27 березня, 2015
Клинические исследования в Украине: прошлое, реалии, будущее
Сектор фармацевтики и биотехнологий входит в первую пятерку отраслей, уделяющих наибольшее внимание научным исследованиям и разработкам (наряду с такими высокотехнологичными секторами, как электроника, компьютеры и программное обеспечение, информационные технологии, автомобильная промышленность): его доля в научных исследованиях и разработках в США составляет около 22%, в странах Европейского Союза – 17%, в Японии – 8%, в остальных странах мира, вместе взятых, – 27,5%. Фундаментальной миссией биофармацевтических компаний является спасение и улучшение качества жизни, восстановление здоровья, приверженность интересам пациента. Золотая формула, обеспечивающая выполнение этой миссии: безопасность + преимущества = надежда для пациентов. Таким образом, целенаправленный поиск новых лекарственных средств, который лежит в основе научной деятельности биофармацевтической инновационной промышленности, отличается высочайшей степенью ответственности за здоровье и жизни людей.
Это выражается в жестких требованиях к качеству проводимых разработок и исследований, стандартизации как этических, так и технологических основ исследований, строгостью и многоэтапностью контроля. Несмотря на эти сложности и сравнительно малую отдачу от инновационной деятельности в фармацевтике, активное участие в научных разработках и исследованиях обеспечивает значительные политические и экономические преимущества на международной арене, а отставание в этом отношении – ту или иную степень зависимости от более успешных стран.
Сегодня нам очень важно понять, хочет ли Украина стать полноправным участником такой инновационной деятельности и как ей (то есть нам) добиться успеха на этом поприще.
Исследования и разработки: затраты возрастают, отдача уменьшается
Индустрия научных исследований и разработок лекарственных средств на протяжении последнего столетия в значительной степени сменила приоритеты. Если первоначально открытия делались хаотично, нередко в связи со счастливым стечением обстоятельств, а эффективность и безопасность лекарственных средств оценивались по отдельным наблюдениям, то в дальнейшем ученые начали ориентироваться на биохимические и структурные особенности тканей, клеточную биологию и молекулярные механизмы в норме и патологии, на очереди – фармакогенетика. Углубление в тонкие механизмы патологических процессов и целенаправленный поиск рычагов управления ими стали залогом существенного возрастания эффективности и безопасности лекарственных средств, а также обусловили более жесткий, многоэтапный, максимально объективизированный контроль их качества.
Все это модифицировало экономическую составляющую научных исследований и разработок в биофармацевтике, существенно изменив приоритеты в макроэкономике фармацевтической промышленности. Конкуренция между производителями лекарственных средств с каждым годом становится все более жесткой. Это способствует процессам глобализации, вследствие чего мы являемся свидетелями частых слияний фармкомпаний, заключения союзов, партнерских соглашений. Кроме того, интерес к стандартизации и контролю существенно возрос даже со стороны коммерческих компаний, для которых особую роль приобретают гарантии соблюдения правил игры со стороны конкурентов.
Появление новых препаратов требует все больше времени и все больших затрат, в то время как критерии утверждения лекарственных средств соответствующими авторитетными организациями постоянно ужесточаются. Проще говоря, сегодня разработчики вынуждены тратить больше, чтобы получить меньше. Исследования новых веществ проводятся в среднем на протяжении 10-15 лет и включают открытие нового вещества, изучение начальных характеристик, доклинические исследования, клинические испытания, получение разрешения выводить препарат на рынок, постмаркетинговый надзор. Благодаря жесткому и многоэтапному контролю качества из 5-10 тыс. разрабатываемых лекарственных веществ в среднем только одно получает регистрацию в FDA США или EMEA Евросоюза и становится новым средством лечения, хотя и после этого, в ходе постмаркетинговых исследований, можно найти какой-либо повод для отзыва препарата с рынка.
При этом расходы, связанные с разработкой и исследованиями фармацевтических препаратов, постоянно увеличиваются. По данным Ассоциации исследовательских и производственных фармацевтических предприятий США (PhRMA) средние расходы, связанные с разработкой и внедрением нового лекарственного препарата, увеличились со 138 млн долларов США в 1975 г. до 318 – в 1987 г., а в 2000 г. составили уже 800 млн долларов США.
