27 березня, 2015
Проблема постгерпетичних радикулопатій та сучасні підходи до їх лікування
На сьогодні відомо вісім герпесвірусів, патогенних для людини. Всі вони мають форму, близьку до сферичної, подібні за морфологічними ознаками, розмірами та належать до ДНК-вірусів. В організмі людини вірус потрапляє до ядра клітини, де відбувається його реплікація, у результаті якої утворюються нові ДНК зі структурними елементами у вигляді пуринового нуклеозиду дезоксигуаніну замість ДНК клітини хазяїна. Залежно від типу клітин, у яких перебігає інфекційний процес, виділяють три підгрупи герпесвірусів. Герпесвіруси здатні вражати практично всі органи та системи організму хазяїна, викликаючи гостру, латентну та хронічну форми інфекції. Інфікування герпесвірусами, як правило, відбувається в дитячому віці (до 5-6-річного віку – близько 80% дітей). Вірус простого герпесу так само, як і вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), вбудовується в генетичний апарат клітини хазяїна і залишається на все життя [6-8].
У разі реплікації вірусу в клітині нові віріони потрапляють у лімфатичні судини, потім у кров, де виявляються в формених елементах (еритроцитах, лімфоцитах, тромбоцитах). При цьому порушується їх функціональна активність, що врешті-решт призводить до імунодепресії. У разі нормальної імунної відповіді вірус елімінується з більшості органів та тканин організму, за винятком паравертебральних сенсорних гангліїв, де він зберігається в латентному стані протягом усього життя. Активація вірусу пов’язана з недостатньою активністю макрофагів, Т-хелперів (CD4), цитотоксичних лімфоцитів, а також зниженням продукції медіаторів імунної системи, зокрема інтерферону [6-8].
Саме здатність герпесвірусів переходити в латентний стан із періодичною реактивацією є найсуттєвішою їх особливістю. Перехід вірусу в латентний стан – досить складний процес, суть якого до кінця ще не з’ясовано. Однак установлено, що імуносупресія спричинює активацію вірусу, проникнення його в центральну нервову систему (ЦНС) гематогенним або нейрональним шляхом, зумовлюючи гостре захворювання нервової системи. Останнім часом із усього розмаїття нервових уражень значно почастішали ураження периферичної нервової системи вірусами простого герпесу: радикуліти, спричинені вірусом простого герпесу 1 типу (HSV-1), і радикуломієлопатії, зумовлені HSV-2 [1, 3, 6, 8]. Вважається, що у 80% випадків інфекція, зумовлена HSV-2, має безсимптомний перебіг, але насправді безсимптомною вона є лише у 20% випадків. Решта 60% належать до атипових варіантів: уретрити, цистити, вульвовагініти, радикулоневрити (за відсутності даних про типові везикульозні висипання). У таких випадках спостерігаються клінічні прояви, що супроводжуються парестезіями та болями в ділянках сідниць, попереку, промежини та/або в нижніх кінцівках. Реактивація HSV найчастіше призводить до уражень периферичної нервової системи – гангліоневритів та гангліорадикулітів. Частіше вражаються ганглії грудної локалізації та краніальні. Полірадикулоневрити можуть спостерігатися й у разі активації цитомегаловірусної інфекції. Рецидивуючий перебіг герпесвірусної інфекції призводить до значного погіршення якості життя людей [1, 3, 6, 8].
Лікування інфекції, спричиненої вірусами герпесу, спрямоване на елімінацію вірусу за допомогою двох основних методів – хіміо- (найчастіше ацикловір) та імунотерапії, що, як правило, використовуються в комбінації з препаратами, що зменшують інтоксикацію і сенсибілізацію організму (ентеросорбенти, гепатопротектори), вітамінотерапією, а в разі ексудативного компонента й розвитку радикулопатій – інгібіторами простагландинів (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) [3, 6, 9, 14].
