27 березня, 2015
Без вины виноватые: есть ли основания для сомнений в эффективности β-блокаторов при лечении артериальной гипертензии?
Еще недавно мы были абсолютно уверены в том, что β-блокаторы являются препаратами выбора в лечении артериальной гипертензии (АГ) наряду с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонистами кальция и блокаторами рецепторов ангиотензина ІІ (БРА). И для такой уверенности у нас были веские основания: во всех рекомендациях по лечению АГ β-блокаторы рассматривались как препараты первого ряда, рекомендованные для начального лечения АГ – как неосложненной (без сопутствующих показаний), так и осложненной (со специальными показаниями к их назначению), как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными препаратами (АГП) (Рекомендации по лечению АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ (ESC/ESH, 2003); Национальные рекомендации
по лечению АГ США (JNC-7, 2003); Рекомендации по лечению АГ общества кардиологов Украины (2004); Протоколы лечения АГ в Украине (Приказ МЗ Украины № 436 от 03.07. 2006).
Отношение к β-блокаторам при лечении АГ изменилось после вышедших в июне 2006 г. совместных рекомендаций Национального института клинического искусства и Британского общества по АГ (NICE/BHS). По мнению авторов этих рекомендаций, β-блокаторы должны быть исключены из списка АГП, предназначенных для начального лечения пациентов с АГ, при отсутствии специальных показаний (перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), стабильная стенокардия, систолическая дисфункция), так как при прямом сравнении β-блокаторы были менее эффективны, чем препараты сравнения, в уменьшении частоты основных сердечно-сосудистых осложнений, особенно инсульта.
В этих рекомендациях β-блокаторы были переведены в разряд препаратов четвертого ряда, которые при отсутствии специальных показаний должны применяться только в случае невозможности достижения целевого уровня снижения артериального давления (АД) с помощью адекватных доз ингибиторов АПФ (или БРА), блокаторов кальциевых каналов и тиазидных диуретиков либо их комбинации. Основанием для пересмотра рекомендаций послужили результаты крупных рандомизированных исследований LIFE (2002) и ASCOT (2005) и их метаанализ L. Lindholm et al. (2005).
Изменила свою позицию и Американская ассоциация сердца, рабочая группа которой в своих последних рекомендациях по лечению АГ у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) (АНА, 2007) для первичной профилактики ИБС у пациентов с АГ рекомендует использовать только четыре класса АГП: ингибиторы АПФ, БРА, антагонисты кальция и тиазидные диуретики, исключая β-блокаторы. Подобные изменения были аргументированы негативными результатами исследований ASCOT, MRC, а также метаанализа L. Lindholm et al. (2005). В то же время для вторичной профилактики ИБС при АГ показаны препараты всех пяти классов АГП.
Новый обзор, опубликованный в Journal of American College of Cardiology в августе 2007 г., призывает врачей прекратить назначение β-блокаторов в виде монотерапии или препаратов первого плана при лечении неосложненной АГ, так как в настоящее время недостаточно доказательств, подтверждающих пользу от их применения.
Однако подобное отношение к β-блокаторам не поддержали Европейское общество кардиологов и Европейское общество по АГ, которые в последних совместных рекомендациях по лечению АГ, вышедших в июне 2007 г. (ESC/ESH, 2007), оставили неизменной общую позицию предыдущих рекомендаций по лечению АГ 2003 г.: «Основной успех антигипертензивного лечения связан со снижением АД и в значительной степени не зависит от выбранного препарата. Тиазидные диуретики (также как хлорталидон и индапамид), β-блокаторы, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ и БРА могут адекватно снижать АД и значительно уменьшать сердечно-сосудистые осложнения. В связи с этим все эти препараты пригодны для начальной и поддерживающей антигипертензивной терапии как в виде монотерапии, так и в комбинации. В то же время каждый из этих классов может иметь специфические свойства, достоинства и недостатки, и врач должен сделать наиболее адекватный выбор для каждого конкретного пациента».
