Опыт применения диклофенака при ревматоидном артрите у детей

Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) – одно из наиболее частых и инвалидизирующих ревматических заболеваний у детей и подростков.
Распространенность ЮРА в разных странах составляет 0,05-0,6%. На территории Украины, по данным МЗ Украины, распространенность ЮРА составляет 0,4, а первичная заболеваемость – 0,07 на 1000 детского населения.
Центральное место в проблеме ЮРА занимают вопросы лечения, от своевременности и адекватности
которого зависит течение, прогноз заболевания и судьба пациента.

Среди средств лекарственной терапии ЮРА важное место занимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При этом в последние годы особое внимание уделяется не только эффективности, но и безопасности применяемых лекарственных средств, так как большинство пациентов нуждаются в длительном непрерывном применении препаратов для достижения контроля над заболеванием и улучшения качества жизни [1,2].
В истории человечества применение противовоспалительных обезболивающих средств насчитывает тысячелетия. Известны многочисленные сведения об использовании в IV-VI веках до н. э. вытяжек из растений (мирт, листья ивы, мелисса), содержащих салицилаты, для устранения боли и лечения лихорадки. В середине ХVIII века английский священник Эдвард Стоун впервые использовал экстракт из коры ивы для лечения ревматических заболеваний. Метод промышленного производства салициловой кислоты был предложен только в 1853 г., а в 1897 г. фирма Вауеr АG, Германия, выпустила на фармакологический рынок ацетилсалициловую кислоту (аспирин), а Феликс Хоффман впервые использовал ее в клинической практике.
В 1952 г. был синтезирован фенилбутазон (бутадион), первая альтернатива салицилатам, а в 1960 г., – индометацин. Таким образом, было положено начало эре НПВП, которые нашли широкое применение в клинической практике. В дальнейшем последовало лавинообразное открытие новых НПВП неселективных, а в середине 90-х годов ХХ века – селективных и специфических по отношению к ЦОГ-2 препаратов. Этому способствовало углубление знаний о патогенезе воспаления и фармакодинамике НПВП. В настоящее время существует более 70 различных по структуре лекарственных веществ, классифицируемых как НПВП [3].
Исследования последних лет по фармакодинамике НПВП свидетельствуют о разносторонности и сложности их действия в организме в отношении метаболизма арахидоновой кислоты (ингибирование циклооксигеназы, липоксигеназы и свободных радикалов). Однако эти механизмы не позволяют в полной мере объяснить весь спектр клинических эффектов НПВП. Углубление знаний о фармакодинамике НПВП привело к пересмотру стратегии клинического использования и возврату интереса к неселективным препаратам [4].
В 1971 г. Джон Вейн обнаружил, что противовоспалительное и обезболивающее действия НПВП сопровождаются подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ), катализирующей процесс синтеза простагландинов. Вслед за этим в 1993 г. были выделены изоферменты ЦОГ-1 и ЦОГ-2, представленные повсеместно, однако их распределение в различных органах и тканях было неодинаковым. При этом ЦОГ-1 приписывались в основном конституциональные свойства, а ЦОГ-2 напрямую связывали с процессами воспаления и болью. В этой связи представляют интерес данные о том, что ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в организме взаимосвязаны и перекрестно участвуют в физиологических воспалительных реакциях. Установлено, что ЦОГ-2 может играть важную роль в поддержании гомеостатических функций, таких как восстановление целостности слизистой оболочки желудка, функции почек, сердечно-сосудистой системы и костного ремоделирования, которые ранее считались приоритетом ЦОГ-1. При этом ЦОГ-1 может быть вовлечена в синтез провоспалительных простагландинов [5]. В то же время при подавлении активности обеих ЦОГ метаболизм арахидоновой кислоты через 5-липоксигеназный путь может даже увеличиться с естественным повышением продукции противовоспалительных простагландинов и гастротоксических лейкотриенов [6]. Таким образом, не только простагландины, но и лейкотриены являются важными медиаторами, которые определяют воспаление при ревматических заболеваниях.
В этом плане интересны данные, что ряд неселективных НПВП, в частности диклофенак натрия, обладают многосторонней активностью в отношении метаболизма арахидоновой кислоты, не только ослабляют активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2, но и моделируют липоксигеназный путь, подавляя высвобождение арахидоновой кислоты и, соответственно, лейкотриенов [7].
Многочисленные клинические исследования диклофенака натрия и селективных НПВП при ревматических заболеваниях и других состояниях, сопровождающихся болями различной интенсивности и локализации, показали, что диклофенак натрия обладает более высокой противовоспалительной и анальгетической активностью по сравнению с другими НПВП, включая селективные. В рейтинге НПВП по анальгезирующему эффекту диклофенак занимает первое место, по противовоспалительному – третье после индометацина и флурбипрофена, но безопасность диклофенака почти вдвое выше. Диклофенак натрия (вольтарен), синтезированный в 1971 г., остается, безусловно, золотым стандартом эффективности и в ХХI веке [8].
Диклофенак натрия (вольтарен) – производное фенилуксусной кислоты, глубоко и всесторонне изучен, имеет широкий спектр дозировок и фармакологических форм. Он обладает оптимальными физико-химическими свойствами: относительно низкой константой кислотности (рКа=4,14), хорошей абсорбцией при любом пути введения препарата, высокой способностью связываться с белками плазмы (99,7%), широким распространением в тканях организма, быстрой пиковой концентрацией в крови (через 20-30 мин после внутримышечного введения, через 1 ч после использования в свечах и через 1-2 ч после приема внутрь таблетированной формы препарата), быстрой экскрецией (через 2-3 ч с желчью и с мочой). Важно отметить, что прием пищи не влияет на быстроту абсорбции препарата, а быстрое выведение из организма не способствует аккумуляции [3].
В последнее время в Украине зарегистрировано несколько десятков препаратов диклофенака натрия.