Імунотерапія є найприроднішим методом лікування герпетичної інфекції, оскільки за її допомогою можна впливати на імунну відповідь. З огляду на патогенетичні особливості герпетичної інфекції та обмежені можливості фармакотерапії у лікуванні одночасно з аномальними нуклеозидами рекомендовано застосовувати поетапну імунотерапію. У гострому періоді протягом 10-12 днів застосовують препарати інтерферонів або індукторів інтерферонів [7, 8]. Останнім часом через численні побічні ефекти інтерферонів навіть у гострому періоді часто застосовують індуктори інтерферонів, які потім приймають (без хіміотерапії) ще протягом 1-2 міс. При цьому перевагу слід віддавати препаратам, що володіють не лише імуномодулюючою, а й прямою противірусною дією. Цим вимогам відповідає препарат гропринозин [7, 12, 13].
Гропринозин (inozine pranobex) – високоефективний імуномодулятор широкого спектра дії, що підсилює диференціювання пре-Т-лімфоцитів, стимулює індуковану мітогенами проліферацію Т- та В-лімфоцитів, підвищує функціональну активність Т-лімфоцитів, у тому числі їх здатність до утворення лімфокінів. Препарат стимулює активність природних кілерів (NK-клітин) навіть у здорових людей, активність макрофагів відносно як фагоцитозу, так і процесингу й презентації антигену, завдяки чому після прийому препарату в організмі підвищується кількість антитілопродукуючих клітин. Крім того, гропринозин стимулює синтез інтерлейкіну-1 (ІЛ-1), бактерицидність, експресію мембранних рецепторів імунних клітин, їх здатність реагувати на лімфокіни та хемотаксичні фактори [7, 12, 13]. Таким чином, препарат стимулює переважно клітинний імунітет та активність NK-клітин, які є основою противірусного імунітету.
Препарати інозину запобігають поствірусному ослабленню клітинного синтезу РНК і білка в інфікованих клітинах. Це особливо важливо для клітин, залучених у процеси імунологічного захисту [7, 12, 13]. У результаті відбувається нерозпізнавання або неправильне розпізнавання вірусної ДНК з помилковою транскрипцією генетичного коду вірусів [7, 12]. Це перешкоджає використанню рибосомальної РНК клітин для розмноження вірусів. Останні дослідження переконливо показують, що гропринозин має не лише імуностимулюючу, а й безпосередню противірусну дію. Завдяки зазначеним властивостям гропринозин може з успіхом застосовуватися для лікування та профілактики гострих і хронічних вірусних інфекцій, особливо всіх видів герпетичної інфекції.
НПЗП слід включати в програму лікування хворих із болем у спині (у тому числі з постгерпетичними радикулопатіями) якомога раніше – на 1-2-й день лікування. Ці дані ґрунтуються на результатах досліджень із лікування болю в поперековій ділянці з позицій доказової медицини [3, 5, 9, 10, 14]. Так, рекомендація пацієнту продовжити повсякденну діяльність або якомога швидше її відновити має рівень доказовості А, а фізичні вправи протягом перших двох тижнів захворювання не ефективні (рівень доказовості В). Вірогідних доказів ефективності носіння підтримуючого корсету не існує (рівень доказовості С), натомість ефективність використання лікарських препаратів при болях у спині (лише НПЗП) має рівень доказовості А [3, 5, 9, 14, 15].
Дегенеративний та запальний процеси в міжхребцевому диску активують ноцицептори на периферії фіброзного кільця, у сухожилках, фасціях, м’язах із подальшою передачею імпульсу в спинний мозок. При цьому запускаються імунні та біохімічні реакції, що завершують формування нейрогенного запалення. Навіть за відсутності інфекційного компонента виникає хибне коло нейрогенного запалення (рис. 1).
Слід зазначити, що на рисунку 1 наведено лише асептичне запалення, яке в разі приєднання запального вірусного процесу має більшу активність. Отже, вищезазначені положення чітко обґрунтовують доцільність призначення НПЗП [1, 10, 11, 15].
Основний механізм протизапальної дії НПЗП полягає у пригніченні активності ферменту циклооксигенази (ЦОГ) та біосинтезу простагландинів. Розвиток побічних реакцій, властивих більшості НПЗП, пов’язаний із одночасним пригніченням ЦОГ-1.