Таким образом, β-блокаторы по-прежнему могут рассматриваться как возможный вариант начального и последующего антигипертензивного лечения. Однако их не следует применять при АГ в сочетании с множественными метаболическими факторами риска: метаболическим синдромом и его компонентами – абдоминальным синдромом и нарушением толерантности к глюкозе – ситуациях, повышающих риск развития сахарного диабета (СД). В руководстве ESC/ESH (2007) отмечено, что к рекомендациям NICE/ВНS (2006) использовать β-блокаторы как препараты четвертой линии в лечении АГ следует отнестись с вниманием, но критично.
Конечно, в данной ситуации для нас более авторитетными являются рекомендации ESC/ESH (2007). Однако возникает вопрос: с чем связано такое явное расхождение во мнениях авторитетных организаций в отношении применения β-блокаторов при АГ в случае наличия одинаковой доказательной базы?
Результаты метаанализа L. Lindholm et al. (2005) не согласуются с данными других метаанализов. Уже первый метаанализ рандомизированных клинических сравнительных исследований по лечению АГ не показал различий в результатах лечения препаратами различных классов АГП (62 605 больных, WHO/ISH Blood Pressure Trialists’ Collaboration, 2000). В следующем метаанализе, включавшем 120 574 больных, также не было выявлено достоверного различия между «старыми» (тиазидные диуретики/ β-блокаторы) и «новыми» (ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и БРА) АГП в снижении сердечно-сосудистой смертности у больных АГ (J. Staessen et al., 2003). Наконец, самый крупный на сегодня метаанализ эффективности антигипертензивной терапии, включающий 192 478 больных, показал, что в профилактике основных сердечно-сосудистых осложнений АГ и смертности ни один класс АГП не был эффективнее тиазидных диуретиков в небольших дозах (B. Psaty et al., 2003). Однако обращает на себя внимание тот факт, что в этих метаанализах при несколько меньшей частоте инсультов была выявлена большая частота коронарных осложнений и сердечной недостаточности (СН) при лечении антагонистами кальция и большая частота инсультов при лечении ингибиторами АПФ по сравнению с тиазидными диуретиками. Тем не менее, на основании этих данных антагонисты кальция и ингибиторы АПФ не были исключены из списка препаратов выбора в лечении АГ.
К аналогичным выводам пришли авторы недавнего метаанализа 27 исследований, включающих 158 700 больных АГ (BPLTC, 2005). В нем не было выявлено существенных различий во влиянии ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов, БРА или диуретиков/β-блокаторов на ближайший и отдаленный прогноз при лечении пациентов с АГ, сопровождающейся СД или без него. При этом отмечено, что при лечении пациентов с АГ и СД акцент должен быть сделан не на выборе особого АГП, а на достижении целевого уровня АД независимо от используемого препарата.
Дискуссия о лучшем препарате в лечении АГ продолжается и во многом представляется искусственной и тенденциозной. При этом она вводит в заблуждение врачей, так как не отражает современной стратегии выбора индивидуализированной терапии АГ, указанной в последних Европейских рекомендациях по лечению АГ 2007 г.: «Индивидуальный подбор АГП проводится на основании предыдущего опыта применения данного препарата, его влияния на факторы риска, наличия субклинического поражения органов, сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний и другой патологии. Препарат должен быть пролонгированным для улучшения комплайенса. Стоимость хотя и имеет значение, однако не должна довлеть над эффективностью, переносимостью и степенью протекции для данного пациента. Таким образом, в нашем распоряжении существует пять классов АГП, из которых следует сделать выбор на основании указанных принципов».
При этом следует подчеркнуть, что редко возможен выбор одного препарата, чаще всего для достижения целевого уровня АД требуется комбинация двух (свободная или фиксированная), а то и трех АГП. В связи с этим полемика о лучшем препарате теряет всякий смысл, поскольку при комбинированном лечении весьма трудно определить достоинства и недостатки отдельных компонентов лечения. Тем не менее, почему-то все достоинства комбинированного лечения в исследовании ASCOT (2005) связывают с амлодипином, а не периндоприлом, а все недостатки – с β-блокатором, а не с диуретиком.
