримышечно, затем внутрь (в таблетках); 2-й – только внутрь. Суточная доза Диклобрю составляла 2-3 мг/кг массы тела, через 3 нед при улучшении состояния пациентов ее снижали на треть. Длительность терапии составляла 4 нед. Все пациенты в периоде их наблюдения получали базисный препарат (метотрексат или гидроксихлорохин), 18 детей – поддерживающие дозы глюкокортикостероидов. Суточные дозы этих лекарственных средств в течение исследования не менялись.
Оценка эффективности терапии осуществлялась на 2-й и 4-й неделях исследования. Лабораторное обследование было проведено в начале наблюдения и через 4 нед от начала лечения.
Критерии оценки эффективности терапии включали учет таких клинических и лабораторных показателей активности процесса:
– утреннюю скованность от момента пробуждения в мин;
– число активных суставов;
– оценку болевого, суставного, воспалительного индексов в баллах, от 0 до 3;
– субъективную оценку боли пациентом по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 – нет боли, 10 – боль на грани переносимости;
– СОЭ, мм/ч.
При общей оценке действия препарата за значительное улучшение принимали снижение суставного индекса на 50%, утренней скованности – на 1/3, уменьшение числа активных суставов и положительную динамику остальных показателей; за улучшение – положительную динамику не менее трех показателей при отсутствии отрицательной динамики хотя бы одного показателя; за незначительное улучшение – положительную динамику менее трех показателей при отсутствии отрицательной динамики хотя бы одного показателя; за ухудшение – отрицательную динамику двух показателей.
Кроме того, учитывали динамику общего состояния больного, гипертермического, интоксикационного синдромов, данные лабораторного обследования: содержание в крови С-реактивного белка (СРБ), уровень гемоглобина, количество лейкоцитов в периферической крови, соотношение белковых фракций, активность трансаминаз, показатель тимоловой пробы, содержание креатинина в сыворотке крови, показатели общего анализа мочи, результаты реакции Грегерсена (табл. 2 ).

Результат
Согласно результатам наблюдения через 4 нед от начала терапии у 35 (92,1%) больных детей выявлено уменьшение болевого, суставного, воспалительного индексов, снижение интенсивности боли по ВАШ, а также отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество лейкоцитов, уровень гемоглобина в периферической крови, содержание СРБ, β2-глобулина в сыворотке крови).
При этом в 1-й группе больных, получавших Диклобрю в виде внутримышечных инъекций с последующим переходом на прием препарата внутрь, значительное улучшение и улучшение установлено к 8-10-му дню лечения у 17 (89,47%) пациентов, через 4 нед – у 18 (94,74%).
Во 2-й группе детей, получавших препарат внутрь, сопоставимый эффект наступил на 3 нед от начала терапии у 14 (73,68%) пациентов, к концу 4 нед – у 16 (84,21%).
У троих детей – двоих из 1-й группы и одного из 2-й – наблюдался незначительный положительный эффект проводимой терапии, которая через 4 нед от начала приема Диклобрю была усилена за счет увеличения суточной дозы глюкокортикостероидов.
Результаты анализа эффективности терапии пациентом и врачом представлены в табл. 3 .
По окончании исследования переносимость препарата была оценена как хорошая у 100% детей как по оценке врача-исследователя, так и по оценке пациентов. Ни у одного ребенка не было зафиксировано побочных реакций (аллергических или токсических, диспептических явлений, нежелательных клинических или лабораторных изменений).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и достаточной безопасности применения препарата Диклобрю в комплексной терапии ревматоидного артрита у детей и позволяют рекомендовать его для широкого применения в практике педиатров и детских ревматологов. При этом в случаях высокой активности воспалительного процесса и выраженного болевого синдрома предпочтительнее использовать комбинированную схему терапии с назначением на начальных этапах лечения внутримышечного введения инъекционной формы препарата с последующим переводом больного на пероральный прием таблетированной формы.