Таким образом, разработка новых препаратов подвержена большому риску, так как значительные затраты (времени и ресурсов) оправдываются лишь в исключительных случаях. Тысячи препаратов остаются «за бортом» на том или ином этапе исследований или регистрации, а из 10 лекарственных средств, получивших одобрение FDA, только 3 окупают инвестиции на научные исследования и разработки. В 2006 г. FDA одобрила всего 18 новых препаратов.
Клинические исследования – наиболее существенная составляющая разработки лекарственного средства
Наиболее ресурсоемкими являются клинические испытания: на них приходится примерно 43% инвестиций от общего количества средств, вложенных в разработку, исследования, регистрацию и выведение препарата на рынок. Клиническое испытание – это систематическое изучение действия лекарственного препарата на человека (на пациентах или здоровых добровольцах) в целях обнаружения или подтверждения его воздействия на организм и/или выявления любой побочной реакции на исследуемый препарат, и/или изучения его всасывания, распределения, метаболизма и выведения для установления его эффективности и безопасности. Клинические исследования проводятся после экспериментальных и включают испытания I фазы (определение безопасности и доз препарата), II фазы (оценка эффективности и определение побочных эффектов), III фазы (сравнение эффективности и мониторинг длительного использования), а также постмаркетинговые исследования.
При оценке данных по новым лекарственным препаратам в первую очередь рассматриваются два ключевых вопроса:
• дают ли результаты контролируемых клинических испытаний достаточно доказательств эффективности препарата;
• достаточно ли лекарственный препарат безопасен с точки зрения соотношения польза/риск.
При этом необходимо доказать не только безопасность и эффективность нового лекарства, но и его действенность, приемлемость, продуктивность, то есть работает ли этот препарат, обеспечивает ли надежные результаты, приемлемы ли побочные эффекты, будет ли препарат востребованным, какие из дозировок, режимов приема, лекарственных форм работают лучше и в каких ситуациях, для каких категорий пациентов лекарство наиболее показано либо противопоказано и т. д. Словом, определяется терапевтическая польза препарата в целом.
Регуляторные органы тщательнейшим образом проверяют чистоту испытания и качество данных, прежде чем принять решение о выдаче разрешения на продвижение нового лекарства на рынке. В 1977 г. FDA США предложила правила, определяющие обязанности исследователей и спонсоров, которые вскоре были внедрены в практику. Разработанную систему назвали «Надлежащая клиническая практика» (Good Clinical Practice, GCP). Под GCP понимают стандарт планирования, проведения, выполнения, мониторинга, аудита и документального оформления клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов, который служит для общества гарантией достоверности полученных данных и защищенности прав, здоровья и анонимности испытуемых. Впоследствии многие страны создали свои правила GCP (США, страны ЕС, Япония), однако, чтобы не допускать противоречий между ними, в 1990 г. в ЕС были приняты единые правила GCP, которые были закреплены в соответствующем положении ВОЗ.
Начиная с 1991 г. регулярно проводятся Международные конференции по гармонизации (ICH), в ходе которых согласовываются различные стандарты, методические рекомендации, терминология. Основными членами ICH являются комиссия Евросоюза, Европейская федерация ассоциаций фармацевтической промышленности (European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations, EFPIA), Министерство здравоохранения Японии (MHW), Ассоциация фармацевтических производителей Японии (JPMA), FDA США и PhRMA.
Ситуация в мире
Сочетание большого риска и малой отдачи привело к тому, что научные исследования и разработки по-настоящему инновационных средств остаются прерогативой крупных, коммерчески успешных, стабильных и процветающих фармацевтических и биотехнологических компаний международного уровня. Абсолютным лидером в этом секторе являются США, позиции которых в последние годы все больше укрепляются, в то время как по данным EFPIA в государствах Европейского Союза наблюдается отчетливое замедление инвестиций в научные исследования и разработки. США явно становятся доминирующим игроком в этой индустрии. Так, в 1990-2005 гг. инвестиции в научные исследования и разработки в государствах ЕС увеличились в 2,8 раза, тогда как в США – в 4,6 раза. Из препаратов, выведенных впервые на фармацевтический рынок в 2001-2005 гг., 66% составляют американские и лишь 24% – европейские. По признанию EFPIA. Северная Америка становится основным местом для инноваций, и европейским компаниям стоит поучиться у американских в этом отношении.