Показания для назначения β-блокаторов
В метаанализе L. Lidholm et al. (2005) и рекомендациях NICE/BHS (2006) указаны только три специальных показания к назначению β-блокаторов: перенесенный ИМ, сердечная недостаточность (СН) и фибрилляция предсердий. На самом деле их значительно больше. Ниже представлены показания к назначению β-блокаторов при АГ ESC/ESH (2007). При этом абсолютных противопоказаний только два: астма и атриовентрикулярнаяя (АV) блокада ІІ-ІІІ ст., а относительных только три: метаболический синдром, атлеты и физически активные пациенты, хронические обструктивные заболевания легких.
Показания к назначению β-блокаторов как антигипертензивных препаратов первой линии (ESC, 2007)
· Стенокардия
· Перенесенный ИМ
· СН
· Тахиаритмии
· Глаукома
· Беременность
Сфера применения β-блокаторов в современной кардиологии еще шире.
Показания к применению β-блокаторов (ESC, 2004) с дополнением более новых рекомендаций (класс рекомендаций I и ІІа, уровень доказательности А или В)
• АГ при наличии признаков повышения тонуса симпатической нервной системы (ESH, 2006).
• ИБС:
– профилактика внезапной смерти (ESC, 2006);
– стабильная стенокардия (ESC, 2006);
– нестабильная стенокардия (ESC, 2002);
– ИМ (ESC, 2003).
• СН и дисфункция левого желудочка (ESC, 2005).
• Нарушения ритма сердца, суправентрикулярные и желудочковые (ESC, 2006).
• Гипертрофическая кардиомиопатия (ESC, 2003).
• Профилактика осложнений при сосудистой и некардиальной хирургии (AHA, 2006).
Таким образом, в настоящее время существует достаточно причин для назначения β-блокаторов у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Следует особо отметить, что применение β-блокаторов по этим показаниям доказано приводит к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти, причем даже при наличии сопутствующих СД и атеросклероза сосудов нижних конечностей.
В повседневной практике следует рутинно определять эти специальные показания к назначению β-блокаторов у всех пациентов с АГ. Это связано с тем, что у больных АГ, как правило, имеется множество факторов риска, что предполагает возможное наличие у них высокого коронарного риска в виде асимптомной ИБС, перенесенного асимптомного ИМ или асимптомных нарушений ритма сердца, что трудно установить без дополнительного специального обследования. Многие пациенты с АГ, которые обращаются к врачу общей практики, имеют болевой синдром в области сердца, а у многих лиц с доказанной ИБС симптоматика может отсутствовать (CAVEAT). Даже если при обследовании ИБС не выявлена, она может развиться в ближайшее или отдаленное время. Известно, что очень часто первым проявлением ИБС является внезапная смерть или ИМ. А ведь именно в этих ситуациях препаратом выбора является β-блокатор!
Эта позиция подтверждается результатами недавнего обсервационного исследования, в ходе которого изучалось влияние медикаментозной терапии на характер первых проявлений ИБС. ИМ как первое проявление ИБС чаще возникал у пациентов мужского пола, курящих, физически неактивных, с АГ, и которые чаще не использовали в лечении статины и β-блокаторы. При этом прием ингибиторов АПФ не влиял на первое проявление ИБС (A. Go et al., 2006).
β-Блокаторы уменьшают связанное с физической нагрузкой повышение АД – фактора, способствующего развитию осложнений АГ. При исследовании 2300 пациентов с АГ (средний возраст 60 лет) с учетом веса, уровня АД в покое и возраста вероятность повышения АД до 210 мм рт. ст. была меньшей при лечении β-блокаторами по сравнению с ингибиторами АПФ на 58%, антагонистами кальция – на 74%, диуретиками – на 64% (Kokkinos, 2006).