Материалы и методы
В детских клиниках Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины проведено постмаркетинговое исследование эффективности и безопасности применения в детской практике диклофенака натрия – препарата Диклобрю фармацевтической компании «Брюфармэкспорт», Бельгия, изготовленного по современной технологии с гастрорезистентной оболочкой и доступного для широкого использования, руководствуясь критериями цена/качество, эффективность и безопасность. В ходе исследования проводился сравнительный анализ эффективности и разрабатывались показания к различным методикам применения этого препарата, в частности использования только таблетированной формы или комбинированного применения его инъекционной формы в течение первых 5 дней в виде внутримышечного введения с последующим переходом на прием таблеток.
Под наблюдением находилось 38 пациентов в возрасте от 6 до 18 лет, больных ЮРА в активной фазе (I-III степень активности), получавших комплексную терапию с включением препарата Диклобрю (табл. 1 ). У всех больных диагноз был верифицирован согласно критериям ARA (1987). Среди пациентов преобладали дети с суставной формой заболевания – 24 (63,1%); суставно-висцеральная форма без наличия клинически выраженных висцеритов на момент обследования была диагностирована в 14 (36,8%); случаях. У всех больных при суставно-висцеральной и у 16 (66,6%) при суставной форме имело место полиартрикулярное поражение суставов, у остальных 8 (33,3%) установлено наличие олигоартрита. Среди пациентов преобладали дети со второй степенью активности воспалительного процесса – 20 (52,6%) больных, у 16 (44,4%) выявлена первая степень активности. Средняя продолжительность заболевания составила 5,6±0,3 года.
Критериями включения в исследование были достоверный диагноз ЮРА, наличие активного суставного синдрома, возраст пациента старше 6 лет.
Пациенты были распределены на две сопоставимые по исходным характеристикам группы. Больные 1-й группы получали препарат в течение первых 5 сут внутримышечно, затем внутрь (в таблетках); 2-й – только внутрь. Суточная доза Диклобрю составляла 2-3 мг/кг массы тела, через 3 нед при улучшении состояния пациентов ее снижали на треть. Длительность терапии составляла 4 нед. Все пациенты в периоде их наблюдения получали базисный препарат (метотрексат или гидроксихлорохин), 18 детей – поддерживающие дозы глюкокортикостероидов. Суточные дозы этих лекарственных средств в течение исследования не менялись.
Оценка эффективности терапии осуществлялась на 2-й и 4-й неделях исследования. Лабораторное обследование было проведено в начале наблюдения и через 4 нед от начала лечения.
Критерии оценки эффективности терапии включали учет таких клинических и лабораторных показателей активности процесса:
– утреннюю скованность от момента пробуждения в мин;
– число активных суставов;
– оценку болевого, суставного, воспалительного индексов в баллах, от 0 до 3;
– субъективную оценку боли пациентом по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) от 0 до 10 баллов, где 0 – нет боли, 10 – боль на грани переносимости;
– СОЭ, мм/ч.
При общей оценке действия препарата за значительное улучшение принимали снижение суставного индекса на 50%, утренней скованности – на 1/3, уменьшение числа активных суставов и положительную динамику остальных показателей; за улучшение – положительную динамику не менее трех показателей при отсутствии отрицательной динамики хотя бы одного показателя; за незначительное улучшение – положительную динамику менее трех показателей при отсутствии отрицательной динамики хотя бы одного показателя; за ухудшение – отрицательную динамику двух показателей.
Кроме того, учитывали динамику общего состояния больного, гипертермического, интоксикационного синдромов, данные лабораторного обследования: содержание в крови С-реактивного белка (СРБ), уровень гемоглобина, количество лейкоцитов в периферической крови, соотношение белковых фракций, активность трансаминаз, показатель тимоловой пробы, содержание креатинина в сыворотке крови, показатели общего анализа мочи, результаты реакции Грегерсена (табл. 2 ).