В настоящее время огромный рост научных исследований и разработок наблюдается в Китае и Индии, поскольку эти страны имеют жесткую, но ясную, предсказуемую законодательную и регуляторную среду, четкое выполнение законодательных и регуляторных норм со стороны чиновников, проводится жесткая борьба с коррупцией, в наличии высокий коммерческий потенциал рынка, обеспечивается надежное качество данных, работает высококвалифицированный персонал, проходивший обучение в США и Западной Европе, активно развивается законодательство по защите прав интеллектуальной собственности. При этом меры по борьбе за прозрачность здравоохранения здесь принимают очень жесткий, бескомпромиссный характер, порой ужасающий западные страны. Так, весной этого года один из китайских чиновников (бывший начальник государственного управления по контролю над продуктами питания и лекарственными препаратами) был уличен в получении взятки в особо крупных размерах за предоставление лицензий на производство лекарственных препаратов без проведения их клинических испытаний, обвинен в ходе процесса, длившегося почти два года, и приговорен к смертной казни. Приговор был безжалостно приведен в исполнение в июле 2007 г. Беспрецедентно жесткое наказание – расстрел – без сомнения, является своего рода показательным и грозным предупреждением высокопоставленным китайским чиновникам, уверовавшим в свою безнаказанность и не стесняющимся открыто демонстрировать уровень жизни, не соответствующий своим трудовым доходам. На последнем съезде Коммунистической партии КНР была объявлена небывалая по масштабам и жесткости война коррупции и взяточничеству, захлестнувшим в последние годы страну, которые без принятия жестких мер могли составить угрозу национальной безопасности Китая и резко снизить инвестиционную привлекательность государства. Для Европы с ее традиционными демократическими гуманистическими ценностями такие меры, несмотря на их безусловную эффективность, являются неприемлемыми. В США контроль проведения клинических испытаний очень жесткий. За фальсификацию данных клинических исследований предусмотрено не только попадание в «черные списки» FDA США и лишение дипломов врача, но и уголовная ответственность вплоть до тюремного заключения.
Таким образом, за последние 10 лет произошли следующие перестановки сил вокруг лакомого куска пирога – научных исследований и разработок в фармацевтике. Если в 1997 г. ЕС и США находились примерно на одинаковом уровне капиталовложений в научные разработки и исследования биофармацевтического сектора, при этом значительно опережая другие страны мира, то в 2005 г. в США был отмечен рост в 104% по сравнению с 1997 г., а ЕС, пережив некоторое снижение инвестиций и последующее восстановление, остался на прежнем уровне. В других странах мира, вместе взятых, наблюдается грандиозный рост, который в 2005 г. превысил показатели ЕС.
Подобные тенденции делают европейские компании все более и более зависимыми от США в разработке новых препаратов, а в перспективе – и от крупных азиатских стран. В докладе EFPIA (2006) выражена огромная озабоченность тем, что Европа рискует быть отброшена на «задворки» фармацевтической инновационной промышленности и остаться на грани выживания, занимаясь лишь имитацией, генериками и маркетингом, проигрывая огромную долю добавленной стоимости, создаваемой при разработке новых препаратов (EFPIA, Pharmaceutical Industry in figures, 2006, Slowdown of pharmaceutical R&D investments in Europe, p. 6; EFPIA, Pharmaceutical Industry in figures, 2007).
Следует отметить, что в этой ситуации для стран Центральной и Восточной Европы открываются хорошие перспективы, которые необходимо использовать с умом. В то время как на крупных рынках ЕС существует ряд ограничений для развития (высокая стоимость испытаний, медленный и непредсказуемый набор больных, хорошие клинические базы переполнены), и такие рынки, если и выбираются, то в первую очередь из-за регуляторных и коммерческих причин, то на рынках Центральной и Восточной Европы на сегодня низкая стоимость испытаний, более мотивированные исследователи, много перспективных центров еще не задействованы, большое количество потенциальных больных не охвачены современным лечением, клинические испытания быстро набирают больных и, соответственно, быстрее завершаются.