Выбор препарата и дозировки
Большинство данных метаанализа L. Lindholm et al. (2005) основывается на исследованиях, в которых изучался атенолол (более 80% пациентов, включенных в метаанализ). Хотя в метаанализе упоминаются и «другие β-блокаторы», однако это были только пропранолол (MRC, 1985), окспренолол (IPPPSH, 1985) и метопролол (HAPPHY, 1988; STOP, 1991; STOP-2, 1999). Тем не менее, авторы метаанализа не ограничивают свое заключение только атенололом, а делают обобщающий вывод об эффективности всего класса β-блокаторов. Можно ли в этой ситуации говорить о классовом эффекте β-блокаторов? Дебаты о том, существует ли классовый эффект АГП или каждый препарат следует рассматривать отдельно, продолжаются по сей день.
Вероятно, выводы в отношении остальных β-блокаторов должны быть менее категоричны: нельзя отрицать того, что не изучалось. Особенно это касается современных высокоселективных пролонгированных β-блокаторов, тем более что сами авторы указывают, что в их действии существуют определенные различия.
На сегодня нельзя с уверенностью назвать лучший β-блокатор, однако его выбор может быть основан на здравом смысле. Препарат должен обладать наиболее оптимальным сочетанием свойств, характеризующих β-блокаторы. В качестве примера приведем хорошо известный β-блокатор Локрен – оригинальный препарат, обладающий высокой
β1-селективностью и самым большим периодом полувыведения (15-20 ч), позволяющим применять его один раз в день, препарат метаболически нейтрален и имеет хорошую переносимость (6881 больной, N. Tetnicze, 2003). При этом Локрен является наиболее доступным для пациентов из всех оригинальных β-блокаторов в Украине.
Апробация Локрена в клиниках Киева и Харькова подтвердила его высокую антигипертензивную активность, увеличивающуюся при комбинации с диуретиками. Препарат нормализовал нарушенную вариабельность суточного ритма АД, способствовал снижению скорости утреннего прироста АД. При этом не отмечено влияния препарата на углеводный и липидный обмен. Больные хорошо переносили лечение Локреном и отмечали удобство его применения. Профессор М.И. Лутай сообщает, что при лечении Локреном у больных ИБС достоверно уменьшалась частота приступов стенокардии, повышалась толерантность к физической нагрузке. Препарат не вызывал чувства слабости, утомляемости и не влиял на основные лабораторные показатели крови (холестерин, триглицериды, глюкоза).
Какой препарат назначит врач больному АГ с тахикардией? При отсутствии противопоказаний к назначению ответ очевиден – β-блокатор, поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) в покое является основной детерминантой симпатической активации и независимым фактором риска сердечно-сосудистой и общей смертности у больных АГ (G. Habib, 2001).
Действительно, в отличие от других АГП, β-блокаторы, кроме уровня АД, имеют другой важный критерий дозировки – ЧСС. Чем выше исходная ЧСС у пациента, тем более высокую дозу β-блокатора можно назначить, что обусловит его большую эффективность. Соответственно, чем ниже ЧСС, тем выше по сравнению с β-блокаторами эффективность других классов АГП, максимальная доза которых в меньшей степени или вовсе не зависит от исходной ЧСС. На такую возможность указывает средняя ЧСС у пациентов в самых крупных клинических исследованиях, в ходе которых β-блокаторы проявили себя хуже, чем препараты сравнения: LIFE (73 уд/мин) и ASCOT (72 уд/мин). А какие результаты были бы получены в группе пациентов с исходной ЧСС более 80? Этот факт очень важен, так как в большинстве исследований по лечению СН, в которых β-блокаторы были эффективны, средняя ЧСС превышала 80 в минуту!