Результат
Согласно результатам наблюдения через 4 нед от начала терапии у 35 (92,1%) больных детей выявлено уменьшение болевого, суставного, воспалительного индексов, снижение интенсивности боли по ВАШ, а также отмечена положительная динамика лабораторных показателей (СОЭ, количество лейкоцитов, уровень гемоглобина в периферической крови, содержание СРБ, β₂-глобулина в сыворотке крови).
При этом в 1-й группе больных, получавших Диклобрю в виде внутримышечных инъекций с последующим переходом на прием препарата внутрь, значительное улучшение и улучшение установлено к 8-10-му дню лечения у 17 (89,47%) пациентов, через 4 нед – у 18 (94,74%).
Во 2-й группе детей, получавших препарат внутрь, сопоставимый эффект наступил на 3 нед от начала терапии у 14 (73,68%) пациентов, к концу 4 нед – у 16 (84,21%).
У троих детей – двоих из 1-й группы и одного из 2-й – наблюдался незначительный положительный эффект проводимой терапии, которая через 4 нед от начала приема Диклобрю была усилена за счет увеличения суточной дозы глюкокортикостероидов.
Результаты анализа эффективности терапии пациентом и врачом представлены в табл. 3 .
По окончании исследования переносимость препарата была оценена как хорошая у 100% детей как по оценке врача-исследователя, так и по оценке пациентов. Ни у одного ребенка не было зафиксировано побочных реакций (аллергических или токсических, диспептических явлений, нежелательных клинических или лабораторных изменений).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о высокой эффективности и достаточной безопасности применения препарата Диклобрю в комплексной терапии ревматоидного артрита у детей и позволяют рекомендовать его для широкого применения в практике педиатров и детских ревматологов. При этом в случаях высокой активности воспалительного процесса и выраженного болевого синдрома предпочтительнее использовать комбинированную схему терапии с назначением на начальных этапах лечения внутримышечного введения инъекционной формы препарата с последующим переводом больного на пероральный прием таблетированной формы.

Выводы
1. Препарат Диклобрю фармацевтической компании «Брюфармэкспорт», Бельгия, обладает выраженной противовоспалительной и анальгезирующей активностью у детей и подростков, страдающих суставной и суставно-висцеральной формами ревматоидного артрита при II-III степени активности воспалительного процесса.
2. Использование комбинированной схемы назначения препарата Диклобрю – введение внутримышечно инъекционной формы препарата в течение первых 5 дней с последующим переходом на прием во внутрь таблетированной формы – показано пациентам с высокой степенью активности воспалительного процесса и выраженным болевым синдромом.

Литература
1. Викторов А.П. Безопасность современных нестероидных противовоспалительных препаратов: между Сциллой и Харибдой // Український ревматологічний журнал. – 2002. – № 4. – С.12-22.
2. Насонова В.А. Рациональное применение НПВП в ревматологии // РМЖ. – 2002. – № 6. – С. 302-306.
3. Нестероидные противовоспалительные препараты // Киев «Морион», 1999. – 111 с.
4. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // РМЖ. – 2003. – № 11. – С. 1280-1284.
5. Martiel-Pelletier J., Zajeunesse D., et al. Therapeutic role of dual inhibitors of 5 – Zox Cox, selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs // Ann. Rheum. Dis. 2003, 62, 501-509.
6. Brune K. Safety of anti-inflammatory treatment: new ways of thinking // Rheumatology, 2004, 43, 16-20.
7. Scholer D.W., Ku E.C., et al. Pharmacology of diclofenac sodium. Amer. J. Med., 1986, 80, 34-38.
8. Баранов А.А. Ювенильный ревматоидный артрит: Педиатрия. Клинические рекомендации. – М., 2006. – С. 211-249.