Кроме того, в настоящее время имеет место увеличение доли и абсолютного объема инвестиций компаний-членов PhRMA в научные исследования и разработки за пределами США (особенно в государства с максимальной государственной поддержкой международных инвестиций в научные исследования и разработки с прозрачной и стабильной регуляторной базой), и эта динамика превышает темпы роста инвестиций в самих США. Наиболее успешным для зарубежных инвестиций был 2003 г., когда рост составил 38% (в США – 5,5%). В 2005 г. рост зарубежных инвестиций находился на уровне 7% (в США – 6,4%), достигая почти 8 млрд американских долларов.
Украина в индустрии клинических испытаний
Эпоха современных клинических исследований в Украине началась с признания в 1996 г. стандартов GCP, когда в составе Фармакологического комитета МЗ (ныне – Государственный фармакологический центр МЗ Украины) было создано подразделение, занимающееся вопросами клинических исследований. Законодательную и нормативную базы проведения клинических исследований в Украине составляют Закон Украины «О лекарственных средствах» (1996), приказы МЗ Украины №№ 281, 347 (2000), № 355 (2002). С недавних пор порядок проведения клинических испытаний лекарственных средств и экспертизы материалов испытаний регламентируется приказом МЗ Украины № 66 (2006), разработка и внедрение которого были обусловлены острой необходимостью гармонизации требований к проведению клинических исследований в Украине в соответствии с современными международными стандартами. 17 августа 2007 г. в Минюсте был зарегистрирован новый приказ МЗ Украины № 245 от 17.05.2007 «Об утверждении порядка определения специализированных лечебно-профилактических учреждений, в которых могут проводиться клинические испытания лекарственных средств».
В 1996-2006 гг. в Украине было проведено 2337 клинических исследований (в том числе 13 исследований биоэквивалентности), количество которых из года в год возрастало (от 79 в 1996 г. до 322 – в 2006 г.). Однако структура проведенных исследований не впечатляет: лишь 26% из них были составляющими международных многоцентровых клинических исследований (рис. 1).
Таким образом, количество международных многоцентровых исследований в нашей стране хотя и возрастало из года в год (от 36 в 2000 г. до 158 – в 2006 г.), их доля в общей структуре клинических испытаний остается небольшой. Количество утвержденных клинических баз за рассматриваемые 10 лет увеличилось; кроме того, согласно новому приказу МЗ Украины (№ 66 от 13.02.2006) в случае проведения международных многоцентровых исследований введена процедура одноразового утверждения клинических баз. Одноразовое утверждение преду-смотрено и новым приказом МЗ Украины № 245 от 17.05.2007. В приказе четко определены термины «специализированное лечебно-профилактическое учреждение, в котором могут проводиться клинические испытания лекарственных средств», «клиническая база», «одноразовая клиническая база», «карта аттестации клинической базы ГФЦ», «руководитель клинической базы», «заявитель клинического испытания», «первичные документы». Ранее все эти термины вызывали много разночтений.
Зачем нужны Украине многоцентровые клинические испытания? Прежде всего они способствуют развитию клинических баз Украины за счет внебюджетных средств, а также развитию и сохранению персонала в системе здравоохранения страны (являются важной составляющей профилактики «утечки мозгов» за рубеж и в другие сектора экономики, сохраняют высококвалифицированный медицинский персонал в системе здравоохранения, дают врачам возможность обучаться и работать по самым современным стандартам здравоохранения). Кроме того, в условиях трудной экономической ситуации немаловажно и то, что клинические исследования обеспечивают бесплатный доступ к инновационным препаратам и передовым медицинским технологиям, которые иначе были бы недоступны для большинства больных. Зарубежные инвестиции в сектор здравоохранения со стороны фармацевтических компаний позволяют улучшить торговый баланс страны в целом (экспорт услуг), увеличить приток финансов в экономику и систему здравоохранения Украины. Так, в 2006 г. в нашей стране было проведено 158 многоцентровых клинических исследований с общей стоимостью проектов (учитывая среднюю стоимость одного проекта порядка 5 млн долларов) около 800 млн долларов (4 млрд грн). Одна лишь американская компания «Пфайзер» в 2006-2007 гг. проводила и проводит научно-исследовательскую работу в 16 регионах Украины, более чем по 20 проектам в сфере онкологии, кардиологии, эндокринологии, ревматологии, неврологии, психиатрии, лечения болевых синдромов, в которых участвуют 161 клиническая база, около 700 исследователей. Общий объем стоимости проектов компании в Украину приближается к 20 млн долларов США. Кроме этого, на международной арене клинические исследования дают шанс нашей стране заработать положительный имидж в мировых медицинских и фармацевтических научных кругах.