«У нас не было возможности выявить связь между исходом лечения и дозой применяемого препарата», – этот комментарий авторов метаанализа (L. Lindholm et al., 2005) завуалировано указывает на тот факт, что доза β-блокатора могла и не быть оптимальной. Таким образом, заключение о том, что применение β-блокаторов связано с более высоким риском развития инсульта, сделано без учета дозы препаратов.
Действительно, в исследовании LIFE (9193 больных), доза атенолола 100 мг/сут была назначена только 43% пациентов (средняя доза составила 79 мг). По-видимому, увеличить дозу препарата мешала исходно низкая ЧСС.
Следует проиллюстрировать важность дозировки β-блокаторов одним известным фактом, правда, полученным при лечении СН: повышение целевой дозы в исследованиях MDC, MERIT-HF, CIBIS и IBIS II в 1,5-2 раза привело к увеличению эффекта лечения на 34-50%. Именно по этой причине при лечении β-блокаторами СН (при хорошей переносимости) рекомендовано достигать целевой дозы, которая определена для каждого препарата (АСС/АНА 2005; ESC, 2005). Почему такой позиции не придерживаются при лечении АГ? Возможно, β-блокаторы преимущественно снижают давление в плечевой артерии и в меньшей степени – центральное систолическое АД в крупных сосудах, что приводит к менее выраженному уменьшению гипертрофии левого желудочка, как это было показано в исследовании CAFE (субисследование ASCOT). Однако это пока нельзя назвать доказанным и общепризнанным фактом. Кроме того, в рекомендациях ESC/ESH 2007 г. измерение центрального АД не указано не только в обязательных (рутинных) исследованиях, но и в дополнительных (рекомендованных) методах исследования, а в разделе «Измерение АД» в связи с этим отмечено: «Прогностическая роль центрального АД по отношению к периферическому АД нуждается в подтверждении в крупных исследованиях». Таким образом, это пока научная, а не практическая проблема.
Однако даже если предположить такую возможность, то как можно объяснить следующий парадокс: β-блокаторы высокоэффективны и поэтому не заменимы при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений, но как минимум не лучше других препаратов при первичной профилактике. Те же препараты, те же механизмы действия, тот же уровень безопасности. Может быть, все-таки проблема заключается в особенностях статистической обработки материала?
β-Блокаторы и риск инсульта
В семи из двенадцати исследований, приведенных в метаанализе L. Lindholm et al. (2005), лечение β-блокаторами приводило к увеличению частоты развития инсульта по сравнению с лечением другими АГП, но в пяти – к его уменьшению. Таким образом, не все так однозначно. Частота развития инсульта при лечении β-блокаторами составила 3,18%, в то время как при лечении другими АГП – 2,96%. Таким образом, абсолютная разница составляет 0,22%, а относительная – 7,4%. Однако в метаанализе указана только относительная разница, но не 7,4, а 16%. Частота развития ИМ: β-блокаторы – 3,7%, другие АГП – 3,8% (относительная разница минус 2,7%, в метаанализе – +2%). Общая смертность: β-блокаторы – 6,7%, другие АГП – 6,98% (относительная разница минус 4%, в метаанализе – +3%). Все это вызывает удивление и требует дополнительных объяснений.
Как же объясняют авторы метаанализа механизмы увеличения частоты инсульта при лечении β-блокаторами? Действительно, почему β-блокаторы увеличивают риск развития инсульта по сравнению с другими АГП, но при этом уменьшают частоту развития ИМ и смертность? Ведь в плацебо контролируемых исследованиях по лечению АГ β-блокаторы (кроме атенолола) показали себя с самой лучшей стороны (табл.).
Если в отношении атенолола еще можно предположить значение его гидрофильности и однократного, вместо рекомендованного 2-кратного, применения, то насколько такая вероятность реальна при использовании современных пролонгированных липофильных β-блокаторов?
Оказывается, что механизмы увеличения частоты инсульта откровенно гипотетические: авторы метаанализа предполагают негативное влияние β-блокаторов на метаболизм липидов и глюкозы, а также особенности гемодинамических эффектов β-блокаторов.