Выводы
1. Препарат Диклобрю фармацевтической компании «Брюфармэкспорт», Бельгия, обладает выраженной противовоспалительной и анальгезирующей активностью у детей и подростков, страдающих суставной и суставно-висцеральной формами ревматоидного артрита при II-III степени активности воспалительного процесса.
2. Использование комбинированной схемы назначения препарата Диклобрю – введение внутримышечно инъекционной формы препарата в течение первых 5 дней с последующим переходом на прием во внутрь таблетированной формы – показано пациентам с высокой степенью активности воспалительного процесса и выраженным болевым синдромом.

Литература
1. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 4. – С.12-22.
2. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии // РМЖ. – 2002. – № 6. – С. 302-306.
3. Нестероидные противовоспалительные препараты // Киев «Морион», 1999. – 111 с.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // РМЖ. – 2003. – № 11. – С. 1280-1284.
5. Martiel-Pelletier J., Zajeunesse D., et al. Therapeutic role of dual inhibitors of 5 – Zox Cox, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, 501-509.
6. Brune K. Safety of anti-inflammatory treatment: new ways of thinking // Rheumatology, 2004, 43, 16-20.
7. Scholer D.W., Ku E.C., et al. Pharmacology of diclofenac sodium. Amer. J. Med., 1986, 80, 34-38.
8. Баранов А.А. Ювенильный ревматоидный артрит: Педиатрия. Клинические рекомендации. – М., 2006. – С. 211-249.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

12.04.2024 Гастроентерологія Дієта для покращення репродуктивного здоров’я

Відтворення майбутнього здорової нації – один з найважливіших сенсів існування теперішнього покоління. День боротьби з ожирінням нагадує нам про поширеність цього проблемного явища і важливість попередження його наслідків. Ожиріння може мати вплив на різні аспекти здоров'я, включаючи репродуктивне....

12.04.2024 Онкологія та гематологія Стратегії мінімізації ризиків та керування ускладненнями при лікуванні хронічної лімфоцитарної лейкемії

Хронічна лімфоцитарна лейкемія (ХЛЛ) залишається актуальною проблемою сучасної онкогематології. Незважаючи на певні досягнення в терапії, ХЛЛ є невиліковним захворюванням. Стандартна хіміотерапія не забезпечує стійкої відповіді, а трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин можлива лише для окремої когорти пацієнтів. Тому пошук нових підходів до терапії ХЛЛ, зокрема таргетної, є нагальним завданням. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Роль порушень маркерів запалення, оксидантно-протиоксидантного, протеїназно-інгібіторного гомеостазу, показників холестеринового обміну при остеоартрозі у поєднанні з метаболічним синдромом

Вивчення клініко-патогенетичних особливостей поєднаного перебігу остеоартрозу (ОА) у хворих із метаболічними розладами, які характеризують перебіг метаболічного синдрому (МС), зокрема цукровим діабетом (ЦД) 2 типу, ожирінням (ОЖ), артеріальною гіпертензією (АГ), є актуальним, оскільки це пов’язано з неухильним збільшенням розповсюдженості цього захворювання, недостатньою ефективністю лікування, особливо за коморбідності з іншими захворюваннями, які патогенетично пов’язані з порушеннями метаболічних процесів. ...

04.04.2024 Гастроентерологія Синдром подразненого кишечнику: перехресні розлади, патофізіологія та сучасні стратегії лікування

Синдром подразненого кишечнику (СПК) є одним з найпоширеніших захворювань органів травлення (до 20% серед дорослого населення). Характерними ознаками СПК є хронічний абдомінальний біль, порушення дефекації, метеоризм. Дотепер остаточно не з’ясована етіологія цього стану, проте доведено роль низки різнопланових, взаємопов’язаних між собою факторів у його розвитку. До них відносять: дисфункцію осі «мозок – кишечник», вісцеральну гіперчутливість, моторні порушення, підвищену проникність кишечнику, запалення низького ступеня, дисбіоз....