Дія НПЗП на гомеостаз визначається їх впливом на ЦОГ-2. Знижуючи активність ЦОГ-2 НПЗП інгібують продукцію тромбоксану А2 і знижують здатність тромбоцитів до агрегації. Зважаючи на це, особливої актуальності набирає проблема кардіоваскулярної безпеки НПЗП. Аналіз результатів дослідження VIGOR (Viox Gastrointestinal Outcomes Research) продемонстрував більш високу частоту розвитку інфаркту міокарда в пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували специфічний інгібітор ЦОГ-2 рофекоксиб. Крім того, описано розвиток тромбозів у пацієнтів із системним червоним вовчаком, які отримували целекоксиб. Було висловлено припущення, що тромбоз є клас-специфічним побічним ефектом інгібіторів ЦОГ-2. Натомість, аналіз численних досліджень показав, що ризик тромбозів на тлі прийому менш специфічних інгібіторів ЦОГ-2 (мелоксикаму) такий само, як і при плацебо або застосуванні більшості «стандартних» НПЗП [2, 4, 5, 14].
Таким чином, загальні принципи лікування НПЗП полягають у необхідності враховувати наявність (і характер) факторів ризику побічних ефектів, супутніх захворювань і сумісність НПЗП з іншими лікарськими препаратами.
Ідеальний НПЗП повинен мати високий терапевтичний потенціал, хорошу переносимість, незначний час напіввиведення, високий терапевтичний індекс [14]. В останні роки проводилися дослідження з вивчення ефективності та частоти виникнення побічних ефектів при застосуванні НПЗП нових поколінь. На сьогодні в багатьох країнах світу досить успішно застосовують селективний інгібітор ЦОГ-2 мелоксикам.
Матеріали та методи
Нами обстежено 42 хворих із постгерпетичними радикулопатіями. У 35 хворих установлено рецидивуючий герпес (кількість рецидивів протягом року більше 4), у 5 пацієнтів радикулопатії розвинулися після перенесеного оперізуючого герпесу, двоє – страждали від хронічного інфікування цитомегаловірусом (CMV). У всіх пацієнтів дані було підтверджено за допомогою імуноферментного методу виявлення Ig класів M та G. В основну групу було включено 23 пацієнти (13 чоловіків, 10 жінок) віком від 25 до 64 років (середній вік – 40,6±13,8 років), в контрольну – 19 хворих (11 чоловіків, 8 жінок) віком від 22 до 59 років (середній вік – 39,8±14,7 років).
Усім хворим проводилося комплексне імунологічне обстеження, яке включало визначення кількості Т-лімфоцитів за допомогою тесту моноклональних антитіл CD3+; субпопуляційного складу Т-лімфоцитів за CD4+ та CD8+, кількості натуральних кілерів – CD16; функціональної активності Т-лімфоцитів за допомогою реакції бластної трансформації (РБТЛ) із лімфоцитарним мітогеном (ЛМ). До контрольної групи для імунологічних досліджень було включено 20 здорових донорів.
Пацієнтам І групи призначали мелоксикам (Мелоксам) по 1 таблетці (7,5 мг) двічі на добу протягом 5 діб, потім по 7,5 мг на добу 15 діб (курс лікування – 20 днів). Хворі І групи отримували також гропринозин по 50 мг/кг маси тіла на добу (в 3-4 прийоми) протягом 15-21 дня. Можна використовувати спрощену схему застосування гропринозину: 500 мг (1 таблетка) на 10 кг маси тіла на добу. Після основного курсу було призначено підтримуючу дозу гропринозину по 2 таблетки (1000 мг) 1 раз на добу протягом 3 міс.
Пацієнти ІІ групи отримували стандартну терапію диклофенаком різних виробників по 50 мг тричі на день протягом 20 днів без імуномодулюючої терапії.