β-Блокаторы и риск СД
Действительно, применение β-блокаторов может привести к незначительному повышению частоты развития СД 2 типа. В исследовании LIFE частота развития СД при применении лоcартана была на 25% меньше, чем при лечении атенололом. Цифра впечатляющая. Однако это относительная разница, а абсолютная очень не велика – всего 2% (6 и 8% соответственно). Сходные величины получены в исследовании ASCOT: в группе принимавших атенолол+диуретик отмечено развитие СД у 8,3%, а в группе амлодипин+периндоприл – у 5,9% пациентов.
Возникает несколько вопросов: если 8% – это много, а 6% – мало, то как определить, где здесь предупреждение СД, а где причина его развития? Если учесть, что β-блокаторы считаются препаратами, повышающими резистентность к инсулину, блокаторы кальциевых каналов – нейтральны, а ингибиторы АПФ уменьшают резистентность к инсулину, то почему при их комбинированном применении СД все-таки развивается? При этом СД развивается не у всех пациентов с АГ, принимающих «диабетогенные» β-блокаторы и тиазиды.
Может быть, СД развивался не столько в ответ на прием АГП, сколько потому, что у пациентов был более высокий риск его развития? Это предположение подтверждается данными исследования, в котором только 31% пациентов с АГ не имели нарушений метаболизма глюкозы, 9% имели инсулинорезистентность, 21,9% – нарушенную толерантность к глюкозе, то есть нормальные цифры глюкозы натощак (J. Garcia-Puig et al., 2006).
Таким образом, причина развития СД может быть связана с отсутствием адекватной рандомизации пациентов по факторам риска развития этого заболевания. Эта точка зрения подтверждается новым анализом исследования ALLHAT (2006), который показал, что уровень глюкозы у пациентов с АГ повышается с возрастом независимо от того, какой препарат они получали: хлорталидон, амлодипин или лизиноприл.
При этом, будем откровенны, предупреждая или способствуя отсрочиванию возникновения СД, мы хотим уменьшить частоту связанных с СД микрососудистых осложнений, однако точных данных, произойдет это или нет, у нас пока нет. Это не более чем предположение – логичное, но все-таки предположение. До настоящего времени такая возможность в клинических исследованиях не доказана.
В исследовании ASCOT при лечении атенололом и диуретиком по сравнению с амлодипином и периндоприлом через 4,6 года происходило уменьшение среднего уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на 0,11 ммоль/л и увеличение среднего уровня триглицеридов на 0,23 ммоль/л, а в исследовании LIFЕ через 4 года лечения атенололом средний уровень ЛПВП уменьшился на 0,09 ммоль/л, но при этом снизился и уровень липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) – на 0,3 ммоль/л. Интересно, что такая же тенденция отмечалась и при лечении лосартаном. Уровень глюкозы также увеличивался в обеих группах лечения – на 0,3 и 0,4 ммоль/л соответственно.
Следует подчеркнуть, что современные селективные β-блокаторы метаболически нейтральны, поэтому ни СД, ни гиперлипидемия, ни метаболический синдром не являются противопоказаниями к их назначению. К тому же в эру массового применения гиполипидемических препаратов возможное влияние β-блокаторов на липидограмму теряет свое значение в клинической практике.
Однако даже если предположить негативное метаболическое воздействие β-блокаторов, не ясно, почему увеличивается риск развития инсульта, в то время как риск развития ИМ уменьшается. Ведь факторы риска развития ишемического инсульта и ИМ одинаковы!
При этом в исследованиях, в которых использовалась внутрисосудистая эхография (IVUS) для изучения изменений тяжести поражения коронарных сосудов, получены данные, согласно которым β-блокаторы уменьшают прогрессирование коронарного атеросклероза. Таким образом, β-блокаторы обладают не только гемодинамическими эффектами, но и прямым антиатерогенным действием, проявляющимся в статистически значимом уменьшении объема атеросклеротической бляшки (I. Sipahi et al., 2007).