Однако при сравнении с другими странами ситуация выглядит далеко не так радужно. В настоящее время Украина занимает одно из последних мест среди стран Центральной и Восточной Европы по количеству утвержденных многоцентровых клинических испытаний (рис. 2).
В 2006 г. ситуация принципиально не изменилась: в 9-миллионной Болгарии за прошедший год было одобрено 250 многоцентровых клинических испытаний, в 39-миллионной Польше – порядка 500, в странах Балтии с населением 7,2 млн (Литва – 3,5 млн, Латвия – 2,3, Эстония – 1,4) – около 300, а в Украине (47,5 млн) – только 158.
При этом Украина – одна из самых дорогих в Центральной и Восточной Европе стран для проведения клинических исследований. Существующие клинические базы в нашей стране перегружены и не могут освоить потенциально возможный объем инвестиций в клинические испытания. Перегрузка существующих баз создает опасность ухудшения качества данных, полученных в нашей стране, а непрозрачные таможенные процедуры делают непредсказуемым набор больных, ведут к угрозам срыва испытаний и потерям инвестиций.
Еще одной важной проблемой является неблагоприятное (с точки зрения европейских представителей ряда крупных фармацевтических компаний) соотношение объемов инвестиций в клинические испытания в Украине к объемам реализации ведущих фармацевтических компаний, значительно перекошенное в сторону инвестиций в клинические испытания (табл.).
Такой перекос не оправдан с точки зрения глобальных компаний, что дает дополнительные основания к утверждению, что Украина несправедливо перетянула на себя инвестиции, которые могли бы пойти в более перспективные страны. Нередки случаи призывов представителей государств ЕС к ведущим фармацевтическим компаниям сократить эти инвестиции под любым предлогом и перенаправить в другие европейские страны-члены ЕС. Это же касается всего постсоветского региона.
Следует подчеркнуть, что конкуренция за инвестиции в клинические испытания проходит на глобальном уровне и приобретает все более агрессивные формы. В ряде стран Восточной Европы, в том числе России и Чехии, из-за неблагоприятной государственной регуляторной политики в области клинических испытаний наметился значительный отток инвестиций в другие регионы мира, закрываются проекты и компании, осуществляющие международные клинические испытания, что наносит значительный ущерб экономике этих стран. В России первым шагом к этому стал запрет на вывоз за границу всех медицинских биологических образцов тканей и органов человека, который был принят 29 мая 2007 г. под предлогом усиления борьбы с биотерроризмом и незаконной торговлей органами и тканями людей. Однако от утверждения такого запрета в первую очередь пострадали многие пациенты, которым из-за недостаточной квалификации или отсутствия необходимого оборудования в российских клиниках невозможно поставить своевременный диагноз и назначить адекватное лечение в силу известных проблем российского здравоохранения. Кроме того, это решение фактически на месяц (в течение июня 2007 г.) парализовало рынок клинических исследований западных фармацевтических компаний в России (сейчас запрет снят), который оценивался примерно в 100-150 млн долларов в год. Во втором квартале 2007 г. количество разрешений уменьшилось на 13% и составило 114, при этом число многоцентровых клинических испытаний сократилось на 25%. Запрет на вывоз биообразцов Федеральной таможенной службы России в конце мая-июне 2007 г. привел к резкому сокращению заявок на проведение международных многоцентровых клинических испытаний. Если бы не запрет, количество международных многоцентровых клинических испытаний в России во втором квартале 2007 г. могло бы быть на 50% больше (Клинические исследования в России // Оранжевая книга. – 2007. – № 3). Интересно, что на следующий же день после этого события в России – 30 мая 2007 г. – в нашей стране произошел беспрецедентный случай: был приостановлен вывоз сопутствующих материалов клинических исследований через украинскую таможню в связи со сменой персонала таможни. Подобное совпадение обескураживает и вызывает закономерные вопросы. И хотя благодаря активной позиции и вмешательству Государственного фармакологического центра МЗ Украины катастрофу удалось предотвратить, в ближайшее время не исключена возможность активизации подобных провокаций.