Для визначення інтенсивності больового синдрому та обмеження рухів у спині застосовувався больовий індекс за 5-бальною шкалою: 0 – відсутність болю, 1 бал – слабкий біль, 2 бали – помірний, 3 бали – сильний, 4 бали – дуже сильний. Крім того, враховували тривалість вранішнього обмеження рухливості, оцінку інтенсивності болю за візуально-аналоговою шкалою (ВАШ). Проводилась оцінка ефективності та переносимості препаратів за 3-бальною шкалою як хороша, задовільна і незадовільна (табл. 1).
Дані було оброблено за допомогою методів варіаційної статистики. Для кожного показника вираховували середнє арифметичне М, середню похибку середнього арифметичного m. Вірогідність показників обчислювали за допомогою t-критерію Стьюдента.
Результати та обговорення
Під час оцінки стану хворих на початку лікування показники больового індексу, обмеження рухливості, інтенсивності болю за ВАШ в обох групах були однаковими.
Динаміку больового індексу на початку та в процесі лікування наведено на рисунку 2.
При прийомі Мелоксаму індекс болю вже через 10 днів значно зменшувався (різниця результатів вірогідна, р<0,05), а під впливом диклофенаку спостерігалась лише тенденція до зменшення болю, але вірогідного зменшення не зафіксовано. Через 20 днів застосування обидва препарати мали позитивний ефект, але в І групі пацієнтів, він був вірогідно вищим. Цікаві результати отримано через 1 міс після закінчення лікування: в ІІ групі відзначено тенденцію до зростання індексу болю, а в хворих, які отримували Мелоксам, спостерігалося подальше зменшення індексу болю, навіть після припинення прийому препарату. Проте це можна пояснити додатковим застосуванням гропринозину, під впливом якого відбулося зниження інтенсивності герпесвірусного процесу, що позитивно вплинуло на перебіг радикулопатій.
В таблицi 2 та на рисунку 3 наведено результати тривалості вранішнього обмеження рухливості (в хвилинах) та оцінку інтенсивності болю за ВАШ (у сантиметрах).
Під час аналізу результатів лікування було відзначено, що анальгезуючий ефект Мелоксаму вищий за такий у диклофенаку. Індекс болю, оцінка болю за ВАШ (тобто біль під час руху) після лікування були значно нижчими в І групі, причому ця тенденція зберігалася й через 1 міс після закінчення прийому препарату. Тривалість уранішнього обмеження рухливості також була вірогідно меншою після застосування Мелоксаму.
У таблицi 3 наведено дані щодо динаміки імунологічних показників у хворих І групи, до комплексної терапії яких було включено Мелоксам та гропринозин, та ІІ групи, хворі якої отримували терапію диклофенаком.
Аналіз змін клітинного імунітету обстежених хворих показав, що до лікування кількість Т-лімфоцитів як у І, так і ІІ групі була вірогідно зниженою порівняно зі здоровими особами. На тлі лікування із застосуванням гропринозину в пацієнтів І групи було зафіксовано достовірне збільшення кількості Т-лімфоцитів, а після лікування ці показники вже не відрізнялися від норми. У ІІ групі хворих уміст Т-лімфоцитів теж підвищувався, але до кінця лікування все-таки був нижчим за норму. Такі самі зміни відбувались і в динаміці функціонального стану Т-лімфоцитів (у реакції РБТЛ із ЛМ) (табл. 3).
Відзначено зміни і в субпопуляційному складі Т-лімфоцитів. У хворих обох груп до лікування була вірогідно знижена кількість CD4+- та CD8+-лімфоцитів, причому пригнічення Т-лімфоцитів, що виконують хелперну функцію, було більш значним, що позначилось на зменшенні імунорегуляторного індексу (співвідношення CD4+/CD8+). Після лікування у хворих, які в комплексній терапії отримували гропринозин, відновлювались кількісні значення субпопуляцій Т-лімфоцитів та було усунуто їх дисбаланс (нормалізувався імунорегуляторний індекс), а у хворих, які отримували традиційну терапію, відновлювались лише значення CD8+, а імунорегуляторний індекс залишався зниженим. Таку ж динаміку спостережено й відносно кількості натуральних кілерів. Отже, застосування в комплексній терапії гропринозину може сприяти нормалізації імунологічної реактивності та запобігати зниженню імунних функцій, часто зумовленому застосуванням НПЗП.