Степень снижения АД – основная цель лечения пациентов с АГ
Можно ли говорить о преимуществах одного препарата над другим при лечении АГ без учета степени снижения АД? Оказывается, можно. В метаанализе L. Lindholm et al. (2005) при оценке исхода лечения степень снижения АД не учитывалась (!). Если по мнению авторов, β-блокаторы по сравнению с другими АГП приводили к увеличению риска развития инсульта, ИМ или смерти, то такой вывод может быть сделан только в случае, если в группах пациентов, принимавших различное лечение, было достигнуто одинаковое снижение АД! Как можно говорить о преимуществе одного класса АГП над другим, если при этом не учитываются доза препарата и степень снижения АД? Ведь все АГП имеют дозозависимый эффект, а протекторная роль АГП, особенно у пациентов с неосложненной АГ, связана прежде всего со снижением АД. Даже небольшое различие в уровне АД может привести к большим различиям в результатах лечения (ЕSC/ESH, 2007).
Разница в гипотензивном эффекте в клинических исследованиях уже в несколько мм рт. ст. вполне достаточна для неоправданного вывода о преимуществе одного класса АГП над другими, что мы, как правило, объясняем наличием негипотензивных протекторных механизмов. Так, снижение систолического АД на 2 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска развития инсульта на 6%, ИМ – на 4%, сердечно-сосудистой смертности – на 3%. Это, по-видимому, и объясняет неожиданно меньшую эффективность ингибиторов АПФ по сравнению с тиазидными диуретиками в снижении риска развития инсульта в исследовании ALLHAT: различие в степени снижения систолического АД составляло 2 мм рт. ст. не в пользу лизиноприла.
В исследовании ASCOT (19 257 больных) снижение АД в группах сравнения не было эквивалентным: разница составляла 1,78/2,05 мм рт. ст. Почему же мы не можем объяснить полученную разницу в частоте инсультов (3,4 и 4,4%), сердечно-сосудистой смертности (2,7 и 3,5%) и общей смертности (7,6 и 8,5%) в группах, получавших лечение амлодипином+периндоприлом и атенололом+бендрофлуметиазидом, именно этой, а не другой причиной?
Поскольку в плацебо контролируемых исследованиях β-блокаторы уменьшают частоту осложнений, то их меньшая эффективность в сравнительных исследованиях вполне может быть связана с разной степенью снижения АД, что, в свою очередь, может быть обусловлено неадекватной дозой β-блокаторов.
В рекомендациях по первичной профилактике инсульта Американской ассоциации сердца и Американской ассоциации инсульта, вышедших в мае 2006 г., утверждение в отношении значения снижения АД прозвучало очень четко: «Снижение АД имеет гораздо большее значение в профилактике возникновения инсульта у пациентов с АГ, чем применение какого-либо специфического АГП. При этом ни один из классов АГП не обладает специальной протекцией против развития первого инсульта» (L. Goldstein et al., 2006).
Все это указывает на значение контроля АД в профилактике сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с неосложненной АГ, но не на значение препарата; а неэквивалентность снижения АД может быть связана с неадекватной дозой препаратов. По крайней мере, в настоящее время нет ни одного исследования, в котором бы один АГП был бы лучше другого, не приводя одновременно к более выраженному снижению АД.
Традиционно при лечении пожилых пациентов с АГ препаратами выбора были тиазидные диуретики и антагонисты кальция, а препаратами второго плана – ингибиторы АПФ. Однако кого считать пожилым? Следует отметить, что в большинстве исследований, проведенных у лиц пожилого возраста с АГ (в пяти из девяти), обследовались пациенты старше 60 лет, в двух – старше 65 лет и в двух – старше 70 лет.