Прекращение многоцентровых клинических испытаний в Украине будет обозначать потерю как минимум 750 млн грн в год дополнительного финансирования национальной системы здравоохранения (как максимум – 4 млрд грн). Помимо экономических убытков и ущерба для национальной системы здравоохранения, этот шаг назад приведет к тому, что страна будет отброшена на «задворки» медицинской и фармацевтической инновационной промышленности, потеряет значительную часть подготовленного медицинского персонала и оставит большое количество тяжелобольных без адекватной медицинской помощи.
Украина конкурирует за инвестиции с такими странами, как Россия, Польша, Чехия, Китай, Индия, Бразилия, Пакистан и др. В связи с этим очень важно знать обо всех подоплеках конкуренции за рынок многоцентровых испытаний и своевременно распознавать тенденции к вытеснению Украины с арены клинических исследований. Учитывая то, какие серьезные информационные войны ведутся на глобальном рынке клинических испытаний, и то, как стремительно ужесточается эта ситуация, Украине необходимо в самое ближайшее время мобилизовать все свои силы и ресурсы, чтобы отстоять свое право быть значимой составляющей мирового и европейского рынка клинических испытаний.
Имеет ли Украина в этой глобальной конкуренции шанс на успех? Для успешного развития индустрии научных испытаний и разработок фармпрепаратов нашей стране необходимо обратить пристальное внимание на целый ряд аспектов. Во-первых, потенциальных инвесторов интересует качество и надежность испытаний, поэтому они должны проводиться высококвалифицированным персоналом. Во-вторых, необходим быстрый и предсказуемый набор больных, для этого у нас есть все предпосылки (к сожалению, большое количество больных в Украине не имеют доступа к передовым технологиям лечения, отсутствует общенациональная программа медицинского страхования) и «чистые», т. е. качественные, данные. Также очень важны дружелюбные и справедливые законодательные и регуляторные правила, возможность привлечения большого количества незадействованных баз в регионах Украины при адекватном мониторинге компаний и прозрачной системе украинских регуляторных инспекций.
В качестве положительного примера хотелось бы привести политику в отношении клинических испытаний и разработок одного из наиболее перспективных представителей стран Центральной и Восточной Европы – Польши. Стратегия лидерства этой страны в Центральной и Восточной Европе в области клинических испытаний основана на целом ряде последовательных и выдержанных мер. Здесь осуществляется правительственная поддержка многоцентровых клинических испытаний, что позволяет с большей вероятностью сохранять кадровый состав системы здравоохранения Польши и предотвращать «утечку мозгов» за рубеж и в другие сектора экономики. Кроме того, в этой стране очень большое внимание уделяется региональной политике. Расширение охвата баз в Польше происходит за счет привлечения средних и малых клиник (как частных, так государственных и муниципальных).
Таким образом, в настоящее время приоритетным направлением улучшения ситуации с проведением клинических испытаний в Украине является привлечение интереса к этой проблеме со стороны чиновников самого высокого ранга, регулирование необходимых норм на государственном уровне. Стратегия интеграции Украины в ЕС требует проведения гармонизации существующих норм по разработке и испытаниям лекарственных средств в Украине со стандартами и директивами ЕС. Дальнейшее усовершенствование регуляторной базы проведения клинических исследований, правильная и последовательная политика нашей страны в этом отношении позволят Украине успешно завоевывать новые проекты и с полным правом встать в ряд лидеров многообещающей индустрии клинических испытаний в Центральной и Восточной Европе.
Редакция благодарит за предоставленные материалы медицинского директора «Пфайзер» в Украине Виталия Усенко
Подготовила Ирина Старенькая