Добру переносність Мелоксаму відзначено у 21 (91,3%) хворого, диклофенаку – лише у 14 (73,7%). Побічних явищ, які б потребували відміни Мелоксаму, не виявлено в жодному випадку, а 2 (10,5%) пацієнтам, які отримували диклофенак, препарат було відмінено до закінчення лікування через виражений біль у шлунку.
Висновки
•При застосуванні у хворих із постгерпетичними радикулопатіями Мелоксаму – НПЗП нового покоління, селективного інгібітору ЦОГ-2 – зменшувався больовий синдром, поліпшувався функціональний стан хребта, відновлювалася рухова активність.
•Клінічний ефект після припинення застосування Мелоксаму зберігався тривалий час (принаймні протягом 1 міс) після його відміни.
•Мелоксам добре переносився, отримані дані свідчать про високу безпечність препарату.
•Застосування в комплексній терапії Мелоксаму та Гропринозину сприяло відновленню імунологічної реактивності.
Література
1. Беленький А.Г., Насонов Е.Л. Дорсалгии при воспалительных заболеваниях позвоночника // Русский медицинский журнал. – 2002. – Т. 11, № 7. – С. 379-381.
2. Викторов А.П. Побочное действие современных нестероидных противовоспалительных препаратов: проблемы остаются? // Український медичний часопис. – 2003. – № 1 (33). – С. 79-89.
3. Вознесенская Т.Г. Люмбоишиалгия // Consilium medicum. – 2001. – Т. 3, № 5. – С. 205-208.
4. Застосування нестероїдних протизапальних препаратів в хірургічній практиці: Метод. рекомендації / Під ред. М.М. Козачка, Я.Л. Зарудського, М.М. Селюк. – К., 2004. – 7 с.
5. Клинические рекомендации для практических врачей, основанные на доказательной медицине. – М.: Изд. дом «ГЭОТАР-МЕД», 2001. – С. 606-611.
6. Матяш В.І., Гошко О.Л. Актуальні питання епідеміології і клініки герпесвірусних інфекцій // Нова медицина. – 2005. – № 5 (22). – С. 36-39.
7. Осипова Л.С., Літус В.І., Кузнєцова Л.В. Герпесвірусна інфекція: клініка, діагностика, особливості лікування та профілактики // Журнал сімейного лікаря та сімейної медсестри. – 2006. – № 3. – С. 5-10.
8. Соколова Л.И., Кругляк А.А. Клинико-диагностические аспекты герпетических поражений нервной системы // Doctor. – 2003. – № 1. – С. 58-61.
9. Свінцицький А.С., Пузанова О.Г. Окремі клінічні аспекти застосування НПЗП // Doctor. – 2004. – № 3. – С. 70-71.
10. Шуба Н.М., Воронова Т.Д. Біль у нижній частині спини – важлива проблема лікаря загальної практики // Сімейна медицина. – 2007. – № 1. – С. 11-16.
11. Ehrlich G.E., Khaltaew N.G. Low back pain initiative. Dept. of noncommunicable Disease Management, Word Health Organization. – Geneva. – 152 p.
12. Hersey P., Bindon C., Bradly M., Hasic T. Effect of isoprinosine on interleukin 1 and 2 production and on suppressor cell activity in pokeweed mitogen stimulated cultures of B and T cells // International Journal of Immunopharmacology. – 1994. – № 6. – P. 321-328.
13. Rey A., Cuppisol D., Thiery C., Esteve C., Serrou B. Modulation of human T lymphocyte functions by isoprinosine // International Journal of Immunopharmacology. – 1993. – Vol. 5. – P. 99-103.
14. van Tulder M.W., Scholter R.J.P.M., Knes B.W., Deyo R.A. Non-steroid anti-inflamatory drugs low back pain (Cochrane Review). In Cochrane Library, Issue 1,2004/Chichester, UK John Wiley & Sons, Ltd.
15. Wheeler A.H., Stubbart J.R. Pathophysiology of chronic back pain. eMedicine Journal
(http://www.emedicine.com/neuro/topic516.htm).