В связи с этим непонятно, какие основания были у авторов рекомендаций NICE/BHS (2006) устанавливать возрастной ценз в 55 лет как критерий для выбора препарата? В рекомендациях по лечению АГ ESC/ESH (2007) пожилой возраст определен старше 60 лет. При этом четко указано, что в настоящее время нет достаточных оснований для введения возрастной стратегии в выборе АГП. Лечение пожилых людей проводится по общим принципам лечения АГ. Следовательно, если у пациента с АГ имеются показания к назначению β-блокаторов, они должны быть назначены независимо от возраста.
Непонятно, почему применение β-блокаторов было не рекомендовано у более молодых пациентов (NICE/BHS, 2006). В метаанализе по оценке эффективности β-блокаторов в лечении АГ (N. Khan, F. McAlister, 2006; 21 рандомизированное исследование, 145 811 пациентов) при учете возрастного фактора были получены совершенно иные выводы: «У пациентов моложе 55 лет β-блокаторы приводят к существенному снижению частоты осложнений и смертности независимо от наличия специальных показаний к их назначению».
К чему же могут привести предпринимаемые попытки изменить принципы использования β-блокаторов при АГ, и насколько предлагаемые изменения обоснованы? Это приведет к резкому уменьшению частоты использования β-блокаторов – одного из наиболее доказано эффективных классов препаратов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (к тому же недорогих, даже брендовых), ведь они «менее эффективны чем препараты сравнения, в уменьшении частоты основных сердечно-сосудистых осложнений, особенно инсульта» (NICE/BHS).
Кто будет вникать в детали – адекватность дозы β-блокатора, исходную величину ЧСС, степень снижения АД, особенности статистической обработки, а также в то, что этот вывод относится только к «старым» β-блокаторам, в основном атенололу, да и то с оговорками?
А что взамен? Более дорогие АГП. И всего-то на основании метаанализа, который проведен без учета степени снижения АД при лечении АГ, без определения ЧСС и степени ее снижения при лечении β-блокаторами – фактора, обусловливающего выбор β-блокатора для лечения и определяющего его адекватную дозу.
Сомнения в эффективности применения β-блокаторов в лечении пациентов с АГ основаны больше на предположениях, чем на убедительных данных научных исследований. Кроме того, нас пытаются убедить в том, что все проблемы в лечении АГ связаны с применением β-блокаторов и что есть некие «лучшие» препараты для лечения всех больных АГ.
Это неправильная позиция, вводящая в заблуждение врача, уводящая от принципов современной стратегии в лечении АГ, задекларированных последними Европейскими рекомендациями по лечению АГ 2007 г. При том уровне лечения АГ, которого мы сейчас достигли, следует больше говорить о проблемах в лечении АГ: адекватном обследовании пациентов, определении и уменьшении общего риска, клинической инерции, повышении образовательного уровня пациентов и улучшении комплайенса, а не о выборе какого-то лучшего лечения.
Кроме того, комбинированное лечение β-блокаторами в сочетании с диуретиками было основой очень успешной стратегии лечения АГ в США до 2003 г., которая внесла существенный вклад в 57% снижение смертности как от ИБС, так и от цереброваскулярных заболеваний в 1970-2000 гг. Такой подход, основанный на базисной терапии тиазидными диуретиками в сочетании с β-блокаторами, позволил достичь в США самой высокой частоты достижения целевого уровня снижения АД при лечении АГ – у 34% больных. Не следует также забывать, что эти результаты были получены в практическом здравоохранении, что гораздо сложней, чем в отдельно взятом рандомизированном исследовании.
Таким образом, β-блокаторы занимали и будут занимать прочную позицию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (где АГ – только один фактор риска). Эра β-блокаторов не заканчивается, она продолжается, равно как и других, пока немногочисленных, но высокоэффективных препаратов, которые доказано уменьшают смертность от сердечно-сосудистых заболеваний. В связи с этим каждый пациент, имеющий показания к назначению β-блокаторов, должен их получить как можно раньше и принимать их как можно